Способ получения амина или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту(22) Зая лено 150477 (214470241/23-04 (23) Приоритет070576((32) 08. 05 ° 75 (ЗI ) 19348/75 (33) Великобритания

Опубликовано 15 0 879. Бюллетень № 3 0

Лата опубликования описания 150879

Союз Советских

Соцналнстнчвскнх

Республик пп680642 (5l) N. Кл.

С 07 С 87/40

A 61 К 31/13

Государственный комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий (53) УЛ 547 ° 233. 07 (088. 8) иностранцы

Дэвид КРистофер Хдрвелл и Грэхэм Хенри тиммс (Великобритания! (72) Авторы изобретения иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобритания) (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ ((АГ

Изобретени е от носи тс я к новым нронзводным 2-фенилбициклооктана, обладающих биологической активностью, Описаны производные 2-фенилбн2 циклооктана формулы R- (СНа) -N-R. R ., l1 гу е n — 1-3, R — алкил Ст С,, R — водород или алкил С4 Сеи В транс-2-фенилбицикло-(2,2,2)-окт-З-илгруппа, которые получают восстановлением соответствующего транс-б-фенилбицикло-(2,2,2)-окт-2-ен-5-карбоксальдегида в присутствии палладиевого катализатора.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения амина формулы I RCHg- NR R, где R — С т а <

2 +4 алкил, R — водород или С 4 алкил и R — фенилбициклогруппа формулы

3 4 где R R — водород, и которые будучи в цис-положении или взятые вместе представляют простую химическую связь и Аг представляет замещенную или незамещенную фенильную группу 6 о

5 где R u R одинаковые нли различные и означают водород„ галоид, трифторметил, нитрогруппу или С1-С -алкил или взятые вместе представляют

С Сэ-алкилендиоксигруппу.

Ю Предлагается способ получения соединений формулы 1, который заключа тся в том, что амин формулы и

HNR R, где R u R имеют вышеуказан, ное значение, подвергают конденса)8 ции с. соединением формулы R-СН-Q, где Q — метилсульфонатная группа, в инертном растворителе.

Целевые продукты выделяют в виде свободного соединения или соли.

Целевые продукты могут существовать в виде рацемата или в виде оптически активных изомеров.

Пример 1. 3-N,N-диметиламинометил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен-гидрохлорид. а) 3-Формил-2-фенил-бнцикло-(2,2,2)-окт-2,5-диен.

1,3-циклогексадиен (70%-ный раствор, 10 мл, 0,09 моль) и фенилпропаргиловый альдегид (4 r, 0,03 моль) 680642

50

65 кипятят с обратным холодильником в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона 5 дней. Раствор упаривают и остаток перегоняют. Выход

3,8 r (61%), т.кип. 110-120 С.

Спектр ЯМР показал, что смесь содержит 75% требуемого продукта. б) 3-Формил-2-фенил-бицикловЂ(2,2,2) -окт-2-ен.

3-Формил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)—

-окт-2,5-диен (3,7 г, 0,018 моль) и этилацетат (100 мл) гидрируют в присутствии катализатора из 5% палладия на древесном угле {0,3 г) в течение 1 недели. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и затем дважды перегоняют.

Выход 1,9 r. (51%), т.кип. 160 С, при 0,2 мм РЧ. в) 3-Формил-2-фенил-бицикловЂ(2,2,2)-окт-2-ен(альтернативный способ).

Транс- 3-формил-2-фенил-бицикловЂ(2,2,2) -октан (10,7 r, 0,05 моль) в хлороформе (50 мл) добавляют к бромистой меди (22,3, 1,0 моль) в этилацетате (50 мл). Смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре, оЧРабатывают древесным углем, упаривают и получают 3-бром-3-формил-2-фенил"бицикло-(2,2,2) -октан (в виде коричневого масла), т.пл. 6566 С после кристаллизации из этанола. Масло растворяют в диметилформамиде (50 мл), добавляют бромистый литий (5 r, 0,057 моль) и карбонат лития {5 г, 0,078 моль), смесь кипяпят с обратным холодильником 2 ч.

После выливания в воду (600 мл) и экстрагирования эфиром эфирный экстракт промывают, высушивают (MgSO4.), выпаривают и получают масло, которое перегоняют.

Выход 8,3 г (76Ъ), т.кип. 160 С при 0,2 мм Hg. г) 3-Гидроксиметил-2-фенил-бицикло-(2,2,2) -окт-2-ен.

К алюмогидрату лития (1 г, 0,03 моль) в эфире (50 мл) добавляют по каплям 3-формил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-октан (4,2 r

0,02 моль) при О С. Через час осторожно добавляют 5 н.едкий натрий (1 мл) и затем воду (5 мл), После фильтрования фильтрат выпаривают и получают масло, которое используют в следующей стадии. д) З-N,N-диметиламинометил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен-гидрохлорид.

К 3-гидроксиметил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ену (1,4 r,0,008 моль) в днхлорметане (20 мл) и триметиламину (5 мл) добавляют по каплям метансульфохлорид (2,4 мл, 20%-ный избыток). Через день при О С смесь выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают

S5 (MgSO@), выпаривают и получают масло (1, 7 r) . Масло растворяют в дихлорметане и добавляют к диметиламину (15 мл, ЗОВ-ный раствор в этаноле)при О С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней раствор выпаривают, остаток растворяют в 5 н.НС1 иэкстрагируют эфиром. Эфирный экстракт высушивают (Мд804) и выпаривают и получают масло (0,5 г), которое после растворения в этанольном растворе соляной кислоты дает белые иглы.

0,48 г (26%), т.пл. 236Выход

237 С.

Пример 2. Цис-2-(3,4-дихлорфенил)-З-N,N-диметиламинометил-бицикло-(2, 2,2) -октан гидрохлорид.

Это соединение было получено из цис-2-(3,4) -дихлорфенил-3-гидроксиметилбицикло-(2,2,2) -октана, как в примере 1 д. Цис-2-(3,4-дихлорфенил)-3 -N,N-диметиламинометилбицикло-(2,2,2) -октан был получен в виде масла, которое после растворения в этанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает конечный продукт.

Т.пл. 223-225 С.

Пример 4. (+) и (-) цис-2-(3,4-дихлорфенил) -З-N,N-диметиламино-метилбицикло-(2,2,2)-октан гидрохлорид.

Хлористоводородный аминопродукт примера 2 растворяют в горячей воде, содержащей достаточно этанола для растворения. Затем добавляют избыток раствора углекислого калия и смесь перемешивают. Выделившееся свободное основание затем экстрагируют эфиром, эфирные экстракты высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают масло, кристаллизовавшееся при стоянии в течение нескольких дней °

Кристаллическое свободное основание затем растворяют в холодном этилацетате (2,63 r в 25 мл), содержащем этанол (2,5 мл) . К этому раствору добавляют Д- (+) -камфарасульфокислоту (1, 95 г), растворенную в горячем этилацетате (25 мл) . Общий раствор слабо перемешивают до выделения белых кристаллов кислотной аминной соли. Затем реакционную смесь ставляют стоять 24 ч и соль отделят фильтрованием.Эту соль повторно перекристаллизовывают из этилацетата и этанола до достижения постоянной точ плавления и удельного вращения. (е(, 81 С (С = 0,5%, ЭтОН), T. 219 С.

Затем чистую соль камфарасульфокислоты амина растворяют в горячей воде и добавляют избыток углекислого калия для выделения свободного основания, которое экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты.

680642

Формула изобретения а

ВСН вЂ” ЯН R г де R — C — С+-. алкил;

Составитель Л. Иоффе

Редактор Н. Потапова Техред И.АсталоШ Корректор Г.Решетник

Заказ 4669/58 Тираж 513 Подписное

ЦИНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Носква, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППЛ Патент, г.Ужгород, ул. Проектная, 4 высушивают профильтровывают и выпаI

) ривают до масла. Масло растворяют в этаноле, добавляют КС1 и затем достаточное количество эфира для кристаллизации хлористоводородной соли в течение ночи. Образовавшаяся. белая соль - гидрохлорид (+)-цис-2-(3,4)-дихлорфенил-(З-N,N-диметиламинометйлбицикло-(2,2,2) -октана

fN)P +99 С (С=0,4%, ЭтОН) т.пл. 224-6 С.

Аналогично применяя модификацию ,вышеописанного разделения, был получен (-)-(цис-2-(3,4-дихлорфенил)-З-N,й-диметиламинометилбицикловЂ(2,2,2)-октан гидрохлорида (ос.) = 99 С, (C " 0,4%, ЭтОН).

2й

Способ получения амина формулы f

R — водород или С -С+- алкил

2 и R -. фенилбициклогруппа формулы П

А и где R и В водород, и которые будучи в цис-положении или взятые вместе представляют химическую связь и Ar представляет замещенную или неэамещенную фенильную группу 5 ь где В и R6- одинаковые или различные и означают водород, галанд, трифторметил, нитрогруппу или С вЂ” С4-алкил или взятые вместе представляют

С вЂ” С 3 алкилендио к си группу, или его солей, отличающийся тем, что амин формулы HNR R подвергают конденсации с соединением формулы В-СН -Я,. где Q — метилсульфонатная группа, в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли..