Республик г (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.01.78 (21) 2566499/23-04 (23) Приоритет вЂ” (32) 22.01.77 (31) P 2702600.2 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.07.79. Бюллетень № 28 (45) Дата опубликования описания 30.07.79 (51) М. Кл.2

С 07D 217/24

С 07D 471/04//

А 61К 31/47

А 61К 31/44

Государственный комитет (53) УДК 547,233.07 (088.8) по делам изобретеннй н открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Йоахим Хейдер, Фолькхард Аустель, Вольфганг Эберлейн, Рудольф Кадатц, Юрген Деммген, (ФРГ), Вальтер Кобингер и Кристиан Лиллие (Австрия) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОАЛКОКСИФЕНИЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ к5

А (снд.

/ кз

0- СН вЂ” СН вЂ” СН -N I

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных аминоалкоксифенила или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описано получение вторичных или третичных аминов, например взаимодействием первичных или вторичных аминов с галогензамещенными соединениями (1) или с эпоксисоединениями (2J.

Реакцию можно проводить в органическом растворителе или в избытке исходногде А вЂ” незамещенный или моно-, диили тризамещенный алкоксигруппой с 1 вЂ” 3 атомами углероro амина, либо в присутствии основания при нагревании до 200 С и под давлением.

Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых производных аминоалкоксифенила или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается описыва10 емым способом, который основан на известных вышеизложенных реакциях.

Согласно изобретению описывается способ получения новых производных аминоалкоксифенила общей формулы 1 да, амино- и/или нитрогруппой фенилгруппа или пиридилгруппа;

677654

О- СНг вЂ” СН вЂ” СН вЂ” Х 11

Ri вЂ” водород или алкилгруппа с 1вЂ”

3 атомами углерода;

R> вЂ” неразветвленная или разветвленная алкилгруппа с 1 вЂ” 6 атомами углерода, незамещенная или .замещенная оксигруппой неразветвленная алкилгруппа с 1 вЂ” 4 атомами углерода, которая на конце замещена аминогруппой, карбалкоксигруппой с 2 вЂ” 6 атомами углерода, фенилили феноксигруппой, незамсщенная или моно- ди- или три замещенная алкилгруппой с 1вЂ” где А, R3, R4, Rp и и имеют вышеуказан- 15 ные значения;

Х вЂ” этерифнцированная в сложный эфир гидроксильная группа или Х и R3 вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином формулы Ш г 1

Н вЂ” 24 m к кг

25 где R и К3 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно процесс проводят в ор- ЗО ганическом растворителе, таком как изопропанол, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметсульфоксид, или в избытке исходного амина.

Процесс можно проводить и при нагревании от 50 до 200 С; а также в присутствии основания, такого как алкоголят или карбонат щелочного металла, под давлением.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, используя для этого 4о такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, лимонная, винная, щавелевая или малеиновая.

Пример 1. 2-Метил-3- (4- (2-окси-3трет-бутиламинопропокси) -фенил) - 7 - мет- 45 оксиизохинолин-1 (2Н) -он.

A. 2-Метил-3- (4 - (2,3 вЂ” эпоксипропокси)фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он. 2,8 г (10 ммоль) 2-метил-3- (4-оксифенил) -7-метоксиизохинолин-1(2Н) -она растворяют в 50

20 мл диметилсульфоокиси и размешивая добавляют 1,35 г (10 моль+ 20о/о) трет-бутилата калия, при этом осаждается калиевая соль. Затем добавляют 2,8 мл эпибромгидрида и при комнатной температуре раз- 55 мешивают до количественной конверсии.

Затем выливают на ледяную воду и полу3 атомами углерода и/или алкоксигруппой с 1 вЂ” 3 атомами углер ода фен ил- или феноксигруппа;

R3 вЂ” водород или оксигруппа;

R4 вЂ” водород, алкилгруппа с 1 вЂ” 3 атомами углерода или алкоксигруппа с 1 вЂ” 3 атомами углерода;

R3 вЂ” водород или алкилгруппа с 1вЂ”

3 атомами углерода; и вЂ” число О, 1 или 2, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II ченный в кристаллической форме целевой продукт отсасывают, тщательно промывают водой и высушивают. Выход 2,86 r (85о/о от теории); т. пл. 153 вЂ” 155 С, Вычислено, /p: С 71,20; Н 568; N 4,15, CigHgpN04 (337,37).

Найдено, /о. С 71,14; Н 5,65; N 4,10.

Б, 2-Метил - 3-(4-(2-окси-3-трет - бутиламинопропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин-1(2Н) -он. 2,55 r (7,5 ммоль) полученного по способу А эпоксида вместе с 25 мл трет-бутиламина в стальном сосуде нагревают до 120 С. После двухчасовой реакции реакция окончена и после отгона избыточного амина в вакууме, полученный зернистый остаток перекристаллизовывают из ацетона вЂ” простого эфира. Выход 2,1 г (70о/о от теории); т. пл. 130 вЂ” 131 С.

Вычислено, /о. С 70,22; Н 7,32; N 6,82.

C3yH3pNgO4 (410,51).

Найдено, о/о. .С 69,90; Н 7,29; N 6,75.

Пример 2. 2-Метил-3- (4- (2 - окси-3(3,4 - диметоксифенил - N - этилэтиламино)пропокси) - фенил) - 7 - метоксиизохинолин1(2Н) -он, 1,4 r (5 ммоль) полученного согласно примеру 1, А 2-метил-3- (4- (2,3-эпоксипропокси) -фенил)-7 - метоксиизохинолин-1(2Н)она подвергают взаимодействию с 1,5 г 3,4диметоксифенил-N-этилэтиламина при

140 С. После количественной конверсии полученный таким образом сырой продукт очищают на колонне с силикагелем (размер зерен 0,2 вЂ” 0,5 мм, элюат хлороформ вЂ” метанол 19: 1). Полученный после упаривания продукт растворяют в ацетоне и эфирной щавелевой кислотой осаждают в виде соли щавелевой кислоты, Выход 76,5 /о от теории (в виде соли щавелевой кислоты); т. пл. 152 вЂ” 155 С (из метанола).

Вычислено, /о. С 64,14; Н 6,33; N 4,40.

C34H4pNgO>p (636,70) .

Найдено, о/о. С 63,86; Н 6,46; N 4,36, 677654

Пример 3. 2-Метил-3-(4- (3-3,4-диметоксифенил-N - метилэтиламино)-пропокси)фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

А. 2-Метил-3-(4- (3-хлорпропокси) -фенил)7-метоксиизохинолин вЂ” 1 (2Н) -он. 2,8 г (10 ммоль) 2-метил-3- (4-оксифенил) -7-метоксиизохинолин-1(2Н)-она растворяют в

20 мл диметилсульфоксида и размешивая добавляют 1,35 г (10 ммоль+ 20О/о) третбутилата калия, при этом осаждается калиевая соль. Затем добавляют 2,8 мл

1-бром-3-хлорпропана и при комнатной температуре размешивают до количественной конверсии. Выливают в ледяную воду, экстрагируют уксусным эфиром, и соединенные органические экстракты после сушки над сульфатом натрия упаривают в вакууме. Получают бесцветное масло, которое кристаллически затвердевает и перекристаллизовывают из ацетона вЂ” простого эфира. Выход 3,2 г (89,6О/о от теории); т. пл.

102 вЂ 1 С. .Вычислено, о/о. .С 67,13; Н 5,63; N 3,91;

Cl 9,90.

CggHgpCltNOg (357,83) .

Найдено, о/р.. С 66,97; Н 5,61; N 3,96;

Cl 9,65.

Б. 2-Метил-3- (4- (3- (3,4-диметоксифенил)N-метилэтиламино) -пропоксифенил) -7 - метоксиизохинолин-1 (2Н)-он, 1,8 г (5 ммоль) полученного согласно примеру 2,А пропилхлорида смешивают с 1,8 г 3,4-диметоксифенил-N-метилэтиламина и при 140 С подвергают взаимодействию. После количественной конверсии полученный таким образом сырой продукт очищают на колонне с силикагелем (размер зерен 0,2 вЂ” 0,5 мм; элюат хлороформ вЂ” метанол 19: 1). Полученный после упаривания продукт растворяют в ацетоне и эфирной соляной кислотой осаждают как гидрохлорид. Выход

1,45 г (52,2О/, от теории) как гидрохлорид; т. пл. 155 вЂ” 160 С (из ацетона).

Вычислено, /о. С 67,32; Н 6,74; N 5,07;

Cl 6,41.

C3IH37ClgO5 (553,09) .

Найдено, /о. С 67,00; Н 6,84; N 4,98;

Сl 6,31.

Пример 4. 2-Метил-3- (4- (2-окси-3-изопропиламинопропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил - 3- (4 - (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -7мстоксиизохинолин-1(2Н)-она и изопропиламина. Температура реакции составляет

50 С. Выход 63О/о от теории; т. пл; 140вЂ”

142 С,, Вычислено, g/g.. С 69,68; Н 7,12; N 7,06., CggHg8NgO (396,48).

Найдено, /о. С 69,38; Н 7,14; N 7,10.

Пример 5. 2 -Метил-3- (4-(2- окси-3(3,4 - диметоксифенилэтиламино) - йропокси) - фенил) - 7 - метоксиизохинолин-1 (2К)он.

Получают аналогично примеру 2 из 2-метил вЂ” 3- (4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -7метоксиизохинолин-1(2Н) -она и 3,4-диметоксифенилэтиламина. Выход 71О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 208вЂ”

210 С (из ацетона).

Вычислено, /о. С 63,14; Н 5,96; N 4,59.

C3gHQ5N9O

Найдено, /о. С 62,68; Н 5,90; N 4,49.

Пример 6. 2-Метил-3- (2- (2-окси-3-изопропиламинопропокси)-фенил)-7 - метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3-,(2- (2,3 - эпоксипропокси)-фенил)-7мстоксиизохинолин-1(2Н) -она и изопропиламина. Выход 82,8 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 216 вЂ 2 С (из метанола) .

Вычислено, о/о. С 61,72; Н 6,22; N 5,76.

20 CggHggNgOg (486 50) .

Найдено, /О. .С 61,70; Н 6,33; N 6,18.

Пример 7. 2-Метил-3-(2-(2-окси-3-изопропиламинопропокси) - 4- метоксифенил)7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

25 Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3- (2- (2,3 вЂ” эпоксипропокси) -4 - метоксифенил)-7-метоксиизохинолин-1(2Н)-она и изопропиламина. Температура реакции составляет 200 С. Выход 88 /о от теории (как

30 соль щавелевой кислоты); т. пл. 165 вЂ” 168;С (из метанола).

Вычислено, %: С 60,45; Н 6,24; N 5,42.

CggHggNgOg (516,55) .

Найдено, о/о. С 61,28; Н 6,16; N 5,38.

35 Пример 8. 2-Метил-3-.(2-(2-окси - 3трет - бутиламинопропокси) -4 вЂ” метоксифенил) -7-м етоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3- (2-(2,3- эпоксипропокси)-4 - метокси40 фенил)-7 - метоксиизохинолин-1(2Н)-она и трет-бутиламина. Выход 90 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 115вЂ”

120 С (из ацетона вЂ” простого эфира).

Вычислено, %. С 61,12; Н 6,46; N 5,28.

45 С27Нз41ЧгОя (530,55) .

Найдено, о/о. С 60,91; Н 6,32; N 5,19.

Пример 9. 2-Метил - 3- (4-(2 - окси-3трет- бутнламинопропокси)-фенил)-6,7 - диметоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

50 Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3- (4- (2,3 вЂ” эпоксипропокси) -фенил) -6,7диметоксиизохинолин-1(2Н)-она и трет-бутиламина. Выход 65О/о от теории; т. пл.

165 вЂ” 166 С (из ацетона вЂ” простого эфира).

55 Вычислено, о/о. С 68,15; Н 7,32; N 6,36.

CzsHnNzOq (440,53) .

Найдено, /о .. С 67,70; Н 7 23; N 6,41.

П р ри м е р 10. 2-Метил-3-(4- (2-окси-3-изопропиламинопропокси)- фенил)-6,7 - димет60 оксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-.метил-3-i(4- (2,3-эпоксипропокси) -фенил) -. 6,7диметоксиизохинолин-1 (2Н) -она и изопропиламина. Выход 81o/o от теории, т. пл.

65 206 вЂ” 207 С (из ацетона и простого эфира).

677654

Вычислено, о/о. С 67,58; Н 7,09; N 6,57.

Cz4HapNgOs (426,50) .

Найдено, /о .. С 67,36; Н 7,02; N 6,63.

Пример 11. 2 - Метил-3-(3- метокси-4(2-окси-3 - изопропиламинопропокси) - фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3- (3 - метокси - 4- (2,3-эпоксипропокси)фенил)-7 - метоксиизохинолин-1(2Н)-она и изопропиламина. Выход 77 /о от теории; т. пл. 144 вЂ” 146 С (из ацетона).

Вычислено, о/о. С 67,58; Н 7,09; N 6,57.

Cz4HzpNzOg (426,507) .

Найдено, /о. С 67,35; Н 7,15; N 6,76.

Пример 12. 2-Метил-3-(3-метокси-4- 15 (2- окси - 3- (2 - метоксифенилэтиламино)пропокси) - фенил) - 7 вЂ” метоксиизохинолин1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 2 из 2-метил - 3-(3 - метокси-4-(2,3-эпоксипропокси)- 20 фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и

2-метоксифенилэтиламина. Выход 56О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 197 вЂ” 199 С (из метанола).

Вычислено, /о. С 63,18; Н 6,04; N 4,60. 25

Сэ2НэбК О о (608,65) .

Найдено, о/о. С 63,41; Н 6,11; N 4,56.

Пример 13. 2-Метил-3-(4-(окси-3-изопропиламинопропокси) -фенэтил)-7 - метоксиизохинолин-1(2Н) -он. 30

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил - 3-(4- (2,3-эпоксиппопокси) -фенэтил) -7метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и изопропиламина. Выход 77 /о от теории; т. пл. 137вЂ”

139 С (из ацетона и простого эфира). 35

Вычислено, о/о. С 70,75; Н 7,59; N 6,60.

CggHggNg04 (424,5).

Найдено, lo: С 70,40; Н 7,48; N 6,61.

Пример 14. 2-Метил-3-(3-метокси-4(2-окси-3-изопропиламинопропокси) - фен- 40 этил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил- 3- (3- метокси - 4- (2,3-эпоксипропокси)фенэтил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и изопропиламина. Выход 80 О/о от теории; 45 т. пл. 162 вЂ” 164 С (из ацетона и простого эфира).

Вычислено, /о: С 68,70; Н 7,54; N 6,16.

CggH34NPOg (454,56) .

Найдено, /о: С 68,60; Н 7,54: N 6,03.

Пример 15. 2-Метил-3- (3-метокси-4(3- (2-о-метоксифенилэтиламино) - 2 - окси)вЂ” пропокси) вЂ” фенилэтил) -7 - метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3- (3-метокси вЂ” 4- (2,3 - эпоксипропокси)фенэтил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и

2-метоксифенилэтиламина. Выход 74% от теории; т. пл. 117 вЂ” 118 С (из ацетона).

Вычислено, /о. .С 70,30; Н 7,01; N 5,13. 60

CggHggNgOg (546,67) .

Найдено, о/о. С 70,20; Н 7,03; N 5,04, Пример 16. 2-Метил-3- (4- (2-окси-3трет - бутиламинопропокси) -фенил) - изохинолин-1 (2Н) -ан., g5

Получают аналогично примеру 1 из 2-метил-3- (4- (2,3-эпоксипропокси) - фенил)-изохинолин-1(2Н)-она и трет-бутиламина. Выход 84О/о от теории; т. пл. 130 вЂ” 132 С (из ацетона и простого эфира).

Вычислено, /о. С 72,61; Н 7,42; N 7,36.

C»H> NEO> (380,48).

Найдено, /о . .С 72,80; Н 7,48; N 7,22.

Пример 17. 2-Метил-3-(4-(3-(4-метоксифенил - N - метилэтиламино)-пропокси)фенил)-7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Пол чают аналогично примеру 3 из 2-метил-3-(4-(3-хлорпропокси)-фенил) - 7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и 4-метоксифенилN-метилэтиламина. Выход 75О/о от теории (как гидрохлорид); т. пл. 229 вЂ” 230 С (из ацетона и простого эфира).

Вычислено, о/о. С 68,88; Н 6,75; N 5,36;

CI 6,78.

CgpHggCI йр04 (523,07) .

Найдено, о/о. С 68,60; Н 6,70; N 5,36;

Cl 6,82.

Пример 18. 2-Метил-3- (4-(3-(3,4,5триметоксифенил - N - метилэтиламино) пропокси) - фенил) -7 - метоксиизохинолин1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3 - хлорппопокси) -фенил) вЂ” 7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -на и 3,4,5-триметоксифенил-N-метилэтиламина. Выход 53 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 224 вЂ” 225 С (из метанола).

Вычислено, o/p . .С 64,13; Н 6,33; N 4,40.

C 4H4pN20to (636,68).

Найдено, о/о. С 63,71; Н 6,19: N 4,55.

Пример 19. 2-Метил-3- (4-(3-(2-окси3 - о - крезилпропиламино) вЂ” пропокси)- фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3 - хлор пропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин-1(2Н)-она и 2-окси-3-о-крезилпропиламина. Выход 70О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 178вЂ”

182 С (из метанола).

Вычислено, % .. С 64,85; Н 6,12; N 4,73.

С,HggNgOq (592,65) .

Найдено, /р. С 64.50; Н 6,21; N 4,66.

Пример 20. 2-Метил-3-(4-(2-окси-3-икрезилпропиламино) - пропокси)-фенил)-7метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3 - хлорпропокси) - фенил) -7-метоксиизохинолин-1(2Н)-она и 2-окси-3-и-крезилпропиламина. Выход 64 О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 195вЂ”

197 С (из метанола).

Вычислено, о/о. С 64,85; Н 6,12; N 4,73.

C3 H36N Op (592,65) .

Найдено, о/о. С 64,70; Н 6,13; N 4,83.

Пример 21, 2-Метил-(4-(3-(2-окси-3-ометоксифеноксипропиламино) - пропокси)фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3-(4-(3-хлорпропокси) - фенил) - 7-метоксиизохинолин - 1(2H)-она и 2-окси-3-о!

677654

9 метоксифеноксипропиламина. Выход 77 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 156 вЂ” 158 С (из метанола).

Вычислено, /о. С 63,14; Н 5,96; N 4,60.

C3gH3pNgO)p (608,65).

Найдено, о/о. С 62,78; Н 5,74; N 4,59.

Пример 22. 2-Метил-3-(4- (3- (2-окси-3и-метоксифеноксипропиламино) - пропокси)фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3-хлорпропокси) - фенил) -7 вЂ” метоксиизохинолин-1(2Н) -она и 2-окси-3-и-метоксифеноксипропиламина. Выход 77 О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 172 вЂ” 175 С (из метанола).

Вычислено, о/о. С 63,14; Н 5,96; N 4,60.

CgzHg))NEO)p (608,65) .

Найдено, о/о. С 62,92; Н 5,91; N 4,46.

Пример 23. 2-Метил-3-,(4-(3- (2-метоксифенилэтиламино) вЂ” пропокси) - фенил)-7метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3 (4- (3-хлорпропокси) -фенил) - 7 вЂ” метоксиизохинолин-1(2Н)-она и 2- метоксифенилэтиламина. Выход 67 /О от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 216 вЂ 2 С (из метанола) .

Вычислено, /о. С 66,18; Н 6,09; N 4,98.

C3)H34NgO)) (562,60).

Найдено, о/О. С 66,10; Н 6,18; N 4,85.

Пример 24. 2-Метил-3- (4-(3- (3-аминопропиламино) -пропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин-1(2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3 - хлорпропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин-1(2Н) -она и 1,3-диаминопропана. Выход 50,8О/о от теории (как кислая соль щавелевой кислоты); т. пл. 220вЂ”

225 С (из метанола).

Вычислено, /р. С 58,50; Н 5,95; N 6,45.

CggH33N3O)) (575,56).

Найдено, /о. С 58,33; Н 5,87; N 6,30.

Пример 25. 2-Метил-3-:(4- (3- (2-окси3-феноксипропиламино) -пропокси) вЂ” фенил)7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3 (4 вЂ” (3-хлорпропокси)-фенил)-7 - метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и 2-окси-3-феноксипропиламина. Выход 73 О/, от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 170вЂ”

175 С (из метанола).

Вычислено, /р. С 64,35; Н 5,92; N 4,84.

Cs)Hg4NgOg (578,60).

Найдено, о/о. С 63,70; Н 5,96; N 4,89.

Пример 26. 2-Метил-3-,(4- (3- (2-окси2-фенилэтиламино) - пропокси)-фенил) - 7метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3 - хлорпропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин-1 (2Н) -она и 2-окси-2- фенилэтиламина. Выход 74 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 215 вЂ 2 С (из метанола) .

Вычислено, /о. С 65,68; Н 5,88; N 5,11.

CppHggNgO)) (458,55}.

Найдено, о/о. С 65,83; Н 5,88; N 5,26.

Пример 27. 2-Метил.3-(4- (3- (2-аминоэтиламино) - пропокси}-фенил)-7 - метоксиизохинолин-1(2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3- (4- (3 - хлорпропокси) -фенил) -7 - метоксиизохинолин- f (2Н) -она и 1,2-диаминоэтана. Выход 73О/о от теории (как кислая соль щавелевой кислоты); т. пл. 235 вЂ 2 С (из метанола) .

Вычислено, о/о. С 55,61; Н 5,56; N 7,46.

СмНз)КзО)) (561,56)Найдено, /о. С 55,87; Н 5,64; N 7,38.

Пример 28. 2-Метил-3-(4-(3-(3-л)-толуидинпропиламино) - пропокси)-фенил) -7метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3-(4-(3-хлорпропокси) - фенил)-7- метокс)гизохи)-;олин-1 (2Н) -она и 3-метатолуидинпропиламина. Выход 50О/о от теории (как гидрохлорид); т. пл. 204 вЂ” 205 С (из ацетона) .

Вычислено, о/о. .С 69,00; Н 6,95; N 8,05;

Cl 6,79.

С H„CINçОз (522,16).

Найдено, /о.. С 68,90; Н 7,12; N 8,03;

CI 6,80.

Пример 29. 2-Метил-3-)(4- (3- (2-изопропилоксикарбонилэтиламино) - пропокси)фенил) -7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он, Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3-)(4- (3 вЂ” хлорпропокси) -фенил) -7 вЂ” метоксиизохинолин-1(2Н)-она и изопропилового эфира р-аминопропионовой кислоты.

Выход 53 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 174 вЂ” 175 C (из ацетона).

Вычислено, о/о. С 61,08; Н 6,32; N 5,16.

Cg))Hp4Х Оо (542,58) .

Найдено о/о- С 61,70; Н 6,53; N 5,23.

Пример 30. 2-Метил-3-(4-(3-(2-изобутилоксикарбонилэтиламино) - пропокси}фенил)-7-метоксиизохинолин-1 (2Н) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 2-метил-3-(4-(3- хлорпропокси)-фенил)-7 - метоксиизохинолин-1(2Н)-она и изобутилового эфира (-аминопропионовой кислоты. Выход

22О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 190 вЂ 1 С (из ацетона).

Вычислено, о/о. С 62,57; Н 6,52; N 5,03.

С 9Нз И О (556,62) .

Найдено, /о .. С 62,90; Н 6,66; N 5,03.

Пример 31. 6-Метил-7- (4-(2-окси-3(3,4 вЂ” диметоксифенил-N-метилэтиламино)пропокси) -фенил) -1,6 - нафтиридин-5 (6Н)он.

Пол .чают аналогично примеру 2 из 6-метил-7- (4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -1,6нафтиридин-5 (6Н) -она и 2- (3,4-диметоксифенил) -N-метилэтиламина. Выход 70О/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 85 вЂ” 95 С.

Вычислено, /о. С 62,72; Н 5,94; N 7,08.

Cp)HgpNgOg (593,6) .

Найдено, /О. С 62,22; H 5,95; N 6,98.

677654

Я з

F где А вЂ” незамещейнЬ и или моно-, дн-: или триз амещенный алкоксигруппой с 1 вЂ” 3 атомами углерода, амино и/илй нит р огруппой фенилгруп:ц„ нЛи ппридилгруп- 55 па:, 11

Пример 32. 6-Метил-7- (4- (2-окси-3изопропиламинопропокси) -фенил) -1,6 - нафтиридин-5 (бН) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 6-метил-7- (4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -1,6нафтиридин-5 (6Н) -она и изопропиламина.

Выход 92о/о от теории; т. пл. 135 вЂ” 139 С.

Вычислено, : С 68,64; Н 6,86; N 11,44.

Сз Нззи зОз (367,46), Найдено, о/о. С 67,03; Н 6,69; N 11,39.

Пример 33. 6-Метил-7-(4-(2-окси-3(3,4 - диметоксифенилэтиламино) - пропокси) -фенил) -1,б-нафтиридин-5 (6Н) -он.

Получают аналогично примеру 2 из б-мстил-7- (4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -1,6нафтиридин-5(бН)-она и 2-(3,4-диметоксифенил) -этиламина. Выход 64о/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 82вЂ”

95 С, Вычислено, /,: С 62,17; Н 5,74; N 7,25.

CgpH33NgOg (579,60).

Найдено, о/о. С 61,56; Н 5,80; N 6,32.

Пример 34. 6-Метил-7-(4-{2-окси-3-(4метоксифенил-N-метилэтиламино) - пропокси) -фенил) -1,6-нафтиридин-5 (6Н) -он.

Получают аналогично примеру 2 из 6-метил-7-:(4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -1,6нафтиридин - 5(6Н)-она и 2-(4- метоксифенил)-N-метилэтиламина. Выход 61 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл.

66 вЂ” 73 С.

Вычислено, /о. С 63,93; Н 5,90; N 7,45.

СзоНззКзОз (563,60)

Найдено, /о. С 63,94; Н 5,75; N 7,14.

Пример 35. 6-Метил-7-(4-(2-окси-3(3,4,5-триметоксифенил - N вЂ” метилэтиламино)-пропокси)-фенил) - 1,6- нафтиридин - 5 (6Н) -он.

Получают аналогично примеру 2 из 6-метил-7- (4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил) -1,6нафтиридин-5 (6Н) -она и 2- (3,4,5-триметоксифенил)-N-мстилэтиламиша. Выход 35,5о/о от теории (KBK соль щавелевой кислоты); т. пл. 87 вЂ” 95 С.

Вычислено, /о. С 61,63; Н 5,98; N 6,74.

СззНз7ЛзО о (632,7).

Найдено, /о. С 61,38; Н 5,84; N 6,77.

Пример 36. 6-Метил-7- (4- (2-окси-3трет-бутиламинопропокси)- фенил)-1,6-нафтиридин-5 (бН) -он.

Получают аналогично примеру 1 из б-метил-7- (4- (2,3 - эпоксипропокси) -фенил)-1,6нафтиридин-5(бН)-она и трет-бутиламина.

Выход 41о/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 248 вЂ” 250 С.

Вычислено, о/о . .С 61,14; Н 6,20; М 8,91.

Cg4HggNgO7 (471,5) .

Найдено, /о. С 60,70; Н 6,42; N 8,89.

Пример 37. 6-Метил-7-(4-(2-окси-3диэтиламинопропокси) - фенил) -1,6 - нафтиридин-5 (6Н) -он.

Получают аналогично примеру 1 из 6-метил-7- (4- (2,3-эпоксипропокси) - фенил) -1,6нафтиридин-5(6Н)-она и диэтиламина. Выход 70 /о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 143 вЂ” 145 С.

Вычислено, о/о: С 61,14; Н 6,20; N 8,91.

Cg!HggNgOy (471,4).

Найдено, о/о . .С 61,22; Н 6,25; N 9,01.

Пример 38. 6-Метил-7-(4-(3-(3,4-диметоксифенил - N-метилэтиламино)-пропокси) -фенил) -1,6-нафтиридин-5 (6H) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 6-метил-7- (4- (3 - хлорпропокси) -фенил) -1,6-нафтиридин-5(6Н) -она и 2- (3,4-диметоксифенил)-Х-метилэтиламина. Выход 45 от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл.

167- -170 С.

Вычислено, о/,: С 64,46; Н 6,11; N 7,27.

Сз НззКзОз (577,6) .

Найдено, о/о. С 64,45; Н 6,16; N 7,05.

Пример 39. 6-Метил-7- (4- (3- (4-метоксифенил - N вЂ” метнлэтиламино) - пропокси)фенил) -1,6-нафтиридин-5 (бН) -он.

Получают аналогично примеру 3 из 6-метил-7- (4- (3 - хлорпропокси) -фенил)-1,6-нафтиридин-5(6Н) -она и 2-(4-метоксифенил)N-метилэтиламина. Выход 45о/о от теории (как соль щавелевой кислоты); т. пл. 188вЂ”

190 С.

Вычислено, о/: С 65,80; Н 6,07; N 7,67.

СзоНзз зОу (547,6) .

Найдено, о/о.. С 66,72; Н 5,85; N 7,74

Формула изобретения

l. Способ получения производных аминоалкоксифснила общей формулы I

R! вЂ” водород или алкилгруппа с 1вЂ”

3 атомами углерода;

Кз вЂ” неразветвленная или разветвленная алкилгруппа с 1 вЂ” 6 атомами углерода, незамещенная или замещенная оксигруп677654

Составитель Т, Власова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор Е. Хмелева

Заказ 1692/10 Изд. № 471 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 пой неразветвленная алкилгруппа с 1 вЂ” 4 атомами углерода, которая на конце замещена аминогруппой, карбалкоксигруппой с 2 вЂ” 6 атомами углерода, фенил- или феноксигруппой, незамещенная или моно-, диили тризамещенная алкилгруппой с 1 вЂ” 3 атомами углерода и/или алкоксигруппой с 1 вЂ” 3 10 атомами углерода фенил- или феноксигруппа;

Кз вЂ” водород или оксигруппа;

R4 вЂ” водород, алкилгруппа с 1 вЂ” 3 атомами углерода или алкокси- 15 группа с 1 вЂ” 3 атомами углерода;

Ка вЂ” водород или алкилгруппа с 1вЂ”

3 атомами углерода; п вЂ” число О, 1 или 2, 20 или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11

N-Rg (сн, „„ вЂ” о вЂ” сн вЂ” сн вЂ” сн вЂ” х где А, Яз, R4, Кз и и имеют вышеуказан-" ные значения;

Х вЂ” этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа или Х и R3 вместе образуют эпоксигруппу, подвергают взаимодействию с амином формулы III где R> и К имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом растворителе, таком как изопропанол, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, или в избытке исходного амина.

3, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при 50вЂ”

200 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы. M., «Мир», 1973, ч. I, с. 504 вЂ” 507.

2. Там же, стр. 529 вЂ” 530.