Способ получения производных 2-оксиметилтиазолил-5- карбоновых кислот

 

!

i 683620

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

0I

1 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.10.75 (21) 2179997/04 (23) Приоритет — (32) 29.10.74 (31) 7436080 (33) Франция (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32 (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (51) М. Кл.

С 07D 277I56//

А 61К 31/425

Государственный комитет

С С С P (53) УДК 547.789.4 .07 (088.8) по делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Андре Пуаттевен и Мишель Арди (Франция) Иностранная фирма

«Руссель Юклаф» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСИМЕТИЛТИАЗОЛ ИЛ-5-КАРБО НОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновых кислот, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных тиазола конденсацией производных амидов тиокарбоновых кислот с производными галоидальдегидов (1).

Целью изобретения является синтез не описанных ранее биологически активных производных тиазола, которые могут найти применение в медицине.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений формулы I где Z — радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида;

R> — атом водорода или радикал алкпл, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, за5 ключающегося в том, что соединение формулы II

-H2 кз-о — сы — с

2 в

10 ч "c10

11 !

К-О-СН вЂ” С С вЂ” O -OR 1

2, 1

Нот сн — соок сно где R — атом водорода, радикал алкил, со- 20 держащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоил, радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида, или радикал си;

2 — 0 — С вЂ” СО

"з

=+ » где Кз — радикал алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоил, радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами углерода, в органическом растворителе при нагревании подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш где Hal — атом галоида;

R4 — радикал алкил, содержащий от

1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение формулы IX

683620 я — ц

Ф я -о-сн -C

Я а — с-соок где R3 и R4 имеют указанные выше значения, выделяют или подвергают щелочному гидролизу и полученные при этом соединения формулы I, где R и/или R> означает водород, выделяют, или в случае, когда R означает водород, подвергают взаимодействию в среде органического растворителя в присутствии органического основания с соединением формулы V сн, 1

3- О -C -CO- Cl

СКЗ где Z имеет вышеуказанные значения. 2р

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

Реакция соединений формулы II с соединием формулы 111 проводится в среде дихлорэтана при кипячении реакционной масмы. В качестве органических растворителей могут быть использованы также бензол, толуол, диоксан, циклогексан, тетрагидрофуран, этиловый эфир. Щелочной гидролиз соединения формулы IV осуществляется при помоши сильного основания щелочного металла, например гидроокиси натрия.

Омыление ведется в присутствии органического растворителя, например метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, бензола, толуола, циклогексана, при этом при получении соединений формулы

И, где R> — атом водорода, Р— атом водорода, радикал алкил, содержащий от 1 до

4 атомов углерода или радикал фенил, замещенный одним или несколькими атомами галоида, щелочному гидролизу подвергают соединения формулы IV, где Кз и R4 имеют указанные выше значения, и гидролиз проводят при кипячении реакционной массы. д

В случае, если получают соединения формулы 1, где R — водород и R> — алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, щелочному гидролизу подвергают соединения формулы IV, где К4 — радикал ð алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, R3 — радикал бензоил, гидролиз проводится при комнатной температуре. Соединения формулы 1, где R является радикасн, 55 ! лом формулы Z — Π— С вЂ” СО: получают вза1

СН, имодействием соединений формулы I, где рр

R — водород с соединением формулы Ч в среде тетрагидрофурана в присутствии в качестве органического основания пиридина. При этом в качестве органического растворителя могут быть использованы, напри- 65 мер бензол, толуол, циклогексан, и в качестве органического основания также диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин.

Прим ер 1. Этиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновои кислоты.

Смешивают 9,14 г 2-бензоилокситиоацетамида и 9 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты в 100 см" дихлорэтана, нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, прибавляют 4,5 г этилового эфира р-формилхлоруксуснои кислоты и нагревают в течение 2 ч. Охлаждают, промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водои, сушат, выпаривают растворитель и получают 14 r сырого продукта, Очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол, этиловый эфир уксуснои кислоты, и получают 12,5 г этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты в виде масла.

Пример 2. 2-Оксиметилтиазолил-5-карбоновая кислота.

Смешивают 13,5 г полученного в примере

1 этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты с 135 см" воды и 8 см" раствора едкого кали. Перемешивают и нагревают при 95 С в течение

1 ч, охлаждают и экстрагируют эфиром.

Водный слой подкисляют, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слои промывают водой, сушат, отгоняют растворитель, и получают 11,5 г сырого продукта, который очищают хроматографически на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен — этанол (8: 2), содержащую 2 "/о уксусной кислоты. Получают

6 г кристаллизованной 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, которую перекристаллизовывают из смеси метанол †этиловый эфир уксусной кислоты (1: 3). Получают 5,04 г 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 193 С.

Вычислено, о/О. С 37,73; Н 3,16; N 8,80;

S 20,14.

С ньОгМБ.

Найдено, о/О. С 37,8; Н 3,3; N 8,8; S 20,3.

Пример 3. 2-а- (n-хлорофенокси) -а, адиметилацетоксиметилтиазолил - 5-карбоновая кислота.

Смешивают 9,5 г приготовленной в примере 2 2-оксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, 160 см тетрагидрофурана и 8см" пиридина, перемешивают и прибавляют

14,7 г хлорангидрида п-хлорфеноксиизомасляной кислоты в 50 смз тетрагидрофурана, нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем доводят до комнатной температуры, фильтруют, собирают фильтрат и концентрируют его в вакууме. Получают

28 г сырого продукта, в который растворяют в 500 см воды и 20 см триэтиламина; экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, подкисляют водный слой уксусной

683620

Сl 9,96; $9,01.

C)sH(4ClNOsS.

Найдено, %: С 50,5; Н 3,9; N 3,9; Cl 9,9; 15

""0 кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Промывают водой, сушат, концентрируют и получают 22 r масла, которос растворяют в 500 см изопропнлового эфира при 40 С. Фильтруют, концентрируют фильтрат, и получают 16 г кристаллизованного продукта. Растворяют в циклогексане, фильтруют, перекристаллизовывают из бензола и получают 4,8 г 2-а-(n-хлорфенокси)а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл. 124 С.

Вычислено, %: С 50,64; Н 3,97; Х 3,94;

S 9,3.

Пример 4. Метиловый эфир 2-а- (пхлорфенокси) -а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

Фаза 4. Метиловый эфир 2-бензоилокспметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

В качестве исходных продуктов используют 2-бензоилокситиоацетамид и метиловый эфир а-формилхлоруксусной кислоты и реакцию ведут как и при получении этилового эфира 2-бензоилоксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты, описанного в примере 1.

Фаза Б. Метиловый эфир 2-оксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты. Смешивают метиловый эфир 2-бензоилоксиметилтиа-ол-5карбоновой кислоты, едкое кали и метанол, оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, растворяют в остаток в воде, подкисляют концентрированной кислотой, экстрагируют хлористым метиленом, промывают, сушат и доводят досуха в вакууме, Очищают кристаллизацией в изопропиловом эфире.

Фаза В. Метиловый эфир 2-а- (и-хлорфенокси) -а, а-диметилацетоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты.

Подвергают взаимодействию метиловый эфир 2-оксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты с хлорангидридом и-хлорфеноксиизомасляной кислоты, действуя как для получения 2-я- (n-хлорфенокси) -а, а,-диметилацетоксиметилтиазол-5-карбоновой кислоты, описанного в примере 3, но соответственно используя толуол и триэтиламин вместо тетрагидрофурана и пиридина, употребляемых в примере 3; т. пл. 80"С.

Вычислено, %: С 51,96; Н 4,36; N 3,79;

С1 9,59; S 8,67.

CisHieC1NOsS.

Найдено, %: С 51,9; Н 4,3; N 3,6; Cl 9,4;

S 8,8.

Пример 5. 2-и-Хлорфеноксиметилтпазолил-5-карбоновая кислота.

Фаза A. Этиловый эфир 2-и-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты. Смешивают 10,4 r и-хлорфенокситиоацетамида и 7,65 г этилового эфира я-формилхлоруксусной кислоты в 104 см дихлорэтана и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч 30 мин. Прибавляют 3,18 г этилово25

G5 го эфира а-формплхлоруксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждают, промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водои, сушат и получают 15,5 г сырого продукта. Очищают хроматографическим на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты, и получают 10,9 г этилового эфира 2-п-хлорфеноксиметилтиазолил - 5-карбоновой кислоты; т. пл. 70"С.

Фаза Б. 2-и-хлорфеноксиметилтиазолил5-карбоновая кислота. Смешивают 10,9 r этилового эфира 2-и-хлорфенокспметилтиазолил-5-карбоновой кислоты с 165 см" метанола, 10 см гидроокиси калия и 20 см" воды. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Водный слой подкисляют. 2-п-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновая кислота экстрагируется этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью хлороформ — метанол.

Экстракты соединяют, сушат, упаривают досуха, и получают 7,9 г кристаллизованного остатка. 11осле перекристаллизации из изопропанола получают 6,92 г 2-и-хлорфеноксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, которую очищают хроматографпчески от ес соли триэтилампна на двуокиси кремния элюируя смесью хлороформ — этиловый эфир уксусной кислоты (i 1), а затем смесью хлористый метилен — этиловый эфир уксусной кислоты — уксусная кислота (90: 10: 1) и получают 6,7 г сырого продукта. Очищают сублимацией при 190 С в вакууме и кристаллизациеи в изопропаноле с 10% воды и получают 5,23 г 2-и-хлорфеноксиметплтиазолил-5-карбоновой кислоты; т. пл.

215 С.

Вычислено, %: С 48,98; Н 2,98; N 5,19:, $11,88; Сl 13,14.

С,) HsOsN S Cl.

Наидено, %: С 49,0; Н 3,0; N 5,3; S 12,0;

Сl 13,1.

Пример 6. 2-Метоксиметил-5-карбоновая кислота.

Фаза А. Этиловьш эфир 2-метоксиметилтиазолил-5-карбоновои кислоты. Смешивают 12,61 г 2-метокситиоацетамида, 150 см дихлорэтана, отгоняют 10 см" растьорителя, прибавляют 18 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты, нагревают с ооратным холодильником, после 3 ч прибавляют 5,7 г этилового эфира а-формилхлоруксусной кислоты и нагревают еще 2 ч с обратным холодильником. Охлаждают, промывают раствором углекислого натрия, затем водой, сушат и перегоняют досуха. Получают 27,6 г сырого продукта, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бензол — этиловый эфир уксусной кислоты (8: 2). Получают 22,5 r этилового эфира 2-метоксиметплтиазолил-5карбоновой кислоты, 683620

Фаза Б. 2-Метокспмстп. †::азолил-5-карбоновая кислота. Смен.и";:..;г, 21 г этилового эфира 2-метоксимстил1пазолил-5-карбоновой кислоты, 100 смз метанола, 25 смз воды, нагревают с обратным холодильником в течение 40 мин, охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом. Подкисляют соляной кислотой щелочной водный слой и экстрагируют хлороформом. Сушат полученный экстракт, упаривают досуха и получают 18 г кристаллов, которые растворяют в смеси 50 см хлористого метилена и 5 смз триэтиламина. Раствор хроматографируют на двуокиси кремния. Элюируют последовательно хлористым Г5 метиленом, а затем смесью бензола и этилового эфира уксусной кислоты (1: 1), содержащей 3%-ной уксусной кислоты. Продукт кристаллизируют в эфире, затем в изопропиловом эфире. Получают 14,08 r 2-метоксиметилтиазолил-5-карбоновой кислоты, т. пл. 131 С.

Вычислено, %: С 41,61; Н 4,07; N 8,08;

18,51.

С НОNS.

Найдено, %: С 41,8; Н 4,1; N 7,9; S 18,3. инг

R>-Π— сН вЂ” C * г

Hà1

СН вЂ” СООК 4 сно и — сн

Ф

12З-О-СН. — C

2 в — С-CooR

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-окси- 30 метилтиазолил-5-карбоновых кислот общей формулы 1 снз

I е-0 — с -сО-cl !

Снз

14 — СН О

II II II

E — 0 — СНг- С С вЂ” С вЂ” QR

2, 1

S где Z имеет указанные выше значения.

2. Способ по п. 1, отличающи и ся

40 тем, что процесс взаимодействия соединения формулы 1 с соединением формулы II осуществляют в дихлорэтане при кипячении реакционной массы.

3. Способ по п. 1, отличающийся

45 тем, что щелочной гидролиз проводят в присутствии гидроокиси натрия.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия с соединением формулы V проводят в тетрагидрофуране в присутствии в качестве органического основания пиридина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии № 513909, кл.

55 С 07d 91/32, опубл. 1971. снз

2 — Π— С вЂ” CO

Снз

Составитель В. Низина

Техред Н. Строганова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Л. Орлова

Заказ 2501/9 Изд № 591 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где Я вЂ” атом водорода, алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атомов углерода, радикал бензоила, радикал фенила, замещенный одним или несколькими атомами галоида, или радикал

Z — радикал фенила, замешенный одним или несколькими атомами галоида;

R; — атом водорода или алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, отличающийся тем, что соединение формулы II где R> — алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, радикал бензоила, радикал фенила, замещенный одним или несколькими атомами галогена и подвергают взаимодействию в органическом растворителе при нагревании с соединением формулы III где На1 представляет атом галогена;

R4 — алкильный радикал. содержащий от

1 до 4 атомов углерода, и полученное соединение формулы IV выделяют или подвергают щелочному гидролизу и полученные при этом соединения формулы 1, где R и/или Кь означает водород, выделяют, или в случае, когда R означает водород, подвергают взаимодействию в среде органического растворителя в присутствии органического основания с соединением формулы V