Способ получения 2,3-цис-1,2,3,4тетрагидро-5-/(2-окси-3- трет.бутиламино)-пропокси/-2,3-нафталиндиола
(1 1)
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 2804.77 (21) 2476556/23-04 (51) М. Кл.
С 07 С 93/08// (32) (33) (23) Приоритет (31) 61 К 31/13
Государственный комитет
СССР но делам изобретений и открытий
Опубликовано050879. Бюллетень ¹ 29 (53) УДК547 ° 435 ° .07(088.8) Дата опубликования описания 080879
Иностранцы
Фредерик Питер Хок и Рита Тереза Фокс (СШЛ) (72) Лвторы изобретения
Иностранная фирма Е. P. Сквибб энд Санз, Инк . (C1rIA) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 3-UHC- 1, 2, 3,4-ТЕТРАГИДРО— 5- ((2-ОКСИ-3-ТРЕТ- БУТИЛАМИНО) - 1)POIIOKCH )—
-2, 3-HA 15 25 Изобретение относится к усовершей ствованному способу получения 2, 3-ци с-1, 2, 3, 4- тетрагидро-5- ((2-окси-З-трет-бутиламино)-пропокси)-2,3-нафталиндиола, который обладает биологической активностью и может поэтому найти применение в медицине. Известен способ получения 2,3-цис-1,2,3,4-тетрагидро-5-((2-окси-3-трет-бутиламино) — пропокси) -2,3-нафталиндиола, который заключается в том, что цис-5,6,7,8-тетрагидро-1,6, 7-нафталинтриола обрабатывают алкоголятом щелочного металла, например метилатом натрия, в спирте, например метаноле, при кипячении с последующей обработкой полученной соответствующей соли эпихлоргидрином в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, до получения эпоксиэфира, который подвергают взаимодействию с трет-бутиламином в низшем спирте, например метаноле, в автоклаве при 85-95 С (1) . Однако этот способ многостадиен (3 стадии), требует использования диполярного апротонного растворителя на стадии получения эпоксиэфира и проведения реакции в автоклаве при повышенной температуре на конечной стадии получения целевого продукта. Целью изобретения является упрощение процесса. Поставленная цель достигается способом получения 2,3-цис-1,2,3,4-тетрагидро-5-((2-окси-3- трет-бутиламино) -пропокси) -2,3-нафталиндиола,заключающимся в том, что цис-5,6,7,8-тетрагидро-1,6,7-нафталинтриол с незащищенными или защищенными цис-6,7-гидроксильными группами подвергают взаимодействию с,эпихлоргидрином при мольном соотношении между исходными ре агентами 1: 2-20 соответственно в апротонном органическом растворителе, в присутствии каталитического количества воды, водного раствора гидроокиси щелочного металла при кипячении с обратным холодильником с последующей обработкой полученного эпоксиэфира трет-бутиламином в среде низшего алифатического спирта и в случае необходимости удалением защитных групп. Обычно в качестве апротонного органического растворителя используют ацетон или диоксан, а в качестве гидроокиси щелочного металла — гидроокись натрия. 679129 Формула изобретения Составитель Т. Власова Редактор Т. Ша ганова Тех ед М,Петко Ко екто Г.Наза на Заказ 44 25/54 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государстненного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. д. 4 5 Филиал ППП Патент, г ° Ужгород, Ул. Проектная, 4 Кроме того, одним из преимущественных вариантов исполнения способа является то, что исходный цис-5, б, 7, 8-тетрагидро-1,6,7-нафталинтриол используют н таком ниде, когда цис-б, 7-гидроксильные группы его защищены, например путем обработки последнего :альдегидом, кетоном, ацеталем, кеталем или енольным эфиром. Удаляют защитные группы н этом случае гидролизом. Отличительным признаком способа является исключение из процесса стадии получения натриеной соли цис-5,6,7,8-тетрагидро-1,6,7-нафталинтриола и использование на первой стадии процесса апротонного растворите- 15 ля, такого как ацетон или диоксан, Пример. 2,3-цис-l,2,3,4-Тетрагидро-5-(2,3-(эпокси)пропокси)-2,3— нафталиндиол. 7 26 г (0,04 моль) цис-5,6,7 8- 20 -тетрагидро-1,6,7-нафталинтриола н смеси 37,4 мл ацетона, 37,4 мл эпихлоргидрина и 4,9 мл воды нагревают с обратным холодильником н атмосфере азота. B течение 30 мин добавляют 25 (1,5мл каждые 5 мин) раствор l,бг (0,04 моль) гидроокиси натрия в 9 мл воды, перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 3,5 ч и затем в течение 15 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают под вакуумом,получают твердо-масляную смесь, которуго распределяют между 100 мл воды и 100 мл хлороформа. Водный слой экстра-3 гируют хлороформом (2х100 мп), экстракт сушат над сульфатом магния и вы° паривают под вакуумом, получая 8,75 г (92,8%) белого твердого вещества, т,пл. 72-112 С. 2, 3-цис-1„2, 3, 4-Тетрагидро-5-((2- 40 -окси-3 "трет-бутиламино) -пропокси}-2, З-нафталиндиол. 8,13 г (0,0344 моль) полученного эпоксиэфира растворяют н 80 мл трет-бутиламина и 40 мл метанола, пере- 45 мешинают при комнатной температуре в течение 15ч и в течение ночи в атмосфере азота, выпаривают под вакуумом, получая 10,4 г (98Ъ) пены, которую растворяют в 150 мл бензола 50 и фильтруют через Darco и Highflo, Фильтрат выдерживают н тепле н течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение 15 ч. Твердое вещество собирают, промывают эфиром и сушат под вакуумом, получая 8,54 r (80,4%) белого твердого вещества, т.пл, 115-133 С. Вычислено,Ъ: С 65,99; Н 8,80; N 4,53 ° 47 27 Ф Найдено,Ъ: С 66,04 Н 8,76; N 4,79, 1. Способ получения 2, З-цис-l, 2, 3 4-тетрагидро-5- ((2-окси-3-тре т- бутиламино) -про покси) -2, 3-нафт алиндиол а на основе цис-5, б, 7, 8-тетрагидро-1,6,7-нафталинтриола эпихлоргидрида и трет-бутиламина, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения процесса, цис-5,6,7,8-тетрагидро-1,6,7-нафталинтриол с незамещенными или замещенными цис-6,7-гид роксильными группами подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином при мольном соотношении между исходными реагентами 1:2-20 соответственно в апротонном органическом растворителе в присутствии каталитического количества воды, водного раствора гидроокиси щелочного металла при кипячении с обратным холодильником с последующей обработкой образовавшегося эпоксиэфира трет-бутиламином в среде низшего алифатического спирта и в случае необходимости удалением защитных групп. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве апротонного органического растворителя используют ацетон или диоксан, а в качестве гидроокиси щелочного металла - гидроокись натрия. Источники информации, принятые но внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ Р 3258995, кл. 12 о, 25, опублик. 1973.
