Способ получения производных морфолина или их солей

 

ОПИСАН

Союз Соаетсккх

Социалистических

Республик

<о686617

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 220477 (21) 2475095/23-04 (23) Приоритет — (32) 22, 04. 76 (31) 16235 (33) Великобритания

Опубликовано 150979. Бюллетень,% 34

Лата опубликовании описания 20.09.79 (51) М. Кл.

С 07 D 413/06С 07 D 235/26 .С 07 D 295/02//

А 61 К 31/535

Государственный комитет ссср но делам изобретений н открытий ((з3) УД1(547.867.4..07 (088.8) Иностранец

Бернар Швейсгют (Франция) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Эксашими (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛНЬМ МОРФОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

X„) х МГ

Н й, с=о (И) /

10 х- х, О)

ы,- ) Изобретение относится к способу получения новых производных морфолина формулы

E где Š— СН или Й;

Y — атом водорода, галогена или низший алкильный радикалт низший алкокси-радикал с 14 атомами углерода;

R — атом водорода или низший алкильный или низший алкенильный радикал с 1-4 атомами углерода или бензильный илй фенильный радикал;

R — атом водорода или бензиль,1 ный радикал, или их солей которые обладают биоло-. гической актйвностью.

Известен способ получения аминосоединений взаимодействием галогензамещенных и аминов (11.

Цель изобретения — получение новых производных морфолина формулы (I) у ли их солей, которые могут най1 ти применение в качестве биологически активных соединений.

Эта цель достигается предлагаемым способом, основанным на известной в органической химии реакции, заключающимся в том, что соединение формулы где Е, Y u R имеют вышеуказанные зна-. чения;

Металлируют обработкой алкоголятом гидридом или амидом щелочного металла в полярном растворителе и далее конденсируют с 2-галоидметил-4-бен ) зил-морфолином формулы

1 где Х вЂ” атом гаутогена, в полярном органическом растворителе, например гексаметилфосфортриамиде, диметилсульфоксиде, диметилформами686617 де, и выделяют целевой продукт формулы (1), где  — бенэильный радикал, или далее подвергают каталитическому гидриронанию водородом под давлением в присутствии палладия на угле н кислой среде, и выделяют це- 5 левой продукт Формулы (1), где R< водород.

В качестве полярного растворителя используют преимущественно гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид, или диметилформамид.

Нетоксичные соли присоединения кислот этих производных получают путем воздействИя минеральной или органической кислоты на эти производные.

Пример 1. Хлоргидрат 4-бензил-2-(l-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)-морфолина. а) К 14,8 г (0,1 моль) 1-метил-2,3-дигидробенэимидазол-2-она, растворенным н 200 см диметилформамида, маленькими порциями добанляют

2,6 г (0,11 моль) гидрида натрия.

Смесь нагревают в течение 2 ч при

100 С. К реакционной смеси добавляют 22,5 г (0,1 моль) 2- хлорметил-4-бензилморфолина, растворенные в

50 см э диметилформамида и кипятят с обратным холодильником в течение

15 ч. Раствор выливают в воду, под- 30 щелачинают при охлаждении и экстрагируют эФиром. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и высушивают над сульфатом натрия.

Растноритель выпаривают при понижен- 3S ном давлении. б) Полученное масло растворяют н эфире и обрабатывают солянокислым эфиром до кислой рН. Осаждается хлор-гидрат. Путем перекристаллиэации иэ,40 иэопропанола получают 20 r хлоргидрата 4-бензил-2-(l-метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидаэол-3-ил-метил)—

-морфолина с т. пл. 190 С.

Пример 2. Хлоргидрат 2-(1-метил-Я-оксо-2,3-,дигидробензимид-«

S аэол-3-ил-метил)-морфолина. а) 20 г (0,05 моль) хлоргидрата

4-бенэил-2-(l-метил-2-оксо-2,3-дигидробенэимидаэол-3-ил-метил)-морфолина растворяют в 200 см уксусной кислоты. Продукт гидрируют при перемешивании (под давлением нодорода при комнатной температуре) н присутствии палладия на угле.

Прсле поглощения теоретически рас- считанного количества водорода раствор отфильтровывают, подщелачивают при охлаждении и экстрагируют эфиром, Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над 60 сульфатом натрия. Растворитель выпа,ривают при пониженном давлении. б) Полученное масло растворяют в эфире и обрабатывают солянокислым эфиром до кислой рН. Осаждается хлор- 65 гидрат. После перекристаллизации иэ этанола получают 10,5 r хлоргидрата

2-(l-метил-2-оксо-2,3 дигидробенэимидаэол-3-ил-метил)-мор@олина с т. пл. 215 С.

Пример 3. Хлоргидрат 4-бенэил-2-(l-бенэил-2-оксо-2,3-дигидробенэимидазол-3-ил-метил)-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль l-бензил-2,3-дигидробензимидазол-2-она и 0,1 моль

2-хлорметил-4-бенэилморфолина осуществляют аналогично примеру 1. Получают 20 r хлоргидрата 4-бензил-2-(1-бензил-2-оксо-2,3-дигидробенэимид-. аэол«3-ил)-морфолина, т,пл. 196 C..

ll p и м е р 4. хлоргидрат 4-бенэил-2-(l-метил-5-метокси-2-Оксо-2,3»

-дигидробензимидазол-3-ил-мЕтил)-морфолина. . Конденсацию 0,1 моль 1-мнил-5-метокси-2,3-дигидробензими д эол-2-она н 0,1 моль 2-хлорметил-4-бензилморфолина осуществляют согласно методике примера 1.

Получают 18 r хлоргидрата,4-бенэил-2-(l-метил-5-метокси-2-оксо-2,3-дигидробензимидаэол-3-ил-метил)-морфолина, т. пл. 175 С.

Пример 5. Хлоргидрат-4-бенf зил-2- (l-фенил-2-оксо-2, 3-дигидроимид" аэо- (4, 5б) -пиридин-3-ил-метил) -морфо" лина.

Конденсацию 0,1 моль l-фенил-2,3-дигидроимидаэо-(4,5б)-пиридин-2-она и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бенэилморФолина осуществляют согласно методике примера l. После перекристаллизации иэ смеси атилацетата с иэопропанолом (50 : 25) получают 19 r хлоргидрата 4-бензил-2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо-(4,5б)-пиридин-3-ил-метил)-морфолина с т. пл. 214 Q, Пример 6. Малеат 2-(1-Фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидаэо -(4,5б)-"

-пиридин-3-ил-метил)-морфолина.

19 r хлоргидрата 4-бензил-2-(1-Фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо-(4,5б)— пиридин-3-ил-метил)-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а.

Полученное масло растноряют при нагревании в иэопропаноле. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле. Медленно осаждается соль. После перекристаллизации иэ иэопропанола получают 5 r малеата

2-(l-фенил-2-оксо-2,3-дигидроимидаэо-(4,5б)-пиридин-З-ил-метил)-морФолина с т. пл. 190 С.

Пример 7. 4-бензил-2-(1-изопропенил-2-оксо-2,3- дигидробензимидаэол-2-ил-метил)-морфолин.

Конденсацию 0,1 моль 1-изопропенил-2,3-дигидробензимидаэол-2-она и

0,1 моль 2-хлорметил-4-бенэилморфолина пронодят аналогично примеру 1.

После выпаривания растворителя при пониженном давлений получают 30 г масла, которое медленно кристаллиэу68661 7 ется. После перекристаллиэации иэ смеси диизопропилового эфира с иэопропанолом (250 : 25) получают

26,5 г 4-бензин-2-(1-иэопропенил-2- оксо-2,3-дигидробензимидаэол-Э-ил-метил)-морфолина, т. пл. 117ОС.

Пример 8. 2-(l-иэопропил-2-оксо-2,3-дигидробензимидаэол-Э-ил-метил)-морфолин.

26 г 4-бенэил-2-(1-изопропенил-2«

-оксо-2,3-дигидробензимидаэол-Э-ил-метил)-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а, После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают жидкое масло, которое медленно кристаллизуется. После перекристаллизации из дииэопропилового эфира получают 14 г 2-(l-изопропил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)—

-морфолина с т. и . 95 С.

Пример 9. Алоргидрат 4-бен-эил-2-(1-Фенил-6-хлор-2-оксо-2 3Р

-дигидробен зимидазол-3-ил-метил)—

-морфолина.

Конденсацию 0,1 моль 1-фенил-6-хлор-2,3-дигидробензимидазол-2-она 25 и 0,1 моль 2-хлорметил-4-бенэилморфолина осуществляют согласно методи.ке примера 1. После промывки в горя чем ацетоне получают 28 г хлоргидрата 4-бенэил-2-(1-фенил-6-хлор-2-оксо- 30

-2,3-дигидробенэимидазол-3-ил-метил)-морфолина с т. пл. 185 С.

Пример 10. Малеат 2-(1-фенил-б-хлор-2-оксо-2,3- дигидробенэимидазол-3-ил-метил)-морфолина. 3$

30 г хлоргидрата 4-бензил-2-(1 -фенил-б-хлор-2-оксо-2,3-дигидробенэимидаэол-ф-ил-метил)-,мопФолийа .обрабатывают аналогично примеру 2а.

После выпаривания растворителя при 4О пониженном давлении получают 20 r маслянистого продукта, который растворяется в горячем изопропиловом спирте. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в изопропаноле.

Медленно осаждается соль. Получают

19 г малеата 2-(1-фенил-6-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензимидаэол-3-ил-метил)-морфолина т. пл. 234 С.

Формула изобретения где Z Y з м

I где Y, Z, R имеют вышеуказанные значения, металлируют обработкой алкоголятом, гидридом или амидом щелочного металла« в полярном растворителе и далее конденсируют с 2-галоидметил-4-бензилморфолином формулы

X-CRg

У т. (1Т11

tz,,где х — атом галогена, в среде полярного растворителя. и выделяют целевой продукт формулы (I), где Rg — бенэильный радикал, или далее подвергают каталитическому гид рированию водородом под давлением в присутствии палладия на угле в кислой среде и выделяют целевой продукт . формулы (X), где Rq — водород.

Пример 11. 4-бенэил-2- (1- . 50

-фенил-2-оксо-2,3-дигидробенэимидаэол-2-ил-метил) -морфолии, Конденсацию 0,1 моль l-фенил-2,3-дигидробензимидаэол-2-она и 0,1 моль

2-хлорметил-4-бензилморфолина прово- 55 дят аналогично примеру la, в результате чего получают после выпаривания растворителя при пониженном давлении твердое вещество бледно-розового цвета с т. пл. 90 С, которое не- Щ посредственно используют для последующих операций.

Пример; 12. Малеат 2-(l фе лил-2-оксо-2,3-дигидробеяэимидазол-Э-ил-метил)-морфолина. 65

18 г 4-бейзил-2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-3-ил-метил)—

-морфолина обрабатывают аналогично примеру 2а. После -выпаривания растворителя при пониженном давлении получают 15 r маслянистого продукта, который растворяется при нагревании в изопропиловом спирте. Добавляют горячий раствор малеиновой кислоты в иэопропаноле. Медленно осаждается соль.

Получают 16,5 г малеата 2-(1-фенил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-Э-ил-метил)-морфолина,т. пл. 200 С.

1. Способ получения производных морфолина формулы — СН или N; — атом водорода или галогена или низший алкильйый радикал, или низший алкоксирадикал. с 1-4 атомами углерода;

R — атом водорода или низший алкильный или низший алкенильный радикал с 1-4 атомами углерода, или бенэильный или Фенильный радикал

R — атом водорода или бензиль-

4 ный радикал, или их солей,, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соединение формулы

68661 7

Составнтель Т. Якунина

Редактор Н. Потапова Техред С.Мигай Корректор M- Пожо

Заказ 5363/57 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что полярный растворитель выбирается из группы, включающеи гексаметилфосфортриамид, диметилсульфоксид или диметилформамид.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические реакции. М., Мир, 1973, ч. 1, с. 504.