Способ получения производных пиперазина или пиперидина или их солей
т
1и168362l
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 01.04.77 (21) 2468056/23-04 (51) M. Кл в
С 07D 401/06
С 07D 403/06 (23) Приоритет (32) 02.04.76
21.12.76 (31) 672919
753062 (33) США (43) Опубликовано 30.08.79. Бюллетень № 32
Государственный комитет (53) УДК 547.822.3..07 (088.8) по делам изобретений и открытий (45) Дата опубликования описания 30.08.79 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Жан Ванденберк, Людо Е. Ж. Кенни, Марсель Ж. М. С. Ван Дер А. А. и Альбер Х. М. Ч. Ван Хертум (Бельгия) Иностранная фирма
«Жансен Фармасетика Н. В.» (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА
ИЛИ ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
В R>
 — сп H -N А- (0) — cH-Az зп l11 ге
Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина или пиперидина или их солей, которые могут найти применение в медицине.
Известна реакция алкилирования производных пиперазина. Галоидалкилами или и-толуолсульфонилпроизводными с образованием N-замещенных производных пиперазина (1).
Цель изобретения — способ получения новых производных пиперазина или пиперидина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения производных пиперазина или пиперидина общей формулы 1 где Ar> и Ar> — независимо друг от друга пиридинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 — 2 заместителями из числа галоген, алкил или алкоксил, в которых алкил с 1 — 6 атомами углерода, нитрогруппа, трифторметил;
А — группа ) N — или ) СН вЂ” при условии, когда А группа )N —, то m равно О, а когда А — группа )СН вЂ”, то m равно 1. и-2 — 6 при условии, если С Н „алкилен с
5 разветвленной цепью, то по меньшей мере
2 атома углерода находятся в линейной цепи, связывающей В с пиперазиновым или пиперидиновым циклом;
 — радикал формулы
1Р
0 где Ri и R> — независимо друг от друга, водород, галоген, алкил с 1 — 5 атомами уг2р лерода, трифторметил;
Y — кислород, сера или группа ) N — L, где 1 — водород, алкил с 1 — 6 атомами углерода, алкилкарбонил, алкилоксикарбонилалкил или карбоксиалкил, в каждом из которых алкил содержит 1 — 6 атомов углерода, фенил, фенилметил, алкиламинокарбонил, где алкил с 1 — 6 атомами углерода
683621
10 А-(о), — сн-д,, I
Ar> оксиметил или алкенил с 2 — 6 атомами углерода; или B радикал формулы где R< и Rq имеют вышеуказанные значения, а М вЂ” водород, алкил с 1 — 6 атомами углерода, фенил, фенилметил, меркаптогруппа, алктио-, алкилкарбониламино- или 15 алкоксикарбониламиногруппа, в которых алкил с 1 — 6 атомами углерода, циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода или их солей.
Способ заключается в том, что соедине-„„. ние общей формулы II
В CnH2n Ъ, где В и и имеют вышеуказанные значения, а W — хлор, фтор, бром, иод, алкилсульфонильная группа с 1 — 6 атомами углерода или 4-метилбензилсульфонильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где А, т, Ar и Аг имеют вышеуказанные значения, 35 при нагревании в инертном органическом растворителе в присутствии основания с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
В качестве инертного в данной реакции органического растворителя могут быть использованы, например, низший алканол, метанол, этанол, пропанол, бутанол, ароматический углеводород, например, бензол, метилбензол, диметилбензол и т, п.; простой 45 эфир, например, 1,4-диоксан, 1,1 -оксибиспропан и т. п.; кетон, например, 4-метил-2пентанон; N,N-диметилформамид; нитробензол и т. п. Для связывания образующейся в ходе реакции кислоты можно использовать, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла. Для ускорения реакции можно добавлять небольшое количество иодида соответствующего металла, например, иодида натрия или калия.
Следует отметить, что, если  — группа в соединениях формулы 1 или в промежуточных соединениях является радикалом, таким как 2-(низший алкилоксикарбониламино) -IН-бензимидазол-1-ил или 2- (низший алкилкарбониламино) -1Н - бензимидазол -1ил, то указанные радикалы могут существовать в таутомерных формах, как показано ниже. 65
wE- coo (rrus д а юл) м- сОО изыии ал ю
И
ы нн NH — СО .,>ъ3 -.."" - i а.":: .",g 1 — CO (nuJuuuu arirru;i ,Й, Соединения формулы 1 могут быть превращены в их соли путем обработки соответствующей кислотой, например неорганическои кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, и т. п. или органической кислотой, например уксусной, масляной, оксиуксусной, 2-оксимасляной, 2-оксомасляной, двухосновной пропановой, двухосновной бутановой, двухосновной (Z)-2-бутеновой, двухосновной (Е)-2-бутеновой, двухосновной 2-оксибутановой, двухосновной 2,3-диоксибутановой, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновой, бензойной, З-фенил-2-пропеновой, а-оксибензоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензольсульфоновой, циклогексансульфоновой, 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной кислотами. Наоборот, соли могут быть превращены в свободные основания путем обработки щелочами, Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его объема. Во всех примерах части весовые.
Пример 1. Получение исходных 2Н-бензимидазолон-2-ов.
К перемешиваемой смеси 54 частей 1,3дигидро -1- фенилметил-2Н-бензимидазол-2она, 47,25 частей 1-бром-3-хлорпропана и
6 частей хлорида N,N,N-триэтилбензолметанаминия добавляют по каплям 450 частей
60%-ного раствора едкого натра при 60 С.
По окончании добавления продолжают перемешивание в течение 6 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Маслянистый продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из
2,2 -оксибиспропана и после высушивания получают 42 части (58% ) 1- (3-хлорпропил) -1,3-дигидро-3-фенилметил-2Н-бензимидазол-2-она.
Аналогичным способом получают вещества, данные в табл, 1, 683621
Таблица 1
Г н-с„н, -- с к, Температура кипения, С (мм рт. ст.) Rl
5-СН
5-СНз
5-CI
140/0.,015
140/0,02
Н
Таблица 2
С„н,„
СН (Снэ)з
О (С Нэ)з
Сэнв
Н (CHa)3
Снэ — СН вЂ” СНэ!
СН (с Н2)э (СН,), СвНэ
СНз
Снэ=с(снэ)
СН,=С(СНз)
Свнв
Снэ= С(СН,)
Снэ=С(СНз)
Снэ —— С(СНз) Пример 2. По методике, описанной в примере 1, с применением эквивалентного
Пример 3. Смесь 20 частей 3- ((2-амино - 4 - хлорфенил) - амино) - 1 - пропанола, 150 частей 4 N раствора соляной кислоты и
50 частей уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и упаривают. Остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси
4-метил-2-пентанона и 2,2 -оксибиспропана и получают 6,5 частей (28%) 5-хлор-2-меколичества соответствующего 1Н-бензимидазола в качестве исходного вещества получают соединения, данные в табл. 2. тил-1Н-бензимидазол-1-пропанола.
5 Аналогичным способом получают 5-хлор2- этил - 1Н - бензимидазол — 1 - пропанол из
3- ((2- амино -4- хлорфенил) -а мино) -1-пропанола и пропионовой кислоты.
Пример 4. К перемешиваемой и на10 греваемой с обратным холодильником и водоотделителем смеси 30 частей 3-((2-амино4-хлорфениламино)-1-пропанола и 0,1 части
4-метилбензолсульфокислоты в 405 частях метилбензола добавляют по каплям раствор
15 34 частей циклогексанкарбоксальдегида в
45 частях метилбензола. По окончании до683621 бавления продолжают перемешивание в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником с водоотделителем. Метилбензол удаляют вакуумперегонкой, а остаток растирают в 2,2 -оксибиспропане. Продукт фильтруют и высушивают, получают 16,5 частей (38 /О ) 5-хлор-2-циклогексил-1Н-бензимидазола-2-пропанола; т. пл. 95 С.
П р и м ер 5. Смесь 30 частей 3-((2-амино - 4 -хлорфенил) - амино) - 1 - пропанола, 44,8 частей а-оксибензолэтансульфоната натрия и 120 частей этанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в воде. Маслянистый продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получают 45 частей (100 /О )
5-хлор - 2 - фенилметил-1Н-бензимидазол-1пропанола в виде остатка.
Аналогичным способом получают 6-хлор2- циклогексил - 1Н - бензимидазол-1-пропанол; т. пл. 120,1 С из 3-((2-амино-5-хлорфенил) -амино) -1-пропанола и а-оксициклогексанметансульфоната натрия.
Пример 6. К перемешиваемой смеси
93 частей 3- (2-аминофенил) -амино-1-пропанола, 45,5 частей едкого кали и 600 частей
85О/О-ного раствора этанола добавляют по каплям 69,8 частей сероуглерода. По окончании добавления продолжают перемешивание и в течение 6 часов кипячение с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в 1500 частей воды, фильтруют и фильтрат подкисляют уксусной кислотой. Маслянистый продукт затвердевает при потирании. его фильтруют, промывают водой и сушат, получают
92 части (78,9 /О ) 2-меркапто-1Н-бензимндазол-1-пропанола; т. пл. 110 С.
Смесь 20,8 частей 2-меркапто-1Н-бензимидазол-1-пропанола, 15,62 части иодметана и 120 частей метанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в 500 частях воды. Раствор фильтруют и фильтрат подщелачивают твердым едким кали. Маслянистый продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получают
19 частей (85,5О/О ) 2-метилтио-1Н-бензимидазол-1-пропанола.
К перемешиваемой смеси 19 частей 2-метилтио - 1Н вЂ” бензимидазол - 1 - пропанола, 15,2 части N,N-диэтилэтиламина и 195 частей хлористого метилена добавляют по каплям 11,5 части метансульфонилхлорида.
По окончании добавления продолжают перемешивание при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения добавляют воду и разделяют слои.
Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают, получают 19 частей 3-(2-метилтио-1Н-бензимидазол - 1- ил)-пропилметансульфоната в виде маслянистого остатка.
l0
Пример 7, Смесь 30 частей бензимидазола, 49 частей 2-(4-хлорбутокси)-тетрагидро-2Н-пирана, 21 части едкого кали и
200 частей этанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток перемешивают в воде, подкисляют разбавленным раствором соляной кислоты. Весь объем перемешивают и нагревают на водяной бане в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры продукт экстрагируют метилбензолом. Водную фазу отделяют и подщелачивают гидроокисью аммония. Продукт экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получают 50 частей 1Н-бензимидазол-1-бутанола в виде маслянистого остатка.
П р и м ер 8. К перемешиваемой смеси
5 частей 4- хлор -1,3-дигидро-3- (3-оксипропил) -2Н-бензимидазол-2-она и 75 частей хлороформа добавляют по каплям 8 частей тионилхлорида. По окончании добавления продолжают перемешивание в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником.
Реакционную смесь охлаждают и упаривают. Остаток перемешивают с небольшим количеством 4-метил-2-пентанона. Продукт фильтруют и сушат, получают 3,5 части
4-хлор -3- (3 - хлорпропил) -1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-она.
Аналогичным способом получают 1- (хлоралкил)-1Н-бензимидазолы, данные в табл.3.
Пример 9. Смесь 113,2 части 1,2,4-трихлор-5-нитробензола, 75 частей 3-амино-1пропанола, 0,2 части иодида калия и 200 частей бутанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Бутанол отгоняют в вакууме и к остатку добавляют воду. Продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт промывают несколько раз водой, сушат, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента хлороформа, содержащего
5 /О метанола. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток растирают с
2,2 -оксибиспропаном. Продукт фильтруют и кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и 2-пропанола, получают 31,7 части
3-((4,5-дихлор-2-нитрофенил)-амино)-1-пропанола; т. пл. 97 С.
Аналогичным способом получают:
3- (2-нитро-4-трифторметилфенил) -амино1-пропанол;
2- (2-нитро-4-трифторметилфенил) -аминоэтанол; т. пл. 74,9 .
Пример 10. К перемешиваемой смеси
39,2 части 3- (2-нитрофенил) -амино-1-пропанола и 225 частей хлороформа добавляют по каплям 35,7 части тионилхлорида (экзо683621
Таблица 3
Температура плавления, С
Основание или соль
R, 3 5 — Cl
3 5 — Cl
3 5 — Cl
С,Н5 — СН, СН3
С,Н, Основание
3 5 — Cl
211,7
НСI
СВН,— СН, 112
3 Н
Основание
227, 5
3 6 — CI
HCl
О снование
Основание
2 Н
4 Н
С,Н, Н термическая реакция, температура повышается до 45 С). По окончании добавления перемешивание продолжают в течение
6 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают и получают 43 части (100%) N-(3-хлорпропил) -2-нитрофениламина.
Аналогичным способом получены:
N-3-хлорпропил -2-нитро-4-трифторметилфениламин;
4,5-дихлор-N-3-хлорпропил-2-нитрофениламин; т. пл. 78 С;
N-2- хлорэтил -2- нитро-4-(трифторметил)фениламин.
Пример 11. Смесь 21,5 частей N (3хлорпропил) -2-нитрофениламина, 22,68 части 1- (дифенилметил) -пиперазина, 20 частей N,N-диэтилэтиламина и 189 частей
N,N-диметилацетамида перемешивают при нагревании до 100 С в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в воде. Маслянистый продукт экстрагпруют хлороформом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола, этанола и
2,2 -оксибиспропана. Продукт фильтруют и сушат, получают 15,5 части (36,9%) хлористоводородного 4-дифенилметил-N- (2-нитрофенил) -1-пиперазинпропиламина; т. пл. 228 С.
Аналогичным способом получены:
N- (4,5-дихлор-2-нитрофенил) -4- (дифенилметил) -1-пиперазинпропиламин;
4-дифенилметил - N- (2- нитро-4- (трифторметил) -фенил)-1-пиперазинпропиламин; т. пл. 113,7 С;
4-дифенилметил - N — (2-нитро-4- (трифтор5 метил) -фенил) -1-пипер азинэтил амин; т. пл. 152,1 С.
Пример 12. Смесь 15 частей хлористоводородного 4-дифенилметил-N- (2-нитрофенил) -1-пиперазинпропиламина в 160 частях
10 метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 5 частей никеля Ренея. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат
15 упаривают. Твердый остаток кристаллизуют из смеси 2-пропанола и 2,2 -оксибиспропана.
Продукт фильтруют и сушат, получают
12 частей (78,9% ) хлористоводородного
N- (2 - аминофенил) -4- (дифенилметил) -1-пи2р перазинпропиламина; т. пл. 223,1 С;
Аналогичным способом получены:
4,5-дихлор-N - (3- (4- (дифенилметил) -1-пиперазинил)-пропил)-1,2-фенилдиамин в виде маслянистого остатка;
25 N - (3- (4- (дифенил метил) -1-пипер азинил)пропил)-4- (трифторметил) - 1,2 — фенилдиамин;
N - (2- (4- (дифенилметил) -1-пипер аз инил)этил)-4-(трифторметил) - 1,2-фенилдиамин в виде маслянистого остатка.
Пример 13. Получение соединений формулы 1.
Смесь 60,5 части 1- (3-хлорпропил) -1,3-дигидро - 3- (1-метилэтенил) -2Н-бензим ил азол683621
5
1О
:.35
2-она, 31,68 части 1-(фенилметил)-пиперазина, 21,2 части карбоната натрия и 400 частей 4-метил-2-пентанона перемешивают в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и разделяют слои. Органическую фазу сушат, фильтруют, упаривают, получают 70 частей (100О/р ) 1,3-дигидро - 1- (1-метилэтенил) -3- (3- (4- (фенилметил)- 1 - пиперазинил)-пропил)-2Н-бензимидазол-2-она в виде маслянистого остатка.
Аналогичным способом получают 1,3-дигидро — 1-(2 - (4 - (фенилметил)-1-пиперазинил)-этил) -2Н-бензимидазол-2-он; т. пл. 136,5 С.
Пример 14. 63 части 1,3-дигидро-1-(3(4-(фенилметил)- 1 - пиперазинил)-пропил)2Н-бензимидазол-2-она в 400 частях метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии
10 /о палладия на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 4-метил-2-пентанона и 2-пропанола. Продукт фильтруют и сушат, получают 29,5 частей (63 О/О) 1,3 - дигидро -1- (3- (1-пиперазинил)пропил) -2Н-бензимидазол-2-она; т. пл. 157,5 С.
Аналогичным способом получают:
1,3- дигидро-1-}(2- (1 - пиперазинил) -этил)2Н-бензимидазол-2-он; т. пл. 122,6 С.
Пример 15. К перемешиваемой смеси
20 частей хлорида алюминия и 100 частей фторбензола добавляют по каплям 20 5 части 2,4-дихлорбензоилхлорида. По окончании добавления смесь нагревают с обратным холодильником и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 мин. Реакционную смесь выливают на измельченный лед и продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Экстракт сушат и упаривают, получают 30 частей (2,4-дихлорфенил)-(4-фторфенил)-метанона в виде ìàслянистого остатка.
Аналогичным способом получают: (4- фторфенил) - (4-пиридинил)-метанон; т. пл. 85,5 С.
Пример 16. К перемешиваемой при кипячении с обратным холодильником смеси 23,4 части (4-хлорфенил) — (2-фторфенил)метанона в 280 частях 2-пропанола добавляют по частям 3,7 части боргидрида натрия. По окончании добавления продолжают перемешивание и кипячение с обратным холодильником (+80 С) в течение 2 ч.
Реакционную смесь охлаждают и разбавляют путем добавления воды. Отгоняют
2-пропанол и остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт с> шат, фильтруют и упаривают, получают 23,6 части 4-хлор-а- (2фторфенил) -фенилметанола.
А и логичным способом получа1от:
2,4-дихлор -а- (4-фторфенил) - фени, метанол; а- (4-фторфенил) -4-пиридинметанол; т. пл. 138,2 С; хлористоводородный а- (4-фторфенил) -3пиридинмстанол; т. пл. 158,3 С; и 4 - метокси-а- (3- (трифторметил) -фенил)фенилмета нол.
Пример 17. Смесь 22 частей 2,4-дихлор - а - (4-фторфенил) - фенилметанола и
240 частей 12 н. раствора соляной кислоты перемешивают в течение 40 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают. в смесь воды со льдом и продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют и получают 13,2 части 2,4-дихлор - 1- ((4-фторфенил)-хлорметил)-бензола; т. кип. 146 С (0,15 мм рт. ст.).
Аналогичным способом получают:
1 - (а-хлор а- (4- метоксифенил) -метил) -3(трифторметил) -бензол;
1- (а-хлор- (4-метилфенил) -метил) -4-фторбензол.
Пример 18. К перемешиваемой смеси
23,6 частей 4-хлор-а- (2-фторфенил) -фенилметанола в 108 частях бензола добавляют по каплям 24 части тионилхлорида. По окончании добавления весь объем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Бензол упаривают и остаток перегоняют, получают 16,5 части
1 - хлор -4(m-хлор-а- (2-фторфенил) -метил)бензола; т. кип. 122 — 125 С (0,1 мм рт. ст.).
Аналогичным способом получают: хлористоводородный 3- (а-хлор-а- (4-фторфенил)-метил)-пиридин в виде маслянистого остатка; хлор истоводородный 3- (а-хлор-а- (4-хлорфенил)-метил)-пиридин в виде маслянистого остатка; хлористоводородный 4-(а-хлор-а-(4-фторфенил)-метил)-пиридин; т. пл. 198 †2 С;
1-(хлорфенилметил) - 2,3 - диметилбензол; т. кип. 137 С (0,7 мм рт. ст.);
1 - (хлорфенилметил) -2,4- диметилбензол; т. кип. 137 С (0,7 мм рт. ст.);
2- (хлорфенилметил) - 1,4-диметилбензол; т. кип. 136 С (0,7 мм рт. ст.);
1- (хлор фенил метил) -2-фторбензол; т. кип. 108 — 109 С (0,4 мм рт. ст.);
П р и мер 19. Смесь 5,3 части 1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она, 5 частей 1 — (дифенилметил) - пиперазина, 6,4 части карбоната натрия и 200 частей
4-метил-2-пентанона при перемешивании и кипячении с обратным холодильником с водоотделителем в течение ночи. После охлаждения добавляют воду и разделяют слои. 4-метил-2-Heíòàíoíoâóþ фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищак т меTo;lA!I колоночной хроматографии на силикагсле с применением в качестве элюента хлороформа с 5О/О метанола. Чис,ые фракции собирают и элюент упаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из
683621
Таблица 4
О !!
М ь-м м-с н „вЂ” м м — сн
Ат а
Основание или сОлЬ
Температура плавления, С
АГ3
С„нгв
С,Н5 с,н, Основание
Основание
175
5 — Cl
6 — Сl
С,Н54 F — С,Н
4 — F — С,Н, C H
2)6,1
4 — F — С,Н, С Н5
132
1 2 Н30
Н
1 2,4
21.1. 6
С,Н, 5 — СН3
С,Н,С,Н
СН3= С(СНз)
С Н,= С(С Нз)
СН,=С(СН,) С,Н5
CGH5
СвН5
5 СН, 6 — СН3
С,Н5С,Н, С Нв
2!8
CGH5
СвН5
4 С! Свн4
4 F — С,Н4
4 — F — CGH4
4 — F — свн4
4 Cl С,Н, 2 — F — Св! 4
4 — F — СвН4
4 F — С,Н, 153,6
180,2
136
205,8
l32,9
196,6
201,1
20 1, 6
197,8
199,6
5 — С!
6 — Cl
Н,О
С,Н5
С,нв
Основание
С,Н5
С,Н, С,Н5
6 — Cl
5 — Cl
СвН5
СвН5
С,Н
1;2 Н30
2 НС1
2НС1. Н О
Основание
С,Н5
С,Н5
4 — F — C,Н4
С,Н; — СН
4 — F — С Н
4 — à — Свн .1 С! — СвН, F — С,Н, !
84,4
Снз— — СН(СН ) (С Нг)з
С Нг —— С(СН 3)
CH,=C(CH,)
СН3= С(СНз)
СН,= С(СНз) 3-Пиридинил
4-Пиридинил
101,6 с,н, 4 AOG — С,Н, 2 — F — СвН4
4 F — С,Н, 4 — Вг — C Í4
4 — F — СвН4
С,Н5
СН,= С(СН3) Н
4 — ОСН3 — С Н
157,4 !
89,7
172,9
С,Н5
2НС1- Н30
F — С,Н, C H5
Основание
1" C H5OH
Основание
112,7
3 — Cl — С,Н
СвН5
198,9
СвH5
7 — Cl
5 — С!
21!С! I 2 Н,О
184,2
С,Н, С,Н5
СвН5
С,Н5 !
156,6
2НС1 Н,О
С,Н5(Снг)з (СН,)з (Снз) з (СНг)з (C H3) 3 (СН3)3 (СНг)3 (CH3)3 (СН3)3 (Снг)3 (СН3)з (Снз)з (СНг)з (CH3)3 (СН,), (С Нз)г (С! !г)з (С1- 3)4 (С Нз)з (Снз)4 (Снз)з (СН,)з (СНг)3 (Снз)з (С Нз)з (Снз)з (СН,), (СНг)3 (Снг)з (СН ), (С Нг)з
4 — Cl — СвН, 4 — ОСН3 — СоН4
683621
16 смеси 2,2 -оксибиспропана и небольшого количества 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 2 части (23 /о)
1-(3- (4- (дифенилметил) - 1 - пиперазинил)— пропил)-1 3-дигидро - 2Н - бензимидазол-2- 5 она; т. пл. 153,6 С.
Аналогичным способом получены соединения в виде основания или соли после обработки основания соответствующей кислотой, представленные в табл. 4. )О
Пример 20. Способом, аналогичным описанному в примере 19, получают:
1 l(3- {4-1(бис- (4-фторфенил) - метил)-1-пиперазинил}-пропил-1,3-дигидро-2Н-бензими- 15 дазол)-2-он; т. пл. 197,3 С из 1,3-дигидро-1(3-оксипропил)-2Н-бензимидазол-2-он метансульфоната и 1- (бис- (4-фторфенил) -метил) -пипер азина; гидрат двуххлористоводородного 1- (3-4(дифенилметил) - 1 - пиперазинил) -пропил)1,3-дигидро - 3 - метил-2Н-бензимидазол-2она; т. пл. 201,8 С из 1,3-дигидро-1-(3-иодпропил) -3-метил-2Н-бензимидазол-2-она и
1- (дифенилметил) -пиперазина; 25 полугидрат двуххлористоводор одного
3-(3-(4-(дифенилметил) - 1 - пиперазинил)пропил)-2(ЗН)-бензотиазолона; т. пл. 186,1 С из 3- (3-бромпропил) -2- (ЗН)Таблица 5, Ar
N-(<11ò ) и- т 14 — Сй б Аг
Температура плавления, С
Основание или соль
Ат, Ar, 4 — Р— С,Н, 4 — г — .юН4
2 — Cl — СВН4
2 — С1 — СВН4
2,.1 — С1 — СвНз
С,Н, 4 — F — СвН4
203,7
172,8 !
49
139,!
160,1
189,7
204,5
4 — Р— Св114
С,Н, С,Н, 8 — Cl — C8H4
С.Н5
С Н5
4 — F — С Н4
2НС1. Н20
Основание
Основание Н О
Основание
Основание
2Н Сl
З0 и получают 5,5 части (59,3/в) гидрата 1-(3(4- (бис- (4 - фторфенил) -метил) -1-пиперазинил) -пропил-1Н-бензимидазола; т. пл. 108,4 С.
Аналогичным способом получают соединения, представленные в табл. 6.
Пример 23. Смесь 13 частей 1,3-дигидро-1-(3-(1-пиперазинил)- пропил)-2Н-бензимидазол-2-она, 12,4 части 1,1 - (бромметилен)-бисбензола, б,б части карбоната на4о трия и 200 частей 4-метил-2-пентанона при перемешивании кипятят с обратным холодильником с водоотделителем в течение ноПример 22. Смесь 4,9 части 1- (3-хлорпропил) - 1Н - бензимидазола, 5,76 части
1- (бис - (4 - фторфенил) -метил) -пипер азина, 5,3 части карбоната натрия, 0,1 части иодида калия и 200 частей 4-метил-2-пентанона при перемешивании кипятят с обратным холодильником с водоотделителем в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и разделяют слои, Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают, Остаток киисталлизут из смеси
4-мстил-2-иентанона и 2 — 2 -окспбиспропана. Продукт отфильтровывают, высушивают бензотиазолона и 1- (дифенилметил) - пиперазина; двуххлористоводородный 3 - (3- (4- (дифенилметил) -1-пиперазинил) - пропил) -2 (ЗН)оензоксазолон; т. пл. 212,4 С из 3-(3-хлорпропил) -2 (ЗН) -бензоксазолона и 1- (дифеиилметил) -пиперазина.
Пример 21. Смесь 6,95 части 1-(5-хлорпентил) -1,3 - дигидро-3- (1-метилэтенил) -2Нбензимидазол-2-она, 5,15 части 1-(дифенилметил) -пиперазина, 5,30 части карбоната натрия, 0,1 части иодида калия и 100 частей 4-метил-2-пентанона при перемешивании кипятят с обратным холодильником .с водоотделителем в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и разделяют слои.
Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток в 12 частях раствора соляной кислоты и 40 частях этанола при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Смесь упаривают, остаток кристаллизуют из этанола и получают 5 частей (46o/ ) гидрата двухлористоводородного 1 - (5-(4-(дифенилметил) - 1 в пиперазинил)-пентил)-1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-; т. пл. 215,3 С.
Аналогичным способом получают соединения, данные в табл. 5.
683621
С„Н, Ar, Rg
С,н, CSH5 (Снз)з (СНз)з
Н
192, 3
С,н, 191,1
С,Н
С,нб
130,5
С Н
С,Нб
5 — CI
Свнб
143,9
СвНб
С,Нб
С,н, 198,3
СвНб
СвНб
CGH5
5 — С!
127,8
С,Нб
СвНб
СвНб
179,9
С,Нб
С,н, 5 — С!
198,2
СвНб
С,Н, 132,З
СвНб
I02,5
90,8
Свнб
С,Нб
С,Н, Н
106
С,Нб
114,9
86,3
СвНб
С, Нб
Н
237,3
223,4
С,н, СвНб
СН3
121,2
С,н, 5 — Cl
С,Нб
СН
СН
226,4
118,7
С,Нб
С„Н, СвНб
С,Нб
C„H
208,5
С,Нб
СвНб
СН
224,5
СвНб
5 — Cl
СвНб
С,Нб
233,1
СвНб (С Нз)з
Св Нб
106,5
СвНб
5 — Cl (СН,) Св Нб
114,9
СвНб (Снз)з
6 — Cl
С,Н, 173,6
СвНб (Снз)з
182,9
С,Нб — Снз
C6Í5 — СН, (Сна) з (СНз)з (Снз)з (Снз)з (Снз)з (Сна)з (СН,), (Снз) з (Снз)з (Снз)4 (СН,), (СН.)4
СНз — СН вЂ” СНз сн, CHз — СН вЂ” Снз
I, СН, (СНз)з (Снз)з (сн )4 (СН,), (Снз)з (СН ) 4 — F — С,Нв
4 — F — СвH4
3 — ñ1 — с н4
4 — F — Свнв
4 — Cl — С,Н, 4 — F — Свнв
4 — F — Свнв
4 — F — С,Н, 3 Сl СвН4
Соль или основание
Основание
ЗНСI НзО
1, 2 СН— — СНОН вЂ” СН, Основание
Основание
3HCI Н,О
Основание
3НС1-3H,О
3HCI Н О
Основание
Основание
Основание
3НС1 I/2 НзО
ЗНСI 1/2 НзО
Основание
ЗНСI Н,О
Основание
3HC1. НзО
3НС1 Н,О
ЗНС1. Н,О
Основание
3НС1 2Н,О
Таблица 6
Температура плавления, С
683621
19
Таблипа 7 —,Аг, В-(сн )п-м x-o -сн — Аг а
Основание или соль
Температура плавления, С
Аг, Аг
О
I! г
HN КСВН, С,Н, HCl
253,1
HCI 1/2 Н О
4 — F — С6Н4
167,2
4 — F — С,Н„ о !! г, HN Ы5 — Р— СВН4
HCl.! /2 Н О
25I,4
4 — F — С(Н4
1
С,Н,СН;
Основание
152
С,Н, Основание
110,2 чи. После охлаждения до комнатной температуры добавляют воду и разделяют слои, Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспропана и небольшого количества 2-пропанола, получают 1-(3- (4- (дифенилметил) -1-пипер азинил)пропил-1,3- дигидро -2H-бензимидазол-2-он; т. пл. 153 C.
Пример 24. По способу, описанному в примере 23, с применением эквивалентных количеств соответствующих исходных веществ получают следующие соединения: полугидрат 1-(2- (4- (бис- (1-фторфенил)метил) -1 - пиперазинил) -этил) -1,3-дигидро2Н-бензимидазол-2-она; т. пл. 131,5 С;
1- (2- (4- (дифенил метил) -1 - пиперазинил)этил) -1,3- дигидро-2Н-бензимидазол-2-он; т. пл. 218 С;
1- (3-(4- (бис - (4-фторфенил) -метил) -1-пиперазинил) -пропил) -1,3 - дигидро-2Н-бензимидазол-2-он; т. пл. 198 С.
Пример 25. Смесь 4,8 части 1-(3-хлорпропил)-1,3- дигидро - 2Н - бензимидазол-2она, 6,1 части хлористоводородного (дифе нилметокси) -пиперидина, 7,5 части карбоната натрия и 200 частей 4-метил-2-петанона при перемешивании кипятят с обратным холодильником с водоотделителем в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Разделяют слои и 4-метил2-пентаноновую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Маслянистый остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента хлороформа с 5% метанола.
683621
22 м
Р— CTTH TT Ю А- (01,д — CH-Ar — Аг, /
НМ А-(О},п- CH- Аг, П1
AT ., Л1 г 14 35 в в.
Составитель А. Орлов
Техред Н. Строганова
Редактор Л. Герасимова
Корректор Л. Орлова
Заказ 2501/10 Изд. № 591 Тираж 521 Подписное
НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Типография, пр. Сапунова, 2
Собирают чистые фракции и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из 4-метил2-пентанона и получают 4,2 части (48%)
1i(3- (4- (дифенилметокси) -1- пиперидинил)пропил} - 1,3 - дигидро -2Н-бензимидазол-2- 5 она; т. пл. 149,2 С.
Аналогичным способом получают соединения, данные в табл. 7.
Формула изобретения
Способ получения производных пиперазина или пиперидина общей формулы где Ar1 и Ага — независимо друг от друга пиридинил, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 — 2 заместителями из числа галоген, алкил или алкоксил, в кото- 20 рых алкил с 1 — 6 атомами углерода, нитрогруппа, трифторметил;
А — группа )N — или )СН вЂ” при условии, когда А — группа )N —, то т равно О, а когда А — группа )СН вЂ”, то т равно 1; 25
n=2 — 6 при условии, если С„На алкилен с разветвленной цепью, то по меньшей мере
2 атома углерода находятся в линейной цепи, связывающей В с пиперазиновым или пиперидиновым циклом; 30
 — радикал формулы где Б,1,и R> — независимо друг от друга водород, галоген, алкил с 1 — 5 атомами углерода, трифторметил;
Y — кислород, сера, или группа )N — 1, где 1 — водород, алкил с 1 — 6 атомами углерода, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил алкил или карбоксиалкил, в каждом из которых алкил содержит 1 — 6 атома углерода, фенил, фенилметил, алкиламинокарбонил, где алкил с 1 — б атомами углерода, оксиметил или алкенил с 2 — 6 атомами 50 углерода; или В радикал формулы где К1 и R2 имеют вышеуказанные значе: ния, а М вЂ” водород, алкил с 1 — 6 атомами углерода, фенил, фенилметил, меркаптогруппа, алктио-, алкилкарбониламино- или алкоксикарбониламиногруппа, в которых алкил с 1 — 6 атомами углерода циклоалкил с 3 — 6 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
 — ф̈́— % где В и и имеют вышеуказанные значения, à W — хлор, фтор, бром, иод, алкилсульфонильная группа с 1 — 6 атомами углерода или 4 -метилбензилсульфонильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где А, m, Аг1 и Аг имеют вышеуказанные значения, при нагревании в инертном органическом растворителе в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.
Приоритет по признакам
02.04.76:
Ar> и Аг — незамещенный фенил и фенил, замещенный галогеном; т=0 или 1;
А, В и и имеют все значения.
21.12.76:
Ar> и Аг2 — пиридил, фенил, замещенный
1 — 2 заместителями из числа алкил, трифторметил или алкоксил, в которых алкил с 1 — б атомами углерода, нитрогруппа или фенил, замещенный двумя галогенами.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент США ¹ 3956328, кл. 260 — 268, опубл. 11.05.76.
