Способ получения производных теофиллина

 

Союз Советскик

Республик

К ПАТЕНТУ ">691О92 гр " (. (j (1

E i..ü (6E ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено.28,03.78 (21) 2595557/23-04 (23) Приоритет - (32) 02.04. 77 (31) Р 2714883.0 (33) ФРГ (И М. Кл

С 07 0 473/08

С Э 7 Н 7/06//

А. 61 К 31/52

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (68) УДК 5 4 7. 9 4 . 0 7 (088 ° 8) Опубликовано 05.10.79. Бюллетень М 3 f

Дата опубликования оансаиня 051079

Иностранцы

Ганс Петер Альбрехт, Лудвиг Фридрих и Франк Циммерман (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"БАСФ АГ" (ФРГ) (7!) Заявитель

° (54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕОФИЛЛИНА фкллин формулы

0 СК2 СН и

Н б-И

„/

R1 оя х — Снг Сй еа

Изобретение относится к способу получения новых производных теофкллина общей формулы (I) нн1 где В4 — метил, зтил;

R — водород, ацетил, бенлоил, никотинокл, клофибринил, а

В„ н В„-образуют кзопропилиденовую )5 групйу; а и б — 0 или 1, причем а к б одновременно не означают 1, обладающих ценнймн фармакологическими свойствами.

Ф

Использование известной реакции взаимодействия аминогруппы аминосодержащих соединений с реакционноспособным производным сульфокислотЫ (1) позволяет получать новые произ" водные теофиллнна формулы 1 .

Цель изобретения — расширение ассортимента производных теофиллина, обладающих фармакологической активностью. зе

Цель достигается описываемым способом. заключающимся в том, что тео. 3 подвергают взаимодействию с производньм сахара формулы где R«R>,à и б имеют виаеуказанные зйачейия

Х вЂ” метаисульфонил или толуолсульфонил с последующим в случае необходимости отщеплением ацетнльной или изопропилкденовой группы и выделением целевого продукта известными методами.

Пример 1. К 17,4 r (50 ммоль) метил-6-0-толуолсульфонил- а(-0-глюкопиранозида в 200 мл пиридина при

0 С добавляют прк размешивании

691092

Метил-6-дезокси-б-(теофилл-7-ил)»2,3,4-три-0-ацетил: — <-D-глюкопиранозид. (соединение 2а) 173- 49 7

-176 (метилен- . хло» рид-диэтиловый эфиргексан)

198-200 47,5 (метиленхлорид- (следы метанола)-диэтиловый эфир) 5,4 11,6 — C2OH2GN4O O 49,79 5,43 11,61 (482,4) 5,9 15,7 — С Н И О> 47,19 5,66 15,72 (356.3) Метил-6-де .1 зоксн-б - (теофилл-7-ил)- с(.-D-глюкопирайозид

35,5 r (250 ммоль) хлорида никотиновой кислоты. Затем реакционную смесь размешивают в течение 18 ч при комнатной температуре без доступа влаги воздуха. далее охладив смесь льдом, добавляют 100 мл метанола. По истечении 30 мин реакционную массу при комнатной температуре размешивают с водой и хлороформом. Органическук .Фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, суШат над сульфатом натрия и упаривают.

К остатку прибавляют толуол и упаривают. Остаток выкристаллизовывают из смеси метиленхлорид . — диэтиловый эфир. Получают 25,9 г метил-2,3,4-три-0-никотиноил-6-О-толуолсульфонил- Ы -D-rn icon pa oama.

К 6,3 г (35 ммоль) безводного теофиллина в 200 мл диметилформамида -при перемешивании в--атйосфдрй""аЪ0: . та добавляют 0,9.г (37,5 ммоль) гид-. рида натрия.. Затем прибавляют 23„2 r (35 ммоль) 2Ä3,4-три-О-никотиноил--б-0-тслуолсульфонилметйл- 4-9-глю- .копираноэида. После этого реакционную смесь размешивают в атмосфере азота в течение 16 ч при 90-100 С и упаривают в вакууме. Остаток размешивают с хлороформом и водой и органическую Фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают . Остаток очицают хроматографией на колонне с силикагелем (проявление элюированием с помощью смеси метиленхлорид — метанол (15:1)) или перекристаллизацией. Получают

14,75 r (63%) метил-б-дезокси-б- (теофилл-7-ил) -2, 3, 4-три-О-никотиноил- о -D-rsmxonmpa_#_qszpa,т.пл. 130

133 С (смесь метиленхлорид-диэтиловый эфир).

Найдено, %: С 57,1; Н 4,5;N 14.,6.

С Н 9 N О„„, Мол.вес 671, б.

Вйчислейо, %: С 57, 22; Н 4, 35;

5 m 14,59.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 17,4 r (50 ммоль) метил-б-0-толуолсульфонил- d-D-глюкопиранозида и 58,3 г (250 ммоль) хлорида клофибриновой кислоты после обычной переработкн и хроматографии На колонне с силикагелем (проявление элюированием с помощью смеси метилен1 хлорид — метанол (15:1)) получают

42 г (90%} метил-2,3,4-три-О-клофибринил-б-0-толуолсульфоннл- а(.-D-глюкопиранозида в аморфном виде. Затем из 8,1 г (45 ммоль) теофиллина и 0 "42 Г (45 ммоль) метил-2,3,4-три-О-клофибринил-6-0-толуолсульфонил- A-D -глюкопирансзида получают аналогично примеру 1 после хроматографии на колонне с Силикагелем (проявление элюированием с помощью смеси метиленхлорид-метанол .(15:1)) 16 r (38%) метил-б-дезокси-6-(теофилл-7-ил)—

-2,3,4-три-О-клофибринил- d-D-глюко пирайозида, т .пл. 137-140 С (диэтиловый эфир), "Найдено, %: С 55,7; Н 5,0;

С . 11,5; Ы 5 8, С ИН4 СКз Н4.О .Мол.вес 946.

Вычислено, %: С 55,85; Н 5,01;

СВ 11,24; Н 5,92. 5 Аналогично примерам 1 и 2 могут быть получены приблизительно с одинаковым выходом соединения, приведенные в таблице.

691092

Продолжение таблицы

Название соединения

Температура

; плав,. ления, С

Найден.о, В

Вычислено %. Бруттоформула

С Н N

50,4 6,0

94-100. (метиленхлорид -диэтиловый эфирексан) 7,22 9,14

r б-Дезокси-б— (теофилл-7,-и+3,5-ди-О-клофибри-, нил- 1,2,0-изопропили» ден- о(.-D-глюкофуранозид в аморфном виде .Метил-5-дезокси-5-(теоФилл-7-ил)-2,3 -ди-О-ни:котиноил- P --.

-D-рибофураноэид

М тил-5-дезокси-5-(теофилл-7-ил)-2,3-ди-0-клофибринил- P -D-рибофураноэид

55,8 5,3

55,9 4,8

С Н 040 62р87 4 82 (668,6)

124-127 62,9 4,9 8,3

8,38.

В скобках указан молекулярный Вес.

6-Дезокси-б-(теофилл-7-ил) -1, 2-0-изопропилиден-3,5-ди-О-никотиноил— о -D-глюкофуранозид в аморфном виде

6-Деэокси-б— (т еофилл-7-ил) -1, 2-О-изопропилиден- K-D-глюкофуранозид

Этил-б-деэокси-б-(теофилл.-7-ил)-2,3,4-

-три-О-никотиноил- с(.-D-глюкопиранозид в аморф ном виде

Метил-6-дезокси-б-(тео- ° филл-7-ил)-2,3,4-три-О-бензоил- с(.-D-глюкопиранозид

187-.189 (метиленхлориддиэтиловый эФир)

153-155 (метиленхлорид-диэтиловый эфиргексан) 56 7 4,9 14,0 — С цН эН,О 56,77 4,76 14 19 (592,4) I

14,7 —. CggH qN 0 50,25 5)80 14,66 (382,4) 7,2 9,2 С Н СЮ И 0 55,74 5,20

15,3 — С Н М 0 55,97 4,51 15,67 (536,5) 55,2 5,1 7,6 .10,0 С Н N 0 СЕ 55,08 5,04 7,79 9,85

57,6 4,8, 14,3 — С Н „В 0 57,80 4g56 14i30

691092

Формула изобретения

ОЯ 2

0 Н2

"",, "„) 6Н

0 2 д.

Составитель и. Федосеева

Редактор 3. Бородкина текцед м.келемеш корректор е.папп

Заказ 5819/57 Тираж 513 Подписное цНИИПИ Государственного коМитета СССР по делам изобретений и открытий

11 035 Мбсква Ж-35 Ра шская набд дд 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная,4

II р и м е р 3. Отщепление ацетильной группы от 4,8 г (10 ммоль) метил-б-дезокси-6-(теофилл-7-ил)—

-2,3,4-три-О-ацетил- M-D-глюкопиранозида (соединение 2а в таблице) в среде метанольного раствора аммиака (в течение 2 ч при комнатной температуре), упаривание реакционного раст вора и хроматография остатка на колонне с силикагелем (элюирование ,смесью метиленхлорид — метанол (7:1)), кристаллизация иэ смеси метиленхлорид — метанол — простой эфир— гексан приводят к получению 2,9 г (813) метил-6-деэокси-(геофилл-7-ил)"а(.-D-глюкопиранозида.

15 Пример 4. Аналогично примеру 1 из 54 г (300 ммоль) теофиллина и 107,3 г (300 ммоль) метил-. 2,3-0.-изопропилиден-б-0-толуодсуцьфояил-:

- р -D-рибоФураноэида," после хроматог- рафии на колонне (элюирование смесью метиленхлорид — метанол (?0:1)) получают 90 r метил-5-дезокси-5-теофилл-7-ил) -2,3-0-изопропилиден- p-D-рибофуранозида. После отщепления защитной иэопропилиденовой группы с помо" щью 0,5 н. соляной кислоты в 800 мл смеси метанол — вода (1:1) (в течение 48 ч при комнатной температуре), нейтрализации основным ионообменни- ЗО ком, упаривания и очистки остатка путем хроматографии на колонне с силикагелем (элюированив смесью метиленхлорид — метанол (10:Ij получают

43 r (44%) метил-5-дезокси-5-(тес- З5 филл-7-ил) — p -D-рибофураноэйда, т.пл. 182-184 С (метанол).

Найдено, Ъ: С 48 О; Н 5 6;

N 17,2.

С)э Н Э N40@. Мол.sec 326,0 °

Вычислено,Ъ: С 47,85; Н 5,56;

N 17,17.

Способ получения производных теофиллина общей формулы

ВВ1 сн где R1 — метил, этил; и — водород, ацетил, бензоил, никотиноил, клофибринил, а

R<и R образуют иэопропилиденовую группу; а и б — О или 1,причем а и ei одновременно не означают 1, отличающийся тем,что

7еофиллин Формулы и

"", i„X „)

И1 подвергают взаимодействию с производйым сахара Формулы

ОН1 где R«Rz, а и б имеют вышеуказанные значения>

Х = метансульфонил или толуолсульфонил, с последующим в случае необходимости отщеплением ацетильной или йзопропилиденовой группы и выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание. при экспертизе

1. Препаративная органическая химия. М Л, 1964, с. 406,