N-ацильные производные 1-метиломино-1-дезоксиполиолов, проявляющие противоопухолевую активность

 

N-ацильные производные 1-метиламине- 1-д'ез6ксиполиолов общей формулы. СШ ' -• - пAC-l^-QH^lCHOH^i^CH-iOHгде Ас - представляет группы^-C-CH^-CeHitNCCH^CHrsCD^ (D•' : "О ' ' '•. '..•.•;...-., 'или',с-(:нсн^СбН^^'н(сн2СН2С1)2 (">& ,0 •ынсоснз . ... .д' = 3-4, проявляющие противоопухоле- ^ :вую актнвйость. ' .i

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

72 О А (19) (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2493834/23-04 (22) 08.06.77 (46) 07.05.88. Бюл. Ф 17 (71) Онкологический научный центр

АМН СССР (72),О.С.Васина, В.И.Кротова, А.Л.Коновалова, В.С.Мартынов, Е.Н.Шкодинская (SU) и Дорн Хельмут (DD) (53), 547.462;3(088.8) (56} Шелаан К. и др. "Лекарственное лечение опухолевых заболеваний ", Будапешт, 1975, с. 185.

Авторское свидетельство СССР

9 104781, кл. С 07 С 99/00, 1954.

Водолазская Н.А. "Сравнительная .оценка противоопухолевой активности некбторьтх производных сарколизина и близких к нему соединений. Сб. Вопросы химии терапии злокачественных опухолей, N., 1960, с. 102-104.

Препаративная органическая химии, ред. Н.Вульфсона, 1964, с. 396. (51) 4 С 07 С 103/78, С 07 С 103/82//

// А 61 К 31/045 (54) N-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-МЕТИЛАМИНО-1-ДЕЗОКСИПОЛИОЛОВ. ПРОЯВЛЯ!ОЩИЕ

ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ (57) N-ацильные производные 1-метиламино-1-дезоксиполи6лов общей формулы

CH)

АС вЂ” ж — СН, СНОН ПСН ОН

- С-СН - С,Н,И(СН,СН,СО (»

Il Ф

О

rat c — снсн,с н исн,сн сп <ш. ® 1

1 " Нс - 4 и = 3-4, проявляющие противоопухолевую активность.

677290

Изобретение относится к новым соединениям, в частности к N-ацильным производным 1-метиламино-1-дезоксиполиолов, проявляющих противоопу холевую активность.

Известен ряд соединений, в которых к дезоксиполиолам в положениях

1 и 6 (5) посредством устойчивых

С-N- ñâÿçåé присоединена ди-(2-хлорэтил)-аминогруппа. К такого типа соединениям относится дегранол, а так также бромдегранол, но указанные соединения находят применение при лечении системных заболеваний крови.

Было установлено, что в проявлении противоопухолевого эффекта веществ алкилирующего типа принципиальное значение .имеет природа биологически активного компонента, связанного с цитоксической группировкой.

Подтверждением этому является использование таких препаратов, как сарколйзин, хлорфенацил и ацетилсарколизин. - 25

Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, проявляющих противоопухолевую активность, которые при меньшей молярной токсичности обладают более высоким биоло- 3< гическим эффектом.

Поставленная цель достигается N-ацильными производными 1-метиламино-1-дезоксиполиолами общей формулы

С 3 !

Ac — ы — сй (снон) сн он где Ас представляет группы

40 — С-СН -,С НД(СН СН С1) g

О

0 или С вЂ” CHCHgCjHgN(CHgCHgC1)g (п) 45

ll о жнсосн и = 3-4, обладающие противоопухолевой активностью.

В молекулах выявленных цитотоксич50 ных производных дезоксиполиолов остатки и-ди(2-хлорэтил)аминофенилуксусной и p -Ln-ди(2-хлорэтил)аминофенил) -N-ацетил-ъЕ-аминопропионовой кислот связаны с атомом азота пос редством амидных связей.

Структурная формула I охватывает производные 1-метиламино-1-дезоксиЬ-арабинита (Ir, Ilr) n = 3 1 †метиламино-1-дезокси-D ãàëàêòèòà (Ia, IIa), 1-метиламино-1-дезокси-D-глюцита (Тб, II6), 1-метиламино-1-дез- окси-D — маннита (1в, ?1в) (n = 4). Способ получения N-ацильных производных 1-метиламино-1-дезоксиполио-. лов, основанный на реакции взаимодействия аминополиолов с ангидридами кислот заключается в том, что 1-метиламино-1-дезоксиполиолы подвергают взаимодействию с ангидридами соответствующих кислот в среде хлористого метилена или ацетонитрила при кипячении.

Полученные соединения представ-. ляют собой бесцветные кристаллические (а) или аморфные (6) .вещества, растворимые в воде и полярных растворителях, изменяющиеся при хранении на свету.

Структура заявленных соединений йодтверждается элементным анализом и данными ИК-спектроскопии (наличие широкой полосы амидных карбоксильных групп в области 1620-1650 см и отсутствие полосы поглощения сложноэфирных карбонильных групп в области . 1750 см ).

Способ получения предложенных соединений иллюстрируется нижеприведенHbmm примерами.

Пример 1. 1-(и-ди(2-хлорэтил) аминофенилацетил) -1-метиламино-1-дезокси-D-галактит (Ia). К раст- . вору 5,5 г и-ди(2-хлорэтил)аминофенил-уксусной кислоты (хлорфенацила) и 50 мл хлористого.метилена прибавляют раствор 2,06 r N,N -дициклогексилкарбодиимица в 10 мл хлористого о метилена при температуре -5 С. Через .

3 ч фильтруют, к фильтрату прибавляют 1,9 г 1-метиламино-1-дезокси-D-галактита, кипятят смесь в течение

10 ч, охлаждают, осадок отфильтровы". вают и кристаллизуют из 50 мл спирта, Получают 3,0 г соединения (Ia), (72,8Ж), т. пл. 108-109 С,(оа)" -22 С (с 1, спирт).

Анализ. Найдено, Е: С 50,04, Н 6,72, N 6,39, С1 15,38*

Вычислено для С< Н С1 N 0, 7.:, С,50,27, Н 6,62 N 6,18, Cl 15,68.

Аналогично получают другие произ-..

B0pHble ТННа 1 1-MBTHJIaMHHO-1-дезокси-D-маннитом, -D-глюцитом и -L-

-арабинитом (таблица 1).

З 67

TI р и м е р 2. 1-((n-ди(2-хлорэтил)аминофенил -N-ацетил- ;амино-пропионил-1-метиламино-1-дезокси-D-маннит (IIB) . К суспензии 6,94 г

-(и-ди(2-хлорэтил)аминофенил-N-ацетил-о(;аминопропионовой кислоты (ацетилсарколизина) в 150 мл сухого ацетонитрила прибавляют по каплям раствор 2,3 r N,N -дициклогексилкарбоI диимида в 20 мл cyxorb ацетонитрила о

1 при 0 С, перемешивают 4 ч и фильтру- ют. К фильтрату прибавляют 1,95 r 1-метиламино-1-дезокси-D-маннита, пе-. ремешивают при 50 С 4 ч, растворитель отгоняют, остаток растворяют в

50 мл смеси этанол-хлороформ (1:4) и хроматографируют на колонке с силикагелем. Элюируют смесью спирт хлороформ 1: 19, фракции с Rf 0.56 (силуфол, метанол-хлороформ (1:9) упаривают в вакууме и получают целевое соединение в виде бесцветного о аморфного порошка с т. пл. 69-73 С.

Выход 3, 42 г (65, 2 ), th) -3 (с 1, хлороформ).

Найдено, %: С 49 30, Н 6,73 7,90„

С1 13,06.

Вычислено для С Н С1 N О7

Н О, .: С 49.50,Н 6,75 N 7,88, С 13,32.

Аналогично получают другие производные типа II с 1-метиламино-1-дезокси-0-галактитом, -D-глюцитом и

-L-арабинитом (табл. 1).

Некоторые физико-химические свой ства амидов приведены в табл. 1.

Изучение противоопухолевой активности проводят на линейных, беспородных и гибридных мьппах с перевиваемы- ми опухолями разного происхождения, морфологического строения и обмена веществ. Лечение животных начинали через 24-48 часов после перевивки опухолей. Все препараты растворяли в физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно, ежедневно, в максимально переносимых дозах. Продолжительность лечения составляля 5 дней с последующими сроками наблюдения—

10 дней для животных с солидными опухолями и 3-5 месяцев - для животных с лейкозами.

Изучение биологической активности новых соединений проводили в плане сравнения их друг с другом, а также

7290 с входящими в их структуру известными соединениями.

Сравнимость полученных результатов достигалась введением всех веществ в дозах, эквивалентных по токсическому эффекту.

Метод состоял в наблюдении за скоростью роста опухолей у мышей, полу10 чивших лечение (подопытная группа) и у оставшихся без лечения (контрольная группа).

Основные критерии оценки противоопухолевой активности препаратов— торможение роста солидных опухолей по отношению к контролю () и увеличение продолжительности жизни животных с лейкозом по отношению к контролю ().

Результаты сравнительной оценки противоопухолевой активности восьми новых соединений и соответствующих стандартных препаратов — хлорфенацила, ацетилсарколизина и сарколизина — представлены в табл. 2.

Как видно из таблицы, достоверное торможение роста большинства солид,ных опухолей (от 50 до 100 ) и изле30 чению 50-100 . животных с плазмацитомой МОРС-406 свидетельствует о высокой противоопухолевой активности цитотоксических полиолов. В то же ,время они сравнительно слабо действуют на лейкоз L = --1210 и отличаются

З5 тем самым от хлорфенацила и еще в большей степени от ацетилсарколизина и сарколизина, обеспечивающих практически значимое увеличение продолжительности жизни мышей (на 45,68 и 72,5 соответственно).

Напротив, по действию на плазмоцитому МОРС-406 новые соединения превосходят взятые для сравнения препараты. Так, последние вызывают лишь увеличение продолжительности жизни мьппей на 56-66, тогда как .предложенные цитотоксические полиолы обеспечивают стойкое извлечение 50-10 животных. Два новых соединения (хлор50 фенацил-амид-D-глюцит и хлорфенацил-амид-2.-арабинит) вызывают, к тому же, излечение аденокарциномы 755 у

100 и 50 животных, имея, тем самым, :явное преимущество перед хлорфенаци55 лом и сарколизином, проявляющим лишь росттормозящий эффект (74,5 и .89,5 соответственно). Как видно из таблицы, лечебные дозы цитотоксических

5 677290 полиолов в 5-10 раз выше, чем у хлор- лизина, фенацила, ацетилсарколизина и сарко- меньшей что свидетельствует об их молярной токсичности.

Таблица 1

Физико-химические свойства производных

1-метиламино-1-дезоксиполиолов формулы 1

Выход,%

Т. пл.

¹ соед. Шифр

108-109

-22 О, 19

72,8

ХТЛ-3

-D-галактит

Тб ХТЛ-4 -D-глюцит

91-92

-19

0.23

71,2

ХТЛ-5

73-76

73,4

-2 0,21

-D-маннит

Тв

-14

0.28

78,5

110-111

ХТЛ-.6

-L-арабинит

5.2, 6

89-92

-12 5 О, 10

-D-галактит

II6

-7,9 0,40

49,2

-D-. глюцит

0,56

65,2

-D-маннит

ХТЛ-30 -L-арабинит

57,7

0,40

Т Ас-äè(2-хлорзтил) аминофен"лацетил С вЂ” CH Сбн ИЮ СН Ю

2 4 2

II Ac-8-(и-ди(2-хлорэтил)аминофенил)-И-ацетил-ю аминопропионилс С СНСН2С6Н4М(СН2СН2СИ2

Il 1.

О МНСОСН

ХТЛ-27

ХТЛ-28 .

ХТЛ-29

1-метиламино-1-дезоксиполиол

77-79

69-73

78-81

25 Rf (хлороЫв форм-метанол 9:1) 677290

Таблица 2

Противоопухолевая активность производных

1-метиламино-1-дезоксиполиолов в сравнении с хлорфе-! нацилом, ацетилсарколизином и сарколизином

Ежедневн. лечебн. доза (мг/кг) и число инъекций

Условное назначение препарата

Шифр препарата

l ар- Сар о- коа ма

7 180

ПлазЛимфолейкоз

-1210

AK-755 Рак легкого

Люис

Акамаци- . тома, МОРС406 тол

ХТЛ-3

40-50х5 64 64 83 65,5 69

25,5 100

ХТЛ-4

ХТЛ-5

ХТЛ-6

I.

19 83

30-40х5 58 73 0 66.5 64

50 73 77 19 83

20-30х5 41 54 (ХТЛ-27

40 83

80-150х5

ХТЛ-28

27 50 1

150х5

ХТЛ-29

84 - — 44 100

«) 200х5

ХТЛ-30

40 - — 34 83

4) 150х5.Хлорфенацил

Ацетилсарколизин

4х5

20х5

Сарколизин

5х5

Процент излечения.

Составитель Е.Любимова

Техред М.Ходанич

Корректор И,Муска

Редактор Н.Сильнягина

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Заказ 3382

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 с

Хлорфенациламид-D-галактит

Хлорфенациламид-D-глюцит

Хлорфенациламид-D-маннит

Хлорфенациламид-L-арабинит

Ацетилсаркаоли- зин-амид-D-галактит

Ацетилсарколизамид-D-глюцит

Ацетилсарколизин-амид-D-маннит

Ацетилсарколизин-амид-L-арабинит орможение роста солидных опухолей и увеичение продолжительности жизни животных лейкозом (Ж) 40-50х5 52 53 100 52 85 20 83

98 70 74,5 73,5 72 45 56

94 43 88 59 45,5 68 60

88 66 89,5 61 62 72,5 66