Способ получения бензо-2,4-тиазепинов

 

О П И С А Н И Е 1!!1б89б20

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.05.76 (21) 2363350/23-04 (23) Приоритет — (32) 28.05.75

19.01.76 (51) М. Кл.-"

С 07D 281/02

А 61К 31/55 (31) 23290/75 (33) Великобритания

23291/75

1909/76 (43) Опубликовано 30.09.79. Бюллетень № 36

Государственный комитет (53) УДК 547.892.07 (088.8) по делам изобретений и открытий

1 .45) Дата опубликования описания 30.09.79 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джон Бернард Брим (Великобритания) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО-2,4-ТИАЗЕПИНОВ 4

C=$ ма

ОН з

7 В4

= т" з — з

Изобретение относится к способу получения бензо-2,4-тиазепинов, которые могут найти применение в медицине, так как обладают фармакодинамическими свойствами.

Известно получение 2-фенилимино-1-тиа3-азабициклогептановых производных циклизацией N- (1-оксибутил) -N -фенилтиомочевины (1).

Целью предлагаемого изобретения является способ получения не описанных в литературе бензо-2,4-тиазепинов общей формулы I где К! и R> — независимо друг от друга означают атом водорода, атом галогена, трифторметил, низший оксиалкил или низший алкил;

Кз — атом водорода, низший алкил, низший оксиалкил, фенилалкил с Ст >0, в котором фенильное ядро может быть замещено одним или двумя заместителями — атомом галогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламино- или диалкилампногру ппой, причем

5 в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;

R4 — атом водорода, низший алкил или низший оксиалкил, расширяющих арсенал средств воздействия на человека.

10 Предложенный способ, основанный на известной реакции, заключается в том, что соединение общей формулы II где R> — R4 имеют вышеуказанные значения, 25 подвергают внутримолекулярной циклизации.

Внутримолекулярная циклизация соединения формулы II может быть осуществле689620 на известным способом. Например, цпклпзацию проводят в присутствии сильных I«icлот, в качестве которых могут быть применены хлористоводородная кислота, тр ифторуксусная кислота или бензолсульфо- 5 кислота. Реакция может быть осуществлена в присутствии воды. Однако целесообразно применять органический растворитель, например ледяную уксусную кислоту, а также низшие спирты — этиловый, или l0 такие алифатическпе кетоны, как ацетон, который используют в качестве среды для проведения реакции. Подходящая температура лежит в интервале между 20 — 150" С, предпочтительно реакцию проводить прп д комнатной температуре.

Получение исходных соединений нс описывается, если они известны или могут быть получены и очищены при применении известных способов и подходящих защит- 20 ных групп.

Описанные выше соединения известными способами могут быть выделены из реакционной смеси и подвергнуты очистке. Соединения формулы 1 в форме свободного ос- 2б нования могут быть переведены в их аддптивные соли с кислотами, и наоборот. 11одходящими солями являются гидробромпды или гидрохлориды. 30

П р и м ер 1. 8-Хлор-3-фенилэтиламппо-1фенил-1Н, 5Н-бензо-2,4-тиазепин.

Раствор 17 i. 1 (4-хлор-2- (сс-оксибен III;I)бензил)-3-фенэтилтпомочсвины в 400 мл сухого ацетона смешивают в 85 мл насыщен-;д ного этанольного раствора хлористого водорода, и приготовленную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатноп температуре. Сразу после этого реакционную смесь фильтруют, фильтрат упарпвают и получают соединение в виде гидрохлорпда; т. пл. 120 С (с разложением). Выход 55 г (31% от теории) .

Примененную выше в качестве исходного соединения 1- (4-хлор-2-(а-окспбензпл)-бсн- .1:-, зил) -3-фенэтилтиомочевину можно получить, как описано ниже, 10 г 2-аминометпл-5-хлорбензгидрола Ii смеси 100 мл метилового спирта и 2 мл трпэгилампна смешивают IIO каплям с 8,6г фенэп|лпзотпоцианата, который растворен в 25 мл метилового спирта. После этого реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь упаривают и полученный остаток экстр агируют петр олеиным эфиром. Оставшийся маслообразный продукт перекристаллизовывают из диизопрошглового эфира, в результате чего полу.чают 1-(4-хлор-2-(и-оксибензил) - бензил)-3фенэтплтиомочевину в виде белого порошкообразного вещества; т. пл. 97 — 101 "C.

Аналогично примеру 1 из походящих исходных соединений получают соединения формулы 1, в которой Я4 обозначает атом водорода, приведенные в табл. 1.

Аналогично примеру 1 получают соединения формулы 1, см. табл. 2.

Пример 30. 1-(2-(а-Оксибензил) -бензп ij-3-фенэтилтиомочевина (исходное соединение для примера 9).

А. Раствор 1 г гидрохлорида 2-аминометплбензгидрола в 4 мл воды прибавляют по каплям к охлажденной льдом смеси 0,32 г гпдроокиси натрия в 2 мл воды и 0,24 мл сероуглерода. Смесь выдерживают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем в течение 30 мин при комнатной температуре и еще 30 мин на паровой бане. Охлажденную реакционную смесь смешивают с 0,28 мл этилового эфира хлормуравьпной кислоты и перемешивают в течение ночи.

Раствор обрабатывают известным способом, в результате чего получают 1- (2-(а-окспбепзил) -бензпл) -пзотиоцианат в виде маслообразного продукта.

Ь. 500 мг 1-(2-(я-оксибензил)-бензил)пзотпоцианата и 240 мг фенэтиламина в

10 мл бензола выдерживают и в течение

4 /2 дня при комнатной температуре, и реакционную смесь обрабатывают известным способом, в результате чего получают coe,ZIIIIciIiIe в виде свободного основания; т. пл.

117 — 119 С. Выход 15 г (69% от теории).

689620

Таолииа

Выход от теории

R, R3

Т. пл./ С

HpïMåð

Н

Н

Н

Н

Н

Н

20 — 206

l9 1 — 195 1

СН3

СН3

Этил

8-Хлор

40

156 †1

1 97 — i 99

187 — 188

19 1 — 195 !

Изопропил

Этил

8-Хлор

S-Хлор

7-Хлор

Изопропил

Метил

39

Р92 — 193 "1 О

175 †1

I GG — 169 3!

172 — 174 !

7-Хлор

Изопропил

Г 4 - ".— OCH, 124127 ) 12 (СН.

17I — 174 !

27

Ыа б

117 — !40Ц

14

ССН

, а)з

175 — 178

37

СНз СН СЯ

216 †21>

8-С

186 †18!

СН СН2 СНа

l \, 137 — 110 !

7-Хлор

СН.СН С1

Н

Примечание. Если нет дополнительных указаний, указан гидрохлорид с разложением, > Без разложения. 1 9 — диробромид.

3! Гидрохлоридсемигидрат.

> Нафталин вЂ,5 — дисульфонат. а! Гидрооксалат, 689620

Таблица 2

Температура плавления, С

Выход, у

Пример

Изопропил

Изопропил

Метил

20

21

8-Хлор

66

16

7-Хлор

62

Этил

67 и-Пропил и-Пропил

7о

8-Хлор

r ен сн - г г

191 — 195Ц 1

Метил

П р и м е ч а н и е. > »з1 То же, что и для табл. 1. где R> —,R4 имеют вышеуказанные значения, подвергают внутримолекулярной циклизации.

Приоритет по признакам:

28.05.75, где К1 и R — независимо друг от друга атом водорода, атом галогена, низший алкил;

R3 — низший алкил или низший оксиал10 кил;

R4 — атом водорода, низший алкил или низший оксиалкил.

19.01.76, где R> и R — независимо друг от друга трифторметил, низший алкоксил;

15 R3 фенилалкил с Ст о, в котором фенильное ядро может быть замещено атомом галогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминодинизшейалкиламино- или мононизшей алкиламиногруппой, атом во20 дорода, причем в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

25 1, Ь. Olzenko-Piont Kowa. 1-Thia-3-asacycloheptane derivatives. «Organic preparations

and procedures int.», 1971, № 1, р. 27 — 32.

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Герасимова Техред Н. Строганова

Корректор Л. Брахнина И

0 Б

3833

Заказ 2924/16 Изд. № 620 Тираж 521 Подписное

НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Формула изобретения

Способ получения бензо-2,4-тиазепинов общей формулы где R и R2 — независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил, низший алкоксил или низший алкил;

Кз — водород, низший алкил, низший оксиалкил, Ст — С в-фенилалкил, в котором фенильное ядро может быть замещено одним или двумя заместителями — галогеном„ низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, причем в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;

R4 — водород, низший алкил или низший оксиалкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Изопропил

Метил

Метил

Изопропил

Метил

Метил

Этил и-Пропил и-Пропил

226 †2

226 †2

140 145

165 — 166 1

196 †1

189 †1

182 †1

213 †21» 1

133 †13»31