Способ получения производных пиперидина

 

Союз Советских

СОцийлнстнчееких

Республик

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. (22) Заявлено 170277 (21) (23) Приоритет 02,07.76 (32) 2377702/05/

/2453148/23-04

20.05.76

CbA

С 07 .0 211/18//

A 61 К 31/445

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (3}) 593095 (33)

685409

Опубликовано 250979 (53) Vj1К547.822. .07 (088.8) Бюллетень №35

Дата опубликования описания 250979 (72) Автор изобретения

Иностранец

Гарольд Меллон Тейлор (США) Иностранная фирма Зли Лилли энд Компани (США) P3) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

П ИПЕРИДИНА

R" l5

Иг

Х

X3 N Х1 И)

И

N (П)

К1

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.

B литературе известен метод восстановления соединений с двойной связью с помощью литийалюминийгидрида fl) .

Целью изобретения является разработка способа получения новых про.лэводных пиперидина, которые обладают ценной биологической активностью.

Это достигается способом получения проиэвсдных пиперидина общей формулы где R -алкнл С -С», алкенил Св » или пропаргил; Ф вЂ” водород, феноксифенилтиогруппа, алкокси С.1-С4, алкил С1-С4< алкилтиогруппа С -С4, фенил или фенил монозамещенный атомом хлора, брома, i фтора, тр 1фторметилом, алкилом С1- .» или алкокси С1-» »,.

R» — хлор, бра, фтор, трифторметил, алкил С1 -С» или алкокси С1-С», Х и Х вЂ” водород или соединяются с образованием двойной срязи, а Х

5 и Х вЂ” водород, или ие Х и Х сое.» диняютс я с образованием двойной св яэи, пр)1 условии, что не более чем один иэ (Х и Х ) и (Х и Х ) образус» в» ет связь и когда все Х, Х, Х, Х

10 водород.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы подвергают восстановлению с помощью ли ти йалюми н ийгидрид а.

Реакция протекает при контактировании исходного соединения с восстановительным агентом s среде растворителя. Реакцию можно проводить при комнатной температуре или прн нагревании реакционной смеси. Реакция проходит при температуре от 0 до 5dC.

688126

В качестве растворителей могут быть взяты любые инертные органичес-: кие растворители, предпочтителен диэтиловый эфир. Кроме того, в качестве растворителей могут быть использованы простые эфиры, включая 5 тетрагидрофуран и нзопропиловый эфир, алканы, включая гексан и окГ ан, и такие ароматические растворители, как бензол и ксилол.

B результате восстановления пиридинов образуется смесь продуктов.

По окончании реакции смесь продуктов состоит из 2,3-днгидропиридинона, 5,6-дигидропиридинона и пиперидинона. Продукты легко разделяются обычными методами, предпочтительно хро15 матографией на колонке.

Пример 1. l-метил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил) -4-пиперидинон.

К 4000 мл тетрагидрофурана, .со- 2() держащего 284 г метоксида натрия, при 10-15 С в течение 20 мин при непрерывном перемешиванин добавляют

556 г 1-Фенил-3-(3 -трифторметилфенил) -2 пропанон, смесь перемешивают 25 еще 15 мин, затем в .течение 30 мин вводят 370 г этилформиата, перемешивают один час при 10-15 С, медленно вводят еще 296 г этилформиата и перемешивают 16 ч. ЗО

Затем вводят раствор 336 r гидрохлорида метиламина в 1300 мл воды и смесь перемешивают еще в,течение

1/2 часа. После разделения фаз Органический слой отделяют и выпари- 35 вают под вакуумам. Полученный остаток растворяют в хлористом метилене, сушат сульфатом натрия и упаривают до получения маслянистого остатка.

Этот маслянистый проду:ст добави- О ли к 4000 мл тетрагидрофурана, добавляют 284 г мйтоксида натрия и повторяют выше описанный процесс, используя те же весовые количества этилформиата и гидрохлорида метиламина. Маслянистый остаток, полученный после упаривания реакционной смеси, растворяют в хлористом метилене, промывают водой и сушат сульфатом натрия. Хлористый метилен удаляют вакуумированием. К остатку добавляют небольшое количество диэтиловoro эфира, смесь в виде суспензии охлаждают

16 ч. фильтруют, получают 430 r 1метил-3-фенил-5-(3-трнфторметилфенил)-4 (1Н) -пнридинона, т. пл. 153 С. 55

21 r полученного соединения растворяют в 500 мл диэтилового эфира и добавляют 5 г литий алюминий гидрида. Смесь кипятят при перемешивании в течение 3 ч, избыток гидрида раз- щ лагают, добавлением 5 мл воды, 15 мл

15%-ного раствора гидроксида натрия и еще 5 мл воды. Смесь охлаждают перемешивают в течение ночи, отфильтровывают через слой безводного сульФата магния Фильтрат упаривают в вакууме и получают маслянистый продукт, который подвергают хроматографическому разделению на селикогелевой колонке. Получают 4,1 г продукта, т. пл. 86 5-87 5 С.

Йайдено, 3: С 68,191 Н 5,49;

И 4,37

Вычислено, %: С 68,46 Н 5,44;

И 4,20.

Аналогично получают следующие соединения.

2, 3-дигидро-1-метил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил) -4 {18) -пиридинон;

2,3-дигидро-l-метил-5-фенил-3-(3-трифторметилфенил) -4(1Н) -пиридинон;

Пример 2, 2, 3- дигидро-1-метил-3- (3-метилфенил) -5-фенил-4 (18)—

-пиридинон (1);

2, 3-дигидро-1-метил-5- (3-метилфенил) -3-фенил-4 (1Н) -пиридинон (П);

1-метил-3-(3-метилфенил) -5-фенил-4-пиперидинон.

Проводят реакцию между 22,8 г

1-(3-метилфенил) — 3-Фенил-2 — пропанола, этилформнатом и гидрохлоридом метиламина аналогично примеру 1, получают.

7 г 1-метил-3-(3-метилфенил) -5-фен ил-4 (1Н) -пиридин он а .

Полученный пиридинон восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида в

100 мл дизтилового эфира.

Вторую фракцию разделяют полученная хроматотрафически на селикагеле вой колонке с использованием смеси бензол-этилацетата, получают пиперидинон; т.пл. 100-103 С, выход 1,5 г.

Найдено, Ъ: С 80,98; Я 8,00;

И 4,87

Вычислено, Ъ: С 81,10; Н 8,24;

И 4,98.

Полученные первые фракции содержат соединения формулы I и П, которые разделяют дополнительно хроматографически с использованием смеси бензол-этилацетат. Получают соединение формулы I выход 500 мг. Выход соединения формулы П 750 мг, т ° пл.

72-76 С °

Найдено, Ъ: С 82,23; Н 7,00;

N 4,83

Вычислено, Ъс С 82, 28; Н 6,90;

N 5,05..

П р н м е р 3. 3,5-бис-(3-фторфенил) -2-метил-4-пиперидинон.

10,5 г 1,3-бис-(3-фторфенил) -2-пропанола смешивают с 16,2 г формальдегида и 8 г 403-но о раствора метиламина в 75 мл денатурированного этанола. Смесь кипятят при перемешивании 16 ч, охлаждают и отфильтровывают. Получают 13 r чистого

3, 5-бис-(3-фторфенил) -И,И-диметилбиспиридинона.

Смесь 7,1 r биспиридинона смешивают с 2,8 r гидрохлорида гидроксил-. амина и 3,3 г метоксида натрия в

j 50 мл 75%-ного раствора уксусной

688126

20 кислоты перемешивают при нагревании

6 ч, охлаждают и частично выпаривают пад вакуумом для удаления части уксусной кислоты, смешивают с большим количеством воды и экстрагируют хлорофоРмом. ОРганический слой отделяют, 5 сушат сульфатом магния и упаривают под вакуумом. Остаток подщелачивают водным раствором гидроксида натрия. и экстрагируют хлороформом, упаривают, под вакуумом получают 0.,7 r

3,5-бис-(3-фторфенил) -метил-4-пиперидинона, мол. в. 301.

tI р и м е р 4. 2,3-дигидро-3-(4фторфенил) — 1-метил-5-(3-трифторметилфенил) -4(1Н) -пиридинон;

2,3-днгидро-5-(4-фторфенил) -1-ме15 тил-3- (3-трифторметилфенил) -4 (1Н) —

-пиридинон;

3-(4-фторфенил) -1-метил-5--(3-трифторметнлфенил) -4-пиперидй1нон.

Аналогично примеру 1 проводят .реакцию между 28 г 1-(4-фторфенил)—

-3-(3-трифторметилфенил) -2-пропанона, этилформиатом и гидрохлоридом метиламина, получают 10 г 3-.(4-фторфенил)—

-1-метил-5-(3-трифторметилфенил) -4- 25 †(1Н) -пиридинона.

Полученный пиридинон восстанавливают, 2 г литийалюминийгидрида. Смесь продуктов разделяют хроматографически получают по 0,8 г каждого иэ трех названных в заголовке соедине }ий.

Пример 5. 3,5-бис-(3-хлорфенил) -2,3-дигидро-1-метил-4(1Н)-пиридинон (111)

3,5-бис-(3-хлорфенил) -1-метил-4- З5

-пиперидинон (1У} .

Проводят реакцию между 10 г 1,3-бис-(3-хлорфенил} -2-пропанона, этилформиатом и гидрохлоридом метиламина. Аналогично примеру 1, получают 4О

7 r 3,5 бис-(3-хлорфенил) -1(1H) -пи,рндинонау 6,4 г пиридинона аоссга навливают 2 г литийалюминийгидрида.

Смесь разделяют хроматографически.

Получают 0,8 г соединения формулы 45

1I1,т.пл. 140 С, 1,5 г соединения формулы ТУ, т.пл. 79 С.

Найдено, Ъ: С 64 56; Н, 5,77;

N 4,07.

Вычислено, Ъ: С 64,49; Н 5,41;

N 4,18

Найдено, %: С 64,94; Ы 5,25;

N 4,24

Вычислено, Ъ: С 64,68; Н,13;

N 4,19, Пример 6. 5-(3-бромфенил)-2,3-дигидро-1-метил-3-фенил-3-фенил-4- (1Н) -пиридинон (У);

3-(3-брсыфенил) -2,3-дигидро-1метил-5-фенил-4(1Н) -пиридинон (У1);

3-(3-бромфенил) -1-метил-5-фенил- 60

-4-пиперидинон (vtI) .

Из 22 г соответствующего 2-про4 анола аналогично примеру 1, полуают 10 г 3-(3-бромфенил)-1-метил-5-фенил-4 (1М) -пиридннона . Получен- 65 ный пнридинон восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида, смесь разделяют хроматографически с использованием в качестве элюента .смеси бэнзол-этилацетат. Получают 4 г соединения формулы У н У1, мол в. 341 и 0,5 r соединения формулы УП, мол.в.

343.

Пример 7. 5- (3-хлорфенил)— -3- (4-хлорфенил) -2, 3-дигидро-1-метил-4 (1Н) — пиридинон (ЯИ);

3- (3-хлорфенил) -5- (4-хлорфенил)— -2, 3-дигидро-1-метил-4 (1Н) -пиридинон (IX).;

3- (3-хлорфенил) -5- (4-хлорфенил)—

-4-метил-4-пиперидинон (Х) .

Иэ 33,6 г соответствующего 2-пропанола аналогично примеру I, получают 10 r 3-(3-хлорфенил) -5-(4-хлорфенил)-2-метил-4(13) -пнридинона. Полученный пиридинон восстанавливают литийалюминийгидридом, смесь разделяют хроматографически. Получают

2,1 r соединении формулы УР1, и IX, т. пл. 125,5 С.

Найдено, 3: С 65,15у К 4,65;

N 4,31 . Вычислено, В: С 65,00; Н 4,55;

N 4,22

Получают 1,8 г соединения формулы

Х, т. пл. 118,5-126,5 С.

Найдено, Ъ: С 64 45; Н 4 93;

N 4,32

Вычислено, II: С 64,68; H 5,13;

N 4,19Пример 8. 5-(4-хлорфенил)—

-2, 3-дигидро-1-метил-3- (3-трифторметилфенил) -4 (1Н) -пиридинон (Х1);

3- (4-хлорфегил) -2, 3-дигндро-1-метил-5- (3-трифторметилфенил) -4 (1Í)-пиридинон (ХП);

3-(4-хлорфенил) -1-метил-5- (3-трифторметилфенил) -4-пиперидинон (X80 .

Проводят реакцию между 15 г 1-(4-хлорфенил) -3- (3-трифторметилфенил-2-пропанона, этилформиатом и гид-!

Рохлоридсм метиламина аналогично примеру I получают 10 г 3-(4-хлорфеннл) -1-метил-5- (3-трифторметнлфенил-4 (1Н) -пирндннона. Полученный пиридинон восстанавливают литий-алюминийгидридом. Смесь разделяют хроматографически. Получают 0,5 r соединения формулы Х1, т. пл. 122 5 С, 1,1 г соединения формулы .ХП, т. пл.

113,5 .С и 1,3 г соединения формулы

XQ1. т.пл. 115,5 С.

Найдено, В: С 62,68; Н 4,10;

N 3,75

Вычислено, Ъ: С 62, 39 у Н 4, 13;

N 3,83

Найдено, Ф: С 62,111 Н 4,36у

К 3,83

Вычислено, Ъ | С 62, 39 ) Н 4, 131

N 3,83

Найдено, В: С 61 75; Н 4,74;

N 3,86

688126

Вычислено, Ъ: С 62,05; Н 4,66;

N 3,81

Пример 9. 3-(2-хлорфенил)—

-2,3-дигидро- 1-метил-5-(3-трифторметилфенил) -4 (1И) -пиридинон (Хlу);

5- (2-хлорфенил) -2, 3-днгидро-1-метил-3- (3-трифторметилфенил) -4 (IM)-пиридинон (ХУ);

3- (2-хлорфенил) -1 "метил-5- (3-трифторметилфенил) -,4-пиперидинон (ХУ1).

Проводят реакцию между 35 r

1-(2-хлорфенил) -3-(3-трифторметилфенил)-2-пропанола, этилформиатом и гидрохлоридом метиламина, аналогично примеру 1, получают 10 г 3-(2-хлорфенил) -1-метил-5-(3-трйфторметилфенил- (1Н) -пиридинона, Полученный пиридинон восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида, избыток гидрнда разлагают. Смесь разделяют хроматографически. Получают 1,3г смеси соединени я формулы XIV и Х, мол.вес.

365.

Получают еще 2,1 г соединения формулы Хуl, т.пл. 90-92 С. ф

Пример 10. 2,3-дигидро-3- (3-метоксифенил) -1-метил-5-Фенил-4 (1Н) - 25 — пиридин он (ХУП );

2, 3-дигидро-5- (3-метоксифенил)-l-метил-3-фенил-4- (1Н) -пиридинон (ХУ(П) 1

3- (3-метоксифенил} -1-метил-5-фе- 30 нил-4-пиперидинон (X IX ) ° Проводят реакцию между 54 г 1- (3-метоксифенил) -З-фенил-2-пропанола, этилформиатом и гидрохлоридом метиламина, аналогично примеру 1, получают 10 г З5

3- (3-метаксифенил) -1-метил-5-фенил-4(1Н) -пиридинона, который восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида, Смесь разделяют хроматографически.

Получают 1,4 г смеси соединений Фор- О мулы XvQ и ХУНЫ, мол.в. 293. Получают также 1,3 г соединения формулы Х1Х, мол. B ° 295.

Пример 1, 2,3-дигидро-lэтил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил)-4(18)-пиридинон (XX);

2, 3-дигидро-1-этил-5-фенил-3-(3-трифторметилфенил)-4(1Н) -пиридинон (XXl); 1- этил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил) -4-пиперидинон (ХХП) . 50

Проводят реакцию между 11,5 г 1-Фенил-3-(3-трнфторметилфенил) -2-пропанола, этилформнатом и гидрохлоридом этиламина, аналогично примеру I получают 6,8 .r 1-этил-3-фенил-5-(3- 55 трифторметилфенил) -4-(1H) -пирндиноа, который восстанавливают 2 г литийалюминийгидрида. Смесь разделяют хроматографически. Получают смесь соединеиий формулы ХХ и XXl, мол в. Щ

345, выход 1,2 г. Получают еще соединение XX выход 1,0 г, мол.в . 34 7.

Пример 12. 2,3-дигидро-5-.этил-1-метил-3-(3-трифторметилфенил) -4 (1Н) -пиридинон (ХЙЦ) у 65

2, Э-дигидро-3-этнл-1-метил-5- (3-трнфторметилфенил) -4 (IH) -пиридинон (ХХ1У) у

3-этил-1-метил-5-(3-трифторметилфенил) -4-пиперидинон (ХХУ) .

70 г 1-пиперидино-1-бутена и 77 r триэтиламина. растворяют в 1500 мл диэтилоного эфира при 0 С. 112 г

3-трифторметилфенилацетил хлорида растворяют в 700 мл диэтилового эфира и по каплям добавляют к первому раствору, полученную смесь перемешивают 2 ч при 0 С. Смесь упаривают досуха под вакуумом, а остаток растворяют в хлористом метилене . Раствор промывают водой, осушают и упаринают до получения маслянистого остатка.

Полученный остаток смешивают с

500 мл диметилформамида диметилацеталя и нагренают при температуре кипения смеси 12 ч. Затем смесь упа- . ривают под вакуумом, остаток смешивают с 700 мл этанола и 150 r гидрохлорида метиламина. Раствор нагревают при температуре кипения 12 ч, после чего выпаривают досуха. остаток растворяют в хлористом метилене, пролаавают водой, осушают и упаринают досуха ° Полученный остаток сусцендируют н диэтилоном эфире и отфильтровывают. Разделяют хроматографически на селикагеле, получают

10,5 г 3-этил-1-метил-5-(3-трифторметилфенил) -4(1Н) -пиридинона, кото-рйй восстанавливают 2 r литийалюминийгидрида. Смесь разделяют хроматографически. Получают смесь соединений формул ХХЩ и ХХ1У, выход 1,2 r мол.н. 283. Мол.в. соединения формулы ХХУ вЂ” 285, выход 2,6 r. г

Пример 13. l-аллил-2,3-дигидро-5-фенил-3- (3-трифторметилф енил) -4 (1Н) -пиридинон (ХХУ1);

1- аллил-2, 3-ди гидро- 3-ф енил-5— (3-трифторметилфенил) -4 (1Н) — пиридинон (ХХУ11);

1-аллил-3-фенил-5- (3-трифторметилфенил) -4-(пиперидинон (ХХу1И) .

Проводят реакцию между 20 г

1-фенил-3-(3-трифторметилфенил) -2-пропанона с этилформиатом и гидрохлоридом аллиламина, аналогично примеру Т, получают 10,8 г 1-аллил-3-фенил-5-(3-трифторметилфенил) вЂ, -4(1Н) -пиридинона, который восстанавливают 2 г,литийалюминнийгидрида.

Смесь разделяют хроматографически.

Получают 1,2 г смеси соединений формул хХУ1 и ххуП, мол.в. 357.

Получают так же соединение формулы

Хху01, выход 1,0 г, мол.н. 359.

П р и и е р. 14, 2,3-дигидро-l-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4(1Н)—

-пиридинон (XX1X);

2,3-дигидро-l-метил-5-(З-трифторметилфенил) -4(1Н) -пнридинон (XXX);

68ь 126

К

R (H) Формула изобретения

Х н X (I) Rl

Составитель Г. Мосина

Редактор Р. Антонова Техред 3 ° Фанта Корректор .Г. Назарова

Заказ 5557/56 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35р Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП . Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-метил-3- (3-трифторметилфенил)—

-4-пиперидинон (ХХХ1) .

Смесь 50 r 3-трифторметилфенилацетона и 100 мл диметилформамид диметилацеталя в 200 мл диметилформамида перемешивают при температуре кипения 5 дней. Избыток летучих продуктов удаляли под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в 200 мл этанола. К раствору добавляют 100 г гидрохлорида метиламина, смесь кипя- тят в течение ночи, охлаждают, вы10 павший s осадок амин отфильтровывают, а фильтрат выпаривают под вакуумом.

Продукт растворяют в хлористом метилене и дважды промывают водой по

300 мл и один раз 400 мп насыщенного 15 раствора хлорис:"ого натрия, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, получают маслянистый ripo- дукт, который растворяют в 400 мл диэтилового эфира, охлаждают и от- 2О фильтровывают. Осадок перекристаллизовывают иэ смеси иэопропиловый эфир-хлористый метилен, получают

10 г 1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-4(lH} -пиридинона, котор .й восста- 75 навливают литийалюмийийгидридомр,. и разделяют хроматографически, Получают соединение формулы ХХlХ, выход 1,5,г, т.пл. 64-65 С.

Найдено, Ъ: С 60,961 Н 4,70; 30

Б 5р51

Вычислено. В: С 61,17; Н 6,74у

N 5,49

Получают соединение формулы XXXl, выход 1,5 г, мол.в. 257. Получают еще соединение формулы ХХХ, выход

0,15 г.

Способ получения производных пиперидина общей формулы

1 ,где R — алкил С -С, алкенил С -С или пропаргил;

R — водород, фенокси-, фенилтиогГугпа, алкокси С1-С4 алкил С -С

4р . 1 алкилтиогруппа С1-С4, фенил или фенил моноэамещенный атомом хлора, брома, фтора, трифторметилом, с алкилом С1 -С или алкокси Ср -С у

R — хлор, бром, фтор, трифтор3 метил, алкил С -С или алкокси С -

1 1 Ф

Х и Х вЂ” водород или соединяются с образованиев двойной связи, à сигмг волами Х и Х вЂ” водород или же Х

Ь р и Х соединяются с образованием двойной связи, при условии, что не более, .чем один из (Х и Х") и (Хг и Х ) образует связь и когда все Х, Х р Х и Х вЂ” водород, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы где значения радикалов указаны вышер подвергают восстановлению с помощью литийалюминийгидрида.

Приоритет по признакам:

3.07.75 при К вЂ” алкил С.1-Сэр

R — - фенил, моноэамещенный атомом хлора, брома, фтора, трифторметильной группой, алкс-.си С1-СЗ или алкилом Ср -С р алкокси С -С. или алкилом

С -С, И» хлор бром или фтор или трифторметил, алкил С1-С или алкокси С -С .

20.05.76 при К вЂ” алкенил С -Сэ г»

Ф или пропаргил у R — водород, фенокси-, фенилтиогруппа, алкокси С» -С4, алкил

С -С4р алкилтиогруппа С4-С4р фенил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бартошевич P. и п. Методы восстановления органических соединений.М.; 1960, 314.