5=диалкиламино-3-пиридил-1,4-диокса-2-азолий хлориды, обладающие анальгезирующим действием и способ их получения

 

1. 5-Диалкиламино-З-пиридил- -1,4-диокса-2—азолий хлориды общей формулы 1:С!"где R-CHj, CjH, или -(CH2)jO(CHj)^-, обладающие анальгезирующим действием.2. Способ получения 5-диалкиламино- -3-пиридил-1,4-диокса-2-азолий клоридов ПОП.1, отличающийсятем, 4TQ пиридилгидроксамовую кислоту подвергают взаимодействию с N,N- -диалкил-Ы-дихлорметаниминий хлоридом в среде абсолютного хлороформа при температуре 60-70"С.«Л

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) 01I

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

С=к С1

0 я 1

1ЪСУДАРСТВЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНР1>ГНИЙ (21) 2541873/23-04 (22) 09. 11.77 (46) 15.03.85. Бюл. У 10 (72) Н.И.Мирян, Л.В.Карийская и В.П.Кухарь (71) Киевский институт фармакологии и токсикологии и Институт органической химии АН УССР (53) 547.821(088. f3) (56) 1. Эльдерфилд Р. "Гетероциклигде К-СН, С Н или -(СН ) О(СН ) обладающие анальгезирующим действием.

2. Способ получения 5-диалкиламино-З-пиридил-1, 4-диокса-2-азолий хлоридов по п.1, отличающийся

4(з1)1 С- 07 0 413/04 А 61 К 31 44 ческие соединения", т.1, изд. И.Л., М., 1953, с. 463. (54) 5-ДИАЛКИЛАМИНО-З-ПИРИДИЛ-1,4-ДИОКСА-2-АЗОЛИЙ ХЛОРИДЫ, ОБЛАДА10ЩИЕ

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ

ИХ ПОЛУЧЕНИЯ. (57) 1. 5-Диалкиламино-3-пиридил-1,4-диокса-2-азолий хлорнды общей формулы 1: тем, что пиридилгидроксамовую кислоту подвергают взаимодействию с N,N-диалкил-Н-дихлорметаниминий хлоридом в среде абсолютного хлороформа при температуре 60-70 С.

681803 3 окса-2-аз олий хлоридам общей формулы 1:

N-О +

С=Х р нй где R-СН®, C2E или-(СН ),0(СН, } обладающйм анальгезирующим действием, и к новому способу их получения.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения соединений формулы 1 в медицине.

В литературе известны аминопиридиновые соединения, обладающие физиоло гической активностью(1).

Целью изобретения является расши-. рение арсенала средств воздействия на живой организм и новый способ получения соединений формулы 1

Указанные соединения формулы получают новым способом.

Предлагаемый способ получения

5-диалкиламино-З-пиридил-1,4-диокса-2-азолий хлоридов формулы 1, заключающийся в том, что пиридингидроксамо- вую кислоту формулы 11: подвергают взаимодействию с N,N-диалкил-N-дихлорметаниминий хлоридом формулы 111: где R-СНз С2Н, или (С" 2)2 0(CH24 © в среде абсолютного хлороформа при температуре 60-70 С.

При получении фармакодинамики синтезированных препаратов последовательно их токсичность в острых опы- <> тах, антиэкссудативное и обезболивающее действие. Токсичность веществ изучалась на белых мьппах весом

17-25 г в острых опытах при внутрибрюшинном введении. Препараты, так И как они водорастворимые, вводились в виде водных растворов различной концентрации.

Результаты опытов обработаны статически с использованием метода И пробит-анализа. Щ для этих препаратов определялось методом В.W.Deichmann, Т. 1 Le BIaue. Как следует из

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к

5-диалкиламино-3-пиридил-1,4-диприведенных данных (см.табл.1), большинство из изученных соединений относится к умеренно- и малотоксичным веществам. Среди диоксаэолов замена метильной группы на этильную приводит к повышению токсичнос-. ти. Антиэксудативное действие изучалось на моделях острого воспалительного отека задней лапки крысы, вызванного субпяантарным введением

О, 1 мл 10%-ной водной взвеси каолина.

Изучаемые препараты вводилИсь внутрибрюшинно в дозе 10%. ЛД, за 30 мин

ЮО до введения флогогенного агента.

Объем лапки регистрировался волюметрически через 5 ч после введения каолина.

Анальгезирующее действие исследовали по методу термического раздражения (KomIîs Е. 1950) Исследуемыми животными являлись белые мьппи, которые помещались в стеклянный стакан, находящийся в термостате, температура воды в котором равнялась 55 С. Показателем анальгезии являлось удлинение латентного периода проявления оборонительной реакции (облизывания задних лапок) . по сравнению с исходной величиной.

Исследуемые вещества вводились внутрибрюшинно в дозе 10 ЛД за

30 мин до апыта.

Полученные данные (см.табл.1) свидетельствуют о том, что исследуемые вещества обладали умеренным анутиэксудативным эффектом на модели острого воспалительного отека .у крыс.

Изученные вещества проявляли анальгезируюШие свойства.

Пример 1. 5-Диэтиламино-3-(4 -пиридил)-1,4-диокса"2-аэолий хлорид.

2 07 г (0,015 r-моль) изоникотиногидроксамовой кислоты, 2,85 r (0,015 г-моль) N,N-диэтил-N †дихлорметилиминий хлорида в 50 мл абсолютного хлороформа кипчтят при энергичном перемешивании в течение 3 ч до прекращения выделения хлористого водорода.

3 681803

Полученный в виде кристаллического осадка продукт реакции отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме. Получают

3,2 г 5-диэтиламино-3-(4 -пиридил)-1,4-диокса-2-аэолий хлорид (2).

2,07 r (0,015 r-моль) никотингидроксамовой кислоты, 2;43 г (0,015 r моль)

N,N-диметил-N-дихлорметан хлорида в 50 мл абсолютного хлороформа ки- 1б пятят при энергичном перемешивании

Таблица 1

Токсичность, антиэкссудативное действие и анальгезирующее действие 1 4-диокса-2-аэолий-хлоридов

- сн, (g е Н (700

ei- сна — С,Н, . gy 550

$-С=К СаНг

МО С} с I c,H, -с=к+ . на ы -гНь

79,128,!

2,69 -16,9i3,7

1,85 -4,8+9,9 95,8 7,9

1,85 -16,0 5,7

94,8+16,9

1,88 -9,3+5,5 47,2+9,1

Я О

+ снг — сни

b-С М б нс 415 1,39 -15,5 3,7

С1

l0,5+3,1

N О ц . + СНз СНр

Ci Все в течение 3 ч до прекращения выделения хлористого водорода. Полученный в виде кристаллического осадка продукт реакции отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат в вакууме. Получают 2, 1 г 5-диметиламино-3-(3 -пиридил)-1,4-диокса1

-2-азолий хлорида (57X) . Т.пл.214216 С {спирт-эфир) .

Соединения 1-8 получены аналогично (см.табл.2).

683803

Э

I сч л сс1

С4 сч а

CV ь л л сч о м о лс

Ih.

° с»с 4 Ф

ОО ch кР л а л л л О О О О

cv сч cv сч

Сас» С4 с») ь cv э сiс л со

« л л л л а

Ф с 1»Ф с 1 с 1 с с с 3 cv сч cv ь со с я а сч в л ь а а

И О

4:> с:с

» я л с ) с»1 ь а О

Ch сЧ О Ch «Ф л а а и с

k, с!Ъ g )

ot лом

o p, с ц

IA К

1/\ л Ф и

7 ф

О

Х о

Ж I В 4

Л! Ыo н ж

С> сЧ ! и 5 сч м н

С3 ес ь

2 м и ас о

Ж л

Ch Ch л л л л с ) ф с ъ с )

° Г

Ф и с» л ф ч

I m

»» ф

Р

0) и ф эс л О, К о о