Способ получения -изомера 2,6диоксиметилпиридин- бисметилкарбамата

 

л

О П И С А Н--И- Е аэФЬВ. 1. (1 1) Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОЬРЕТЕИй Я

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.01.77 (21) 2446201/23-04 (23) Приоритет (32) 24.01.76 (51) Ч. Кл."С 07D 213/30

Государствеииый комитет (31) р1 584 (33) BHP (53) УДК 547.823.07 (088.8) Опубликовано 30.09.79. Бюллетень ¹ 36

Дата опубликования описания 30.09.79 по делан изобретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Магда Шпрунг, Иожеф Тот, Мате Коватшитш, Кальман Строкай, Тамаш Сен, Каталин Гергеньи, Анна Боор, Милла Форгач, Юдит Сабо и Анна Крузич (BHP) Иностранное предприятие

«Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ» (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ у-ИЗОМЕРА 2,6-ДИОКСИМЕТИЛ П ИРИДИН-БИС-(N-МЕТИЛ КАРБАМАТА) Изобретение относится к способу получения у-изомера, одной из полиморфной модификации 2,6-диоксиметилпиридин-бис(N-метилкарбамата), который может найти применение в качестве лекарственного средства.

Известен способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(N-метилкарбамата) в виде неоднородного рыхлого порошка путем взаимодействия 2,6-диоксиметилпиридина, растворенного в 10-кратном количестве пиридина, с 1,5 моль метилизоцианата в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующей отгонкой пиридина и перекристаллизацией целевого продукта из метанола (1).

Продукт, получаемый этим способом, представляет смесь различных кристаллических структур, и его таблетирование является сложной технологической задачей.

Однако с помощью известного способа невозможно получить у-изомер 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(N-метилкарбамата).

Цель изобретения — способ получения у-изомера 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(Nметилкарбамата), не требующего грануляции при его таблетпровании.

Поставленная цель достигается способом получения у-нзомера 2,6-диоксиметилпиридпн-бис-(N-метнлкарбамата) взаимодействием 2,б-диоксиметилпиридина гидроxëopèäà с метилизоцианатом в присутствии третичного аммониевого основания, взятого

B количестве 1 — 4 idio ih на 1 моль гпдрохло1О рида в среде органического растворителя, упарнвания реакционной смеси и перекристаллпзации сырца из воды, а затем из смеси алпфатпческого спирта с 1 — 3 атомами углерода с водой в соотношении

1: 1 — 2 и высушивания прп 50 — 100 С.

В качестве третичного аммонисвого основания предпочтительно использование трпалкиламина, например триэтиламина.

Предпочтительно использование в качестве органического растворителя третичного аммониевого основания, тетрап1дрофурана, ацетонитрила, галогенпрованного углеводорода, таких как хлороформ или четыреххлористый углерод, или Ilx смесей.

Предлагаемый способ позволяет использовать сырец 2,б-диоксиметилпиридина

68Э619

05 гидрохлорида, содержащий до 20 /о органических или неорганических загрязнений, полученный при гидролизе 2,6-диацетоксимстилпиридина.

Предпочтительно проведение способа по изобретению при мольном соотношении

2,6-диоксиметилпиридина, триэтиламина и метилизоцианата, равном 1: (2 — 3): (2—

4), в среде ацетопитрила.

Оптимальным является проведение процссса, при котором в начале реакции реакционная смесь находится при комнатной температуре, а затем ее температуру повышают до температуры кипения смеси.

С помощью перекристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин- (N-метилкарбамата) из различных растворителей, получены различные полиморфные модификации доказанные при рентгеноанализе. а-форму получают кристаллизацией 2,6диоксиметилпиридин - бис- (N — метилкарбамата) из воды. Эта модификация образуется и тогда когда кристаллы 2,6-диоксиметилпиридин-(N-метилкарбамата) получают кристаллизацией из органического растворителя. а-форма представляет собой длинные пластинки неодинаковых размеров с моноклинной системой кристаллов. Светопреломление этой формы небольшое, а двойное преломление высокое. Угол погашения (преломления) 16 — 19 . При сушке поляризационно-оптические свойства вещества практически не меняются.

Другая форма кристаллов — P-форма образуется при кристаллизации из спирта.

Кристаллы этой формы также относятся к моноклинной системе, однако имеют вид волокон, иногда с узлами. Угол погашения у этих кристаллов 28 — 30 . Кристаллы сольватированы, и сольватация отличается большои прочностью. При сушке оптические свойства этой формы не меняются.

При кристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин- (N-метилкарбамата) из смеси алифатического спирта с 1 — 3 атомами с водой в соотношении 1: 1, получают у1-форму кристаллов, морфологические и оптические свойства которой отличаются от свойств аи Р-форм. Система кристаллов 2/М полногранная, угол погашения составляет 18—

19 . Показатель преломления и„ равен

1,55; пу — 1,442, двойное преломление большое. Это небольшие, плотные, неагломерированные прозрачные кристаллы; размер их 2: 1, не содержат включений и маточного раствора. Кристаллы ограничены несколькими фасонными поверхностями, размер их 0,1 — 0,3 мм.

При высушивания кристаллического продукта у -формы образуется у -форма, которая может подвергаться без грануляцип таблетированию.

l0

4 у -форма также отличается ho своим оптическим свойствам от свойств а, Р и уг форм.

При сушке у -формы происходит перестройка кристаллов в триклинно-симметри гныс кристаллы, внутри монокристаллов просматриваются мозаикообразно расположенные различно ориентированные скопления кристаллов. Показатели преломления в продольном направлении (и„) приближаются к показателям, преломления и, и й,, г. с. двойное преломление на порядок меньше, чем у указанных модификаций.

Кристаллы у -формы, не просматриваются, 7 -форму кристаллов не удается получить при высушивании а- или Р-формы.

В табл. 1 приведены данные различных: модификаций кристаллов 2,6-диоксиметилппридин-бис-(N-метилкарбамата).

В табл. 2 представлены данные по измерению дифракции рентгеновских лучей для этих кристаллов.

Для получения у1-формы 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(N - метилкарбамата) используют при перекристаллизации смесь спирта с 1 — 3 атомами углерода с водой в соотношении от 1: 1 до 1: 2, обычно в 4—

6 раз больше веса перекристаллизовываемого вещества. Предпочтительно использование 4 — 6-кратного количества 50О/О-ного метанола.

Непосредственно таблетируемого модификацию — у -форму получают высушиванием у -формы при температуре 50 — 100 C до постоянного веса.

Пример 1.

А. 15,7 г (0,1 моль) 2,6-диоксиметилпиридин гидрохлорида суспендируют в 176 мл ацетонитрила и затем добавляют 20,8 мл (0,15 моль) триэтиламина. После этого при

20 — 25 С к реакционной смеси прибавляютпо кап. ям 13 мл (0,22 моль) метилизоц . аната. Реакционную смесь в течение часа перемешивают при 20 — 30 С и затем кипя-тят в течение 3 ч. После этого растворитель, упаривают в вакууме.

Получают 35 — 40 г серой кристалличе= ской массы смеси 2,6-диоксиметилпиридинбис- (N-метилкарбамата) и триэтиламин гидрохлорида. Продукт растворяют в 80 мл кипящей воды, кипятят с 2 r активированного угля в течение 30 мин и фильтруют.

После охлаждения выпавшие кристаллы при 0 — 5 С перемешивают в течение 3 ч, а затем фильтруют. Отфильтрованное вещество сушат при 50 — 60 С.

Получают 23,3 г 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (N-метилкарбамата) (94,4О/о теоретического выхода). Продукт плавится при

134 — 135 С; содержание чистого вещества по данным УФ-спектроскопии составляет

99,8 /о и не обнаруживает примесей при тонкослойной хроматографии.

Б. 23,3 г полученного продукта растворяют в кипящей смеси 46,6 мл воды с 46,6 мл

689619

Таблица 1, и

Кристаллизация из смеси водаспирт определенного соотношения.

Сушка .;1 при температуре

50 — 100 С

Кристаллизация из воды или обработка водой

Наименование

Кристаллизация из спирта! Изометричиые илп сt(F (êÿ т дл(тненные кристаллы, очертания ((размер как;, Кристаллы (морфоЛОГИ ЧЕС К ИЕ) Прозрачные, от.lo 7T Hò.(î Пгтт(пцтя размер зерен единый 0,1 мм

УЗЛ 6(, ВОЛОКНИСттп т.т пт.т ттт ттпт чатые, размеры различные

Длинные пластинКнт ттйу т И (тттттт тттные, очертания неопределенного

Моноклинная

Трикл (нная

Система кристаллов

Моноклинная

Моноклинная полногранны и класс 21 М

Оптические свойства б с и„=18 — 19 б с л„= — 16 — 19о б с и, =28 — 30

11зменч1 во острый угол погасания

Отрицательный

Отрицательный

Отрицательный

Оптический характер:

Лишь на краях прозрачный, не просвечивающий и, 1,550

n„ 1,442 и„ 1,47 и и, 1,46 л 1,60

Показатель преломления и„ 1,545

Т и 1,525

Ь = — 0,005 (очень малое) Ь = — 0,083 (довольно большое) Число измерения двойного преломления

Ь = — 0,13 до О,!4 (большое) Ь = — О,!! до 0,12 (большое) ДТК

I.86оС 6о,:

II 102 С 7 оп

П1.!14ос 4,8-%

I.78,5 С 4,4%

II 102,5 С 8,0%

До температуры плавления практически стабильны

62С 11 о

Таблица 2

Данные измерений дифракции рентгеновских лучей

Замечания

Пр ((мер (1в;(, A

1 т

100

100

100

100

12

50

55

90

100

100

60

l3

14

70

100

90

Примечание. * Основная структура.

1 2 Э т

5

/"

9

11

11,8 — 11,6

8,72

7,12

7,06

6,30

5,90

5,7! — 5,60

4,97 — 4,62

4, -15 — 4,58

4, 18

;1,95

3,85

3,73

3,58

3,38

2,96

Модификация кристаллов

689619 а !

О

20 м танола. По окончании растворения расТрпр при медленном TreDpмешивании nv,ча>!сч гот бс.". прп.!prrcrrèÿ !!арчжного ох ,ча >т; а и!1я. TTDII 48 — 50 C начнн кригтзлли"ацпя. После того, как температлра

P»Pc!I vrIaдгт ниже 35 Г, применяют наружнос охлаждение до 0 — 5 Г и смесь при этой т л!пеoатл Dp оставляют стоять в течение

8 «Посл! этого прочукт фильтруют и сушaт при 50- -100 Г.

Полл !а!От 22,65 г 2,6-чпоксиметилппридин-бис- (N-метилкарбамата), соответств !ощегn требовапссям !с меч«пинскому npenaDa Tv.

В! !хоч пс пгкр!ггта.члпза пни составляет

95.7%. Пол; !гцпый lrpn?IVKT представляет гооои мочиспиклпи!О vð кписталлов, пригодпьтх и цс" посргдгтвенномл таблетировани!о.

TPvDPpaTvpa плавления составляет 134—

136 Г. Coapoma!!!re чистого всщества, опречеленное УФ-спе!строс!!Отол!етрическими измопгн!сял!и, составляет 99.9%.

Пример 2. Аналогично примеру 1, с

ТрМ отличисм, что вместо ацетонитрила в качестве растворителя применяется тетраги«DnpvDarr. Кипячение проводят не 3, а

5 — 6 !. Разделение смеси и кристаллизацию проводят так же. как опигано в прпмепс. 1.

Полл! сают 23.!5 r (93,7% теоретического

2.6-, !поксимс тилпирилин-бис- (М вЂ” л!етилка Dбамата) . котопь!й и ч явится»DI! 134—

136 Г. Сочер>канис вещегтва, опречс лепное г помосцью УФ-гпектроФотол!етри1!еcr;Ir; пз.,!ерепий. составляет 99,7%.

П р и м г р 3. 20 г сырца 2,6-,чиоксиметилпирп,чип ги."рохпопи ча (степени чистоты

9!,7% ) гл спе! чирл ют в 60 мл а цстонитрила. К гл гпе зпп прибавляют по каплям

20 мл трпэти«ai rrr ra и 20 мл метилизопиапата. Реакппон!!у!о смесь перемешивают в TP«PIIIIP «ага ппи 20 — 30 С, затем в течепие о:IIOTO !аа нагрева!От,чо температуры кипепстя и в течение 3 ч кипятят. Затем при л меныпенном давлении выпаривают доел ха. Полл ченные 38 г продукта перекристаллизовывают по примеру 1 из 76мл

- . а.;.1 воды.

Полъ" !ают 24,4 г 2,6-дпоксиметилпиридинбис- (!vr-метплкапбамата), который плавится при 134 — 136 С. Содержание чистого вещества, Определенное УФ-спектрометрическими измерениями, составляет 100!r!. Rrrход составляет 92,2% (от теоретического).

Продукт перекристализовывают из смеси метиловый спирт — вода по примеру 1 и сушат. С тем же выходом получают модификацию кристаллов, пригодных для непосредственного таолетирования. Качество то же, что у продукта, пепекрс!стачлизованного из воды.

Пример 4. 5,25 г (0,03 моль) 2,6-диоксиметнлпиридин гидрохлорида растворяют в 25 мл пири, чина и подвергают реакции с

ЗО

5,3 мл (0,09 моль) метилизоцианата по ппимеру 1.

Реа!сционну!о примере !.

По rv«aIoT 7,65 г (94,()% теоретического выхода) 2,6-,чиоксиметилпиридин - бис-(1Чмотилкапбамата), который плавится при ! 35 — 37 Г. УФ-спектрометр ические измерения ча!от 99% основного вещества и хрО

r .aTnãDàôèÿ в тонком глое показывает отгvòñòâèå примесей.

П р и м с р 5. Arraлогично примеру 1 с тс и отличием, что вместо ацетонитрила в к гестве растворителя использу!от 200 мл се-.!реххлористого углерода.

Полл!«aroT 23,5 г 2,6-диокгиметилпири-!

»гг-бис- (М-метилкарбамата) . степень частоты соответствует продукту, полученнол!л по примеру 1. смесь раз,чгляют, как в

Формуча изобретения !. Гпособ получения -изомера 2,6-диоксиметилпиридин — бис-(Iv — метилкапбамата), О т л и ч а ю шийся тем. что 2,6-диокспл!етилпипидин гидрохлорид подвергают взвил одейгтвию с метилизоцианитом в пригмтгтвии третичного аммониевого основа-!!ия, взятого в ко,чичестве 1 — 4 моль на ! моль гилрохлоридз в среде органического пастворителя, реакционную смесь упа «»а!От !! ГЫРЕЦ ПЕРЕКРИСтаЛЛИЗОВЫВаЮт пз возы. а затем из смеси алифатического г-!IDTO г 1- — 3 атомами углерода с водой в соотношении 1: 1 — 2 и полученный продукт выгvrrrrsparoT при 50 — 100 С.

2, Гпогon по п. 1, отл и ч а ю шийся тем, го в качестве тветичного аммониевого основания игпользл ют триалкиламин, наприл. еп тП пэтил а мин.

3. Гпогоб по и. 1, отличающийся тел, !то в ка !естве органического растворптгчя используют третичпое аммониевое

nc»nparIrIp, третпагидрофуран, ацетонитрил, Га ЛОГ ИРОВаННЬ!й ЛсГЛЕВОДОРОД.

Г»особ по пп. 1 — 3, о т л и ч а ю щ и йг я тем. ITo в качестве исходного 2,6-диокгпметплпипидина гилпохлопида используют сырец, полученный при гидролизе 2,6-диацетокгиметилпирилина.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся

TprI, что процесс ведут при мольном соотпо!пении 2,6-диоксиметилпиридина, триэтиламина и метилизоцианата равном

1: (2 — 3): (2 — 4) в среде ацетонитрила.

6. Способ по пп. 1 — 5, отличающийся том, что в начале реакции пеакционная смесь находится при комнатной темпепатуре, а затем ее температурi повышают до

Tp IIpDaTvDrr кипения смеси.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что !!Dr! пепекристаллизации используют

4- 6-кратное количество водного алканола, лл.чше 50%-ного метанола.

8. Спогоб по пп. 1 — 5, отличающийся тем, что у!-изомер 2,6-диоксиметилпири689619

Составитель А. Орлов

Техред Н. Строганова

Корректор Л. Орлова

Редактор Т. Никольская

Заказ 2508/14 Изд. ¹ 573 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 дин-бис- (N-метилкарбамата) получают перекристаллизацией из смеси спирта с 1—

3 атомами углерода и воды в соотношении

1: 1 — 2.

9. Способ по пп. 1 — 5, отличающийся тем, что у -изомер 2,6-диоксиметилпиридинбис- (N-метилкарбамана) получают из у1пзомера высушиванием при 50 — 100 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5 1. Патент Франции Ка 1396624, кл. А 61К, опублик. 1965.