4,6-бисаминометильные производные 5-оксибензофурана, обладающие местноанестезирующим, антиаритмическим и спазмолитическим действием

Авторы патента:

C07D307/80 - радикалы, замещенные атомами кислорода

A61P9/04 - инотропные агенты, т.е. стимуляторы сердечного сокращения; средства для лечения сердечной недостаточности

A61P23/02 - местные анестетики

A61P13/06 - антиспазматические средства

A61K31/5355 - не конденсированные оксазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/343 - конденсированные с карбоциклическим кольцом, например кумаран, буфуралол, бифуналол, клобенфурол, амиодарон

(в) фЦ:-." <111 6ЯЯ2 Я1,. (51) 7 0 1 союз соМтскйх. "

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛЩ

OIIHCAHHE ИЗОБРЕТЕН ., x mi 0þK0 "cs@ymxsei33

; ва-фармацевтическйй iemip икСерго.Ордж .:;--. -:ТИАРИ ЙИЧЕСКЙМ И.СЙАЗМ9ЛИТИЧЕСКИМ - ., : . ., мщу; Виннйцкий медиЦинский iewiyr .имКИПи-" .":::."." .".- ;: ДЕЙС7ВИЕМ :: - - . -;

: poroaa -.::,::.:::. ;-:::;:;- . :.-.. :,, ::- .::;;:::::.:=:.. ::.- :.:..::;::;.::.(37).

P2) Греме АН;Зотова CA: Фолярчук АА;Гаавй - :: - ::.

Изобретение относится к новыМ соеди- где R, Rj. Rg имеют укаэанные значения с нениям, конкретно к 4,6-бисаминометиль- бисдиалкиламинометаном общей формулы И! ным производным 5-оксибенэсгфурана, ..:. ::: Вз-СН2-Вз обладающим местноанестезйрующим; ан-: .. где йз имеет указаннйе значения, в ледяной тиаритмическим испазмолитйческимдейст- . 5 уксусной кислоте при 80-90 С с последуювием.:::;::.:.-:: .::: . .:: -:, щей обработкой эфирным раствором хлориB.ëèòàðàòóðe не известны структурные .: стого водорода йлй лимонной кислоты. аналоги заявляемых соединений, йроявля- : . -::.Соединения общей формулы:t представ- - ющие одновременно местноанестезйрую- ляют собой твердые кристаллические вещещее, антйаритмическое и спазмолитическое >0 сгва без . цвета и запаха;:-растворимы в воде . Известным соединением, обладающим ме, на воздухе устойчивы. местно спазмолитйческим действйем:-

До настоящего времени эти соединения . исходный бензофуран вступает:в:реакцию.моанеСтезирующих, . энтиаритмимескйх-, 20©; mew вой. .химической-структурой пр си-бенЗофуранов общей формулы . .": .::: .:- ". вают 2 ч при температуре 80 С,;охлаждают

Щ р:" -- .. = " :: : .. .::: и вылйвают в.20 мл .воды. Раствор нейтрала,. : .:- .:.:, шееся.масло экстрагируют хлороформом.

2 - . О -.- . =. = метанаотгоняют...-,ууме. Оста,ок раство х НО, и-0(1);:: -:-:::: :.::::-:,: ." :.:.-: .. :-:. :.. дляосвобожденияотсмол черезслойсилиВ-СЙз, Ь-.СООСзй5, - Й2-йз=й(СНз)р;:- ".::кагеля марки КСК. Осветленный х НО.. i10 (2}; .::;. :.... -::;,::: .::;::::,::. 40.. раствор обрабатывают эфирным раствором

R-СбН5, R1COOCiHs,.: Йз-йзИ(СН@, ..- хлористого водорода. Вьмавший оаадок отВ"вг, Й1-С6НБ. Rifb-N(CH@, х**HCf, . :. :: из:смеси метанол-ацетон-эфир.

R-C6Hs, . Й1= 8, Ь=Йз-й(Сзй@, 45 ил-4,6-бис-(диметйламинометил)-5-оксибенхСвНвОу„пО(5);::: . ::, ", :..:..:- зофурана вЂ” 0,56 г (43%), т.пл. 225-227ОС. и СеН5, В СООСзйв, R2N(CH+, . . -::- Найдено,%: С 63,85; Н 6,21.

СиНгзйгОзх2НС .

fb N О, х-НО. ri-3 (6);: .. . .:.: . " : Вычислено, : С63,80; Н 6,18.

Способ получения соединений. общей::,: Пример 2. Полученйе дихлоргидрата фа и лы 1 заключается во азаимодействйи : 2-метил-3-карбэтокси-4.6-бис-(диметиламир у производного 5-оксибензофурана общей нометил)-5-оксибензофурана. форм лы И: :.: B условиях, аналогичных примеру 1, ормулы

СН292 55 йолучают дихлоргйдрат 2-метил-3-карбэтокси-4,6-бис-(диметиламинометил)-5-оксибе нр . зофурана из 4,5 г (0,0162 моль) 2-метил-3ц " карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана и 2,3 мл (0.017 моль) бисдиметиламинометана.

5 . 677325

После перекристаллизации из смеси Пример 5. Получение дицитрата метанол-ацетон-эфир выход дихлоргидрата,. 2-фенил-4,6-.бис-(диэтиламинометил)-5-ок2-метил-3-кар бэтокси-4,6-бис-(диметилами- сибензофурана. нометил}-5-оксибензофурана составляет 4 г Дицитрат 2-фенил-4,6-бис-(диэтилами(61ф), т.nh. 221ОС(t: разложенйем), .. -5 нометил)-5-оксибензофурана получают вусНайдено, ; 53,23; Н 6,94; и 6,63; О - ловиях примера 1 из 4,2 г (0,02 моль)

17,13: ..: .- .::. -" ...: - 2-фенил+диэтилзминометил-5-оксибензоС1аНгбйгОах2НС! .:::: . фурана и 6,2 мл (0.031 моль) бисдиэтиламиВычислено, : C 53,07; Н 6,93;:N 6,88;. нометана, CI 17,41. :,; : . :,.::,;.-,:: - : "., 10 .. После освобождения от смол пропускаIl р и м е р 3. Получение дихлоргидрата нием эфирного раствора основания через

2-фенйл-Ç-карбэтоксй-4,6-бис-(диметила-:- " слой силикагеля марки КСК эфир отгоняют. минометил)-5- оксибензофурана. ::: вЂ” .. - вЂ”:: .-: Остаток растворяют в смеси этанол-ацетон

В-условиях, аналогичных примеру 1,: и.обрабатывают спиртовым раствором ли,. получают 2-фенил-З-карбэтокси.-4,6-бис-,:15 монной кислоты. Выпавший осадок отфиль(диметиламинометил)-5-оксибензофуран иэ -. .тровывают. и многократно промывают на ,. 4,5 г (0,0147 моль) 2-фенил-3-карбэтокси№-::." -фильтре этанолом, ацетоном и затем эфи . диметиламинометил-5-оксибензофуранв:и,:;::; ром.

2 мл (0,015 моль} бисдиметиламинометана.::-.: - : . ::: - Выход дицитрата 2-фенил-4,6-бис-(диэ" Оставшееся после отгонки раСтворителя и 20. . тиламийометйл)-5-оксибензофурана вЂ” 5,4 r избытка амина масло при потирании эзкри- :.--". (35;З ), т,пл, &3 С (с разложением). сталлизовывзлось..Его перекристаллизовы . . ".:.::- .:.Найдено; $: C56,56;Н 6,35. веют из метанола. . ",:: .::.:,,:,::;",: - .:; -.;::: .: Cz4H32N202x2CsHs0z

Выход 2-фенил-З-карбэтокси-. 4;6-бис- "-. .:.:. :;. Вычисленоф C 56,54; Н 6;33. (диметиламинометил)-5-оксибензофурана. 25 -::::. П: р и:м е р 6. Получение тригидрата 4,2 г (72Я), т.пл 131-132О

СгзНгвйгОл:,.::- - ." -,:: . ::::;::: . :;:: .- :,: òèëáåûçîôóðàíà., Вычислено. : С 69;67; Н 7,12; 7,06.:..:::.::: ..:;.:: В: условиях, аналогичнйх примеру 1, .Раствор 2-фенил-Ç-карбэтоксй.4,6-бис- 30 получают гйдрат 2-фенил-3-карбэтокси-4 -" (диметиламинометил)-5-оксибензофурана в .:..:- дйметиламинометил-5-ок эфире обрабатйвают: эфирным: растворам - =: метилбензофурана иэ 4,5 г(0,015 моль) 2-фе-. . хлориатого водорода. Выпаваий осадок.от- ":: -:::, нил-3-карбэтокСи-4-диметиламинометил+ фенил-З-карбэтокси-4,6-.бис-(диметйлами-.::::. 35 морфолинометайа. . ный,.т.IN.229 C (с раэл.,.из смеси метанол-. - выход гидрата 2-фенил-3-карбэтокси+диНайдено, С 58,60; Н 6,31,. ::::,.:.: ...::: -:::- :::тилбензофурана- составляет 3.,7 г (587), CuHzsMz04x2HCI ..:.:: :,:.;,:-:,. ::::. :40.т.пл.132,-133 C;

Вычислено, : С 58;85; Н 6,44; .:,:.:::,:.-- :.::.:.::;--, --:. Найдено, : С 67;29; Н 6,73; N 6,19. Пример 4. Полученйе дихлоргидрата.,::; : Сг йзойг06х1./2НгО .2-бром-З-фейил-4,6-бис-(диметйламиноме-:::: Вычйсленоф C 67,09; H 6;98; N 6;26, тил)-5-оксибензофурана, ..:::: ".,: ".:..:;.: .".:,. .:-. : ; .:." Выход.тригидрата дихлоргидрата 2-феВ условиях, аналогичных:прймеру 1, 45 йил-З-карбэтокси-4.-.диметиламинометил-5получают. дихлоргидрат 2-бром-3-фенил- окси-6-морфолинометилбензофурана коли. 4,6-бис-(диметиламинометил}-5-оксибензо- ", чественный, т.пл. 10&-.110ОС (с разложенифурана из 4,5 г (0,013 моль) 2-бром-3-4-ди- . ем, из смеси метанол.-ацетон-эфир). метиламинометил-5-оксибензофурана и 2 Найдено,g, С 52,66; Н 6,70;: Cl 12,71. мл (0,015 моль) бисдиметиламинометана, "50, CzgHmNzOsx2HClx3HzO

После перекрйсталлизации,йз смеси Вычислено,ф С53,10; Н 6,77; Cl 12,54, метанол-ацетон-эфир выход дихлоргидрата - Показатели токсичности определяли по

2-бром-З-фенил-4,6-бис-(диметиламийоме- . Литчфилду и Уилкоксону. Поверхностную тил)-5-оксибензофурана составляет. 4.8 f . айестезию исследовали на роговице глаза (77,6 }, т.пл.218-2 IQ C, ... - . 55 кроликов по А.Я.Самойлову, инфильтрациНайдено, : С 50,27; Н 5,31; N 6,02; Br онкую-. на морских свинках по Е.Sulbring u

16,87; CI 14,50..: .: - 1.walda, Влияние на объемную скорость коCz0Hz3BrNz0zx2HCI . ронарного кровотока и артериальное кровя677325

;воаритмическую активность соединений ис- фурана были близки к папаверину и сильнее следовали.на препарате изолированного .атропина, а по холинолитической вЂ” эначиушка сердца морских свинок. Для йзучения тельно уступали атропину (см.табл.5). противоаритмического действия на целост- . При инфильтрационном методе анестеном оргаййзме использовали различные 5 зии ряд соединений! И, IV, Ч. и VIII актйвнее ,модели аритмий; аконитиновая и:хлоркаль-: .. новокаина. и по спазмолитическому дейстциевая у крыс, стрбфайтиновая:у морских:. вию не уступают папаверину. . свинок; Спазмолитическую актйвность вы-:-:. : Таким образом, исследованные произявлялй в опытах на изолированной по Mar-.:, ".; водные бензофур@на являются малотокнусу отрезке тонкой кишки кролика в 10 сичными веществами, обладающими . качестве констрикторов использовалй хло- ::; выраженным местноайестеэирующим, про-. рид бария (1x10 .. г/мл) и карбохолин .",. тивоаритмическим и спаэмолитическим (1х10 г/мл); .::.:.:-..:::::-::: . ..: :.::: .:..-:. -;:::..:-.:;.- :,:.:;: действием, превосходящим действие cyuje- .

Токсичность для мышей йри однократ- ., Ствующих, лекарственных средств; ном "введении соединений представлена в :15 -.::",:.:Результаты исследований. Местноанестеэирующая активйоств;::, ном внутрибрюшинном введении соедине- .чением: соединения:,.1, : превосходит.. 20:: изучаемых:соединений при терминальном, : новокаиновую . Однако анестезирующий ;:: .:::: методе обезболивания уступала эффектудиэффект заявляемых соединений сопровож- -;,:: каийа,:а при инфйльтрацио (см.табл.2);:..:.- - ...-. ::. :,-.;;;":.:. ::;: ::::, íîâîêàèHáâóþ. Однако анестезир

- В дозах, составляющих 10 .ЛЬ о, сое-: 25::::фект бензофуранов сопровождался раздрадинения 1, 2; 3, 4, Ь и 6 вйзывали снижение: ; .::"жавщим действием (см,таба;2). коронарного кровотока: ki 10-20ф; .При " . :::::.:- На артериальное давление и обьемйуа

- этом артериальное давление также несколь-" .:. -. скорость .коронарного кровотока соедине- ко(йа 10-15 g.ñíèæàëîñü,:-::.-, :",, . :. ., ::::-.. -. ;:::::;,::: íèÿ I; И,.IV, V и ЧИ! в дозах, составляющих . ца установлено, что заявляемые соединения :..-::.:: действия. Увеличение дозы веществ до 10 способны удлинить рефрактеркый период:: ЛОщ вызывало снижение(на 10-2ОЯ коромышцы, сердца. Наибольшую: активйость .- ?. :.нарного кровотока. При.этом артерйальное йроявляли соединения II1;. IV и особенно:.-:. ;;::, давление т

ЧШ,. которые йревосходили хинйдин в 3;31; 35 жалось.

4,86.и 9,41 раза,.а новокаинамйд вЂ” в.32 54; .:, .:",":. ::::: В опытах на изолированном ушке серд47,80 и .92;56:раза -:соответственно - ца установлейо. что указаннйе соединения (см.табл.3). :-,:: ::: ": .:::. -.:. :-:.::.:::::;:;:..- -::-: ",:,::. .::::.,- .способны удлинять рефрактерный период

-:.В опытах: на крысах и морских свинках:. --:.-; мышцы. сердца. Наибольвую активность" с использованием кальциевой (СаС12), ако- .40:.Йроявляли соединения III, V и особенно ЧШ, ййтиновой и.строфантийовой арйтмий исс-: . .: которые превосходили хинидий соответстле@уейые-соединенйя частично устраняли . :.-:венно в 3,31; 4.86 и 9,41 раза, а новокаинанарушейия сердечного ритма и no активно-:::. мид вЂ” в 32,54; 47,80 и 92.56 раза (см.табл.3). . сти бйли близки кхинидиму,:новокзинймиду " ::.:. " .B опйтах на крь|сах и морских свинках йлидокаинуилинесколькопревосходилиих 45 с использованием кальциевой (CaClz), ако. (см.табл.4).. :::::,:,;-:::-.:, ::-. - :- ::::,::. ::.::-:.-::: нитиновой и строфантиновой аритмий иссПри исследовании спазмолитической . ледуемые соединения частично устраняли активности соединений:обнаружено, что, нарушения сердечного ритма и по активноони проявляют релзксйрующий эффект йа: сти были близки к хинидину, новокаинамиду изолированных отрезках тонкого кишечни- 50 илидокаинуили несколько превосходили их ка кролика и устраняют спастические сокра- ., (см,табл.4). щения его, вызваннйе хлоридом бария и карбохолином. Важмо отметить, что по ми- . (56) Машковский M.Ä. Лекарственные средотропной активности:производнйе бензо- ства. M., 1972, т..1; с 187 вЂ” 335.

877325

Таблица 1,Показатели токсичности производных 5-оксибензофурана для мышей

:;. :::.:.. .-;- -...:.:- :.::-:- . ..: : ..:,. .:."Габлица 2 Местноанестезируащая активность производных бензофурана; дикаина и н...: Та.блица 3 .

Сравнительная активность соедийейий бензофураиа,хйййдика и:новокаинамида ло их влияйию на величийуфефрактернаго периода

677325

Таблица 4

Противоаритмическая активность производных бензофуранэ, хинидина, новокаинамида и лидокаина при аритмйях, вызванных кальция хлоридом, аконитином и строфантином

Препараты и их Доза, мг/кг Число опытов:П отйвоа итмическое ействие сочетания ::: :::.::: : вЂ” -:- -::,:: оказывает не оказывает

К ысы

О.

-.:,- 0

"- 2:

260;О

21,0

260,0

20,0

260,0

:17;О

260,0...:

:.-7 .10,0

260.0

;-7,0

260,0, 23,0 ..-, 260,0 .. 10,0 .26о.о

;, 50,0

,260,0

;, 40,0

260,0

0,04

0,04 ;- 2f, 0 ..":.0,04

20,0

0,04

17,б

0,04 10,0

,0,04

7,0 ;- .

0,04

23,0

4 .1

О;04

10,0

0,04

500

Мо ские свинки

:. 0,25

0,25,.

21,0

0,25

20,0

0,25

17,0

0.25

10,0

0,25

7,0

025 .

23,0

0.25

Строфантин К. Строфантин К

+ I (4) .Строфантин К.

+ И(2) Строфантин К

: + И1(1) Строфантин К .

+ IV(3) Строфантин К

+ Ч (6) Строфантин К

+ Ч1И (5) Ф

11.

ГтAClk51lTl1W к. Кальция хлорид (4) 1 +

:кальция хлорйд (2) II + кальция хлорид (1)!И+ кальция хлорид(3) IЧ. + кальция хлорид (6) V + кальция хлорид . (5) V.И1+ - кальция хлорид,:. Хинидин +. кальция хлорид

Новокаинамид+ кальция хлорид

Лидокаин+ кал ьция хлорид, Аконитин

;- Аконитин

;, +.. 1(4) . Аконитий

-, +11(2) ., :, Аконитин

+1И (1) . : Аконитин ., +,1Ч(З):

Аконитин

+Ч(6) Аконитин

+ЧЗИ(5) .

Аконйтйн

- + хинидин". Аконит

+ новокаинами