Способ получения производных тиазола
ю.те 4 Р/1 1 4Ф а ./"усн;яя с „«01 з f 43,ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Своа Советских
Социалистических
Республик ц 692560 (61)Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.02.7б (21) 2319294/23-04 (51) М. Кл, С 07 О 277/30//
А 61 К 31/425 (23) Приоритет (32) 12.12.75
Гасударственный квинтет
СССР но делам неееретеннй н етнрмтнй (31) 75380б1 (ЗЗ) Франция (я) здк
547.789.1.07 (088.8) :Опубликовано 15.10,79 Бюллетень № 38 Дата опубликования описания 20.10.79
Иностранцы
Андре Пуаттвен н Весперто Торелли (Франция) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Руссель — Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОЙЗВОДЙЬИ ТИАЗОЛА (ra) 2
Изобретение относится к синтезу новых про- rpe R — С1 — Се-алкил, подвергают взаймодейизводных тиазола, которые могут найти приме-: ствию с соединением формулы Ш пение в медицине. .. " ..: ", .: Mal " С цщЗ
Известен способ получения производных :: . «,Г тиазола конденсацией амидов тиокарбоновых 5 « H > 2 Н (пт) кислот с соответствующиМи галоидпроиэвод- „««
С 3 ными альдегидов или кетойо/вИЗ.
Целью изобретения является сйнтез новых . где Hal — атом хлора или брома; производных тиазола, обладающи/х ценнымн R — С,-Cs-алкил, в присутствии органифармакологическими свояствами; ty ческого растворителя йри кипячении реакпион- . Поставленная цель достигается описываемым ной массы, получают продукт формулы IV способом получения производных тиаэола об- g щей формулы 1.
„/ «. .1 н,ак,— шоов
Способ.заключается в том, что алкилтиоамиц получения продукта Формулы Ч формулы II ho
 — С
З « » Ск,— СБ — соок ! (v)
МН е (и)
СООК
692560 гд R имеет указанное выше значение, и продукт формулы V подвергают декарбоксилированию действием сильной кислоты при кипяче-. нии реакционной массы для получения соответ ствующего продукта формулы 1, где R — во5 дород, или последующей этерификацией получен. ной кислоты в случае получения соединений формулы t, где R — алкил.
4 си аммония до рН 10 — 12, барботируюч сернистый анпщрид до рН 4-5, насыщают хлоридом натрия и,экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат экстракт над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют досуха и получают 43 r кристаллизованного продукта, который перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают29 г °
2-метил-5-тиазолпропановой кислоты с т.пл. 130 С.
Найдено,%: С 49,1; Н 5,3; N 7,9; $ 18,3.
С Не 1 10г >.
Вычислено,%: С 49,0; Н 5,30; N 8,18; $18,73.. а-Бром- у у-дикарбэтоксибутиральдегид, употребляемый на исходе приготовления 2-метил-5-тиазолпропановой кислоты может быть приготовлен приведенным ниже образом.
Смешивают 150 r у,у-днкарбэтоксибутираль- . дегида, 900 смэ безводного этилового эфира и 8,5 см диоксана, перемешивают, а затем з о
I прибавляют капля по капле при 20 С 2см .брома; охлаждают до +5 С, а затем прибавляют капля по капле 33,5 смз брома, прибавляют насыщенный водный раствор углекислого натрия, дают декантироваться, собирают эфирный слой, промывают его водой, сушат, фильтруют, концентрируют досуха и получают 207 г коричневого масла, которое ректифицируют в вакууме. Получают 171 г а-бром- у;у-дикарбэтокснбутиральдегида с т.кип, 108 С (0,02 мм рт.ст.) . 2-метил-5-тиазолпропановая кислота может быть также получена, исходя из 3- (2-метил-5-тиазолил) -2- пропеновой кислоты, полученной в примере 1.
Смешивают 10 г 3- (2-метил-5-тиазолил) -2--пропеновой кислоты, 260 смз этанола, 15 смэ триэтиламина, 5 г 10 -ного палладия на активированном угле, выдерживают в атмосфере ю водорода в течение 1 ч. фильтруют и промывают палладий этанолом, концентрируют фильтрат и получают 13,3 г бесцветного масла, которое растворяют в 100 смз воды, барботируют в раствор сернистый ангидрид кислой среды, а затем отгоняют сернистый ангидрид пропусканием азота, отсасывают полученные кристаллы промывают водой и сушат. Получают 7,1 r продукта, который перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты и получают 6,5 r 2-метил-5-тиазолпропеновой кислоты с т.m. 120 С.
Найдено,%: С 49,1; Н 5,2; N 8,0; $18,6.
Сг Н9 1ЧОг $.
Вычислено,%: С 49,10; Н 5,30; N8,18;
$18,73.
Реакция продукта формулы 11 с продуктом формулы И! ведется в присутствии органического растворителя.
В качестве органических растворителей предпочтительно используют дихлорэтан, бензол, толуол, тетрагидрофуран, этиловый эфир.
В качестве сильного основания предпочтитель- . ,15 но используют гидроокись натрия или калия.
В качестве сильной кислоты, при помощи которой производится декарбоксилирование продукта формулы V, предпочтительно используют соляную, серную или фосфорную кислоты
Реакцию можно проводить в водной среде.
Пример 1. 2-Метил-5-тиазолпропановая кислота.
Фаза А: Диэтиловый эфир ((2-метил-5-тиа25 золил)-метил)-молоновой кислоты.
Смешивают 108 г а-бром- у;у-дикарбэтоксибутиральдегида; 300 ем безводного дихлорэтана и 27 г тиоацетамида, нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, позволяя мед30 ленно перегнать около 200 см дихлорэтана и прибавляя к смеси то же количество дихлорэтана, доводят температуру до ко1мнатной, при" бавляют 500 су ледяной воды и концентрированный раствор Гидроокиси аммония до рН 10 — 12, декантируют, экстрагируют хлорис35 тым метиленом, сушат органические экстракты на сернокнслом магние, фильтруют, концентрируют и получают 110 r диэтилового эфира ((2-метил-5-тиазолил) -метил) -малоновой кисло40 ты..
Проба этого продукта ректифицируется. т.кип. 102 С (0,02 мм pz,ст.) ..
Фаза Б: 2.метил-5-тиазолпропановая кислота.
Смешивают 110 r диэтилового эфира ((245
-метил-5-тиазолил) -метил} -малоновой кислоты и 250 смэ 4н. водного раствора гидроокиси . натрия, выдерживают при перемеппшании при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтруют, нромывают фильтрат этиловым эфиром уксусной кислоты, заново экстрагируют водой органический слой и соединяют органические слои, которые содержат ((2-метил-5-тиазолил)-метил1 -малоновую кислоту. Полученный органический слой обрабатывают 100 ем концентрированной соляной кислоты рН 1, нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, доводят до комнатной температуры, ледянят, при4 бавляют ко щентрированный раствор пщроокиПример 5. Этиловый эфир 2-метил-5тиазолуксусной кислоты.
692560
Н01 СООТГ сн Сн2 CHГ
KC О . СООЗ где R u R имеют указанные выше значения, гидролизуют в присутствии сильного основаГ
Смешивают 28,7 г этилового эфира 3-бром-4-оксомасляной кислоты, 300 см дихлорэтана и 11,2 тиоацетамида, нагревают с обратным холодильником при перемешнвании, перегоняют все„прибавляя дихлорэтан таким образом, что реакционный объем остается постоянным.
После 10 ч дают температуре дойти до комнатной, концентрируют, забирают остаток этиловым эфиром уксусной кислоты, экстра гируют 2-н раствором соляной кислоты, до- 10 водят водный раствор до. щелочной среды прибавкой гидрата окиси аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют и получают
8,3 г этилового эфира 2-метил-5-тиазолуксус15 ной кислоты.
ИК вЂ” спектр (СНСьз):
С=О сложный эфир при 1737 см, С=С и
C=N при 1535 см .
Пример 6. 2-Метил-5-тиазолуксусная
20 кислота.
Смешивают 2 г полученного в примере 5 этилового эфира 2-метил-5-тиазолуксусной кислоты и раствор 2 r гидроокиси калия в 10 см
25 метанола перемешивают в течение 2 ч, концентрируют, забирают водой, пропускают сернистый ангидрид до кислой среды, насьпцают хлористым натрием, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, кон\ центрируют, получают 1,7 r твердого желтого вещества,. которое обрабатывают активированным углем в метаноле и получают 1,7 r сырого продукта, который перекристаллизовывают в изопропаноле, Получают 1,4 r 2-метил-5-тиазоло 35 уксусной кислоты с т.пл. 144 С.
Найдено,%: С 45,6; Н 4,5; и 8,6; 8 20,6.
Сс Н NOa $.
Вычислено,%: С 45,84; Н 4,48; N 8,91;
8 20,39.
Пример 7. Этиловый эфир Z-пропил-5-тиазолуксусной кислоты.
Перемешивают 20,6 г этилового эфира 3-бром-4-оксо-масляной кислоты, 10,9 r тиобутирамида с 400 мл дихпорэтанэ; и нагревают 45 с обратным холодильником в течение 2 ч в потоке барботажа азота, возвращая в цикл обезвоженный конденсат. Охлаждают, перемешивают реакционный раствор с 45 смз насыщенного раствора кислого углекислого натрия, декантируют, сушат, упаривают досуха и очищают жидкий остаток хроматографическим способом на силикагеле, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной киелоты ,(8:2). Получают 15,4 r этилового эфира 2-пропил-5-тиаэолуксусной кислоты.
ИК-спектр (СНС1э) .
C--О сложный эфир при 1737 см, С=С при 1536 см . б
Пример 8,2-Пропил-5-тиазолуксусная кислота.
Смешивают 2,13 г полученного в примере
7 этилового эфира 2-пропил-5-тиазолуксусной кислоты, 11 мл метанола, 1,1 мл едкого калия в растворе и перемешивают в течение ч. при комнатной температуре под током азота.
Перегоняют метанол под уменьшенным давлением, забирают остаток в 5 мл. .воды,прибавляют 2 мл.концентрированной соляной кислоты, а затем 2,1 r ацетата натрия. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха. Кристаллизованный остаток перекристаллизуется в толуоле, Получают 1,24 r 2-пропил-5-тиазолуксусной кислоты с тдш, 95 C.
Найдено%: С 52,0; Н 6,0; N 7,3; S 17,4.
С8Н11 МОз S.
Вычислено,%: С 51,87; Н 5,98; N 7,56;
S 17,31.
Формула изобретения
1. Способ получения производных тиазола общей формулы 1
N ,11
К $ СН2бН2- 600В (r) где R — С - С -алкил;
R — атом водорода или С1 — C -алкил, о т л и ч а ю щ и й.с я тем, что соединение формулы П г в-с
ЮН2 где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением форму лы lÈ где На! — атом хлора или брома;
R — C> Ñ -алкин, в присутствии органического растворителя при кипячении реакционной массы, полученное при этом соединение формулы 1Ч и" 3 сн,— сн — соон (и) боОКэ
Составитель В Назина
Редактор Л. Новожилова Техред И.лсталощ . Корректор М, Селехмаи
Тираж 513 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 6253/55
Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4, °;м б92560
8 ния с последующим декарбоксилированием рителя используют дихлорэтан бензол, толуол, полученного соединения. формулы V тетрагндрофуран или этиловый эфир.
1 I
3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й= н $0QH с я тем, что в качестве сйльного основания
1 () используют гидроокись натрия или калия.
C00R 4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йпод действием сильной кислоты прн,,кипяченни с я тем, что в качестве сильной кислоты исреакционной ьгассы и последующим выделением пользуют соляную, серную нли фосфорную целевого продукта или последующей;этерифика- кислоту. цией полученной кислоты в случае получения 10 Источники информации, соединений формулы I, где R — «лкил. принятые во внимание при экспертизе
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й- 1. Уаггаччау; А L., Pestie. Sci, 1974, 5(2), с я тем, что в качестве органического раство- с. 185.
