Способ получения производных тиазола

 

ю.те 4 Р/1 1 4Ф а ./"усн;яя с „«01 з f 43,ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Своа Советских

Социалистических

Республик ц 692560 (61)Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 10.02.7б (21) 2319294/23-04 (51) М. Кл, С 07 О 277/30//

А 61 К 31/425 (23) Приоритет (32) 12.12.75

Гасударственный квинтет

СССР но делам неееретеннй н етнрмтнй (31) 75380б1 (ЗЗ) Франция (я) здк

547.789.1.07 (088.8) :Опубликовано 15.10,79 Бюллетень № 38 Дата опубликования описания 20.10.79

Иностранцы

Андре Пуаттвен н Весперто Торелли (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель — Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОЙЗВОДЙЬИ ТИАЗОЛА (ra) 2

Изобретение относится к синтезу новых про- rpe R — С1 — Се-алкил, подвергают взаймодейизводных тиазола, которые могут найти приме-: ствию с соединением формулы Ш пение в медицине. .. " ..: ", .: Mal " С цщЗ

Известен способ получения производных :: . «,Г тиазола конденсацией амидов тиокарбоновых 5 « H > 2 Н (пт) кислот с соответствующиМи галоидпроиэвод- „««

С 3 ными альдегидов или кетойо/вИЗ.

Целью изобретения является сйнтез новых . где Hal — атом хлора или брома; производных тиазола, обладающи/х ценнымн R — С,-Cs-алкил, в присутствии органифармакологическими свояствами; ty ческого растворителя йри кипячении реакпион- . Поставленная цель достигается описываемым ной массы, получают продукт формулы IV способом получения производных тиаэола об- g щей формулы 1.

„/ «. .1 н,ак,— шоов s гце В и R имеют указанные выше значения, где R — С вЂ” С -анкил, и этот продукт формулы IV подвергают гвд — атом водорода или С вЂ” t-s-апкил. ролизу в присутствии cianaoro основания для

Способ.заключается в том, что алкилтиоамиц получения продукта Формулы Ч формулы II ho

 — С

З « » Ск,— СБ — соок ! (v)

МН е (и)

СООК

692560 гд R имеет указанное выше значение, и продукт формулы V подвергают декарбоксилированию действием сильной кислоты при кипяче-. нии реакционной массы для получения соответ ствующего продукта формулы 1, где R — во5 дород, или последующей этерификацией получен. ной кислоты в случае получения соединений формулы t, где R — алкил.

4 си аммония до рН 10 — 12, барботируюч сернистый анпщрид до рН 4-5, насыщают хлоридом натрия и,экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат экстракт над сернокислым магнием, фильтруют, концентрируют досуха и получают 43 r кристаллизованного продукта, который перекристаллизуют в этиловом эфире уксусной кислоты и получают29 г °

2-метил-5-тиазолпропановой кислоты с т.пл. 130 С.

Найдено,%: С 49,1; Н 5,3; N 7,9; $ 18,3.

С Не 1 10г >.

Вычислено,%: С 49,0; Н 5,30; N 8,18; $18,73.. а-Бром- у у-дикарбэтоксибутиральдегид, употребляемый на исходе приготовления 2-метил-5-тиазолпропановой кислоты может быть приготовлен приведенным ниже образом.

Смешивают 150 r у,у-днкарбэтоксибутираль- . дегида, 900 смэ безводного этилового эфира и 8,5 см диоксана, перемешивают, а затем з о

I прибавляют капля по капле при 20 С 2см .брома; охлаждают до +5 С, а затем прибавляют капля по капле 33,5 смз брома, прибавляют насыщенный водный раствор углекислого натрия, дают декантироваться, собирают эфирный слой, промывают его водой, сушат, фильтруют, концентрируют досуха и получают 207 г коричневого масла, которое ректифицируют в вакууме. Получают 171 г а-бром- у;у-дикарбэтокснбутиральдегида с т.кип, 108 С (0,02 мм рт.ст.) . 2-метил-5-тиазолпропановая кислота может быть также получена, исходя из 3- (2-метил-5-тиазолил) -2- пропеновой кислоты, полученной в примере 1.

Смешивают 10 г 3- (2-метил-5-тиазолил) -2--пропеновой кислоты, 260 смз этанола, 15 смэ триэтиламина, 5 г 10 -ного палладия на активированном угле, выдерживают в атмосфере ю водорода в течение 1 ч. фильтруют и промывают палладий этанолом, концентрируют фильтрат и получают 13,3 г бесцветного масла, которое растворяют в 100 смз воды, барботируют в раствор сернистый ангидрид кислой среды, а затем отгоняют сернистый ангидрид пропусканием азота, отсасывают полученные кристаллы промывают водой и сушат. Получают 7,1 r продукта, который перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты и получают 6,5 r 2-метил-5-тиазолпропеновой кислоты с т.m. 120 С.

Найдено,%: С 49,1; Н 5,2; N 8,0; $18,6.

Сг Н9 1ЧОг $.

Вычислено,%: С 49,10; Н 5,30; N8,18;

$18,73.

Реакция продукта формулы 11 с продуктом формулы И! ведется в присутствии органического растворителя.

В качестве органических растворителей предпочтительно используют дихлорэтан, бензол, толуол, тетрагидрофуран, этиловый эфир.

В качестве сильного основания предпочтитель- . ,15 но используют гидроокись натрия или калия.

В качестве сильной кислоты, при помощи которой производится декарбоксилирование продукта формулы V, предпочтительно используют соляную, серную или фосфорную кислоты

Реакцию можно проводить в водной среде.

Пример 1. 2-Метил-5-тиазолпропановая кислота.

Фаза А: Диэтиловый эфир ((2-метил-5-тиа25 золил)-метил)-молоновой кислоты.

Смешивают 108 г а-бром- у;у-дикарбэтоксибутиральдегида; 300 ем безводного дихлорэтана и 27 г тиоацетамида, нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, позволяя мед30 ленно перегнать около 200 см дихлорэтана и прибавляя к смеси то же количество дихлорэтана, доводят температуру до ко1мнатной, при" бавляют 500 су ледяной воды и концентрированный раствор Гидроокиси аммония до рН 10 — 12, декантируют, экстрагируют хлорис35 тым метиленом, сушат органические экстракты на сернокнслом магние, фильтруют, концентрируют и получают 110 r диэтилового эфира ((2-метил-5-тиазолил) -метил) -малоновой кисло40 ты..

Проба этого продукта ректифицируется. т.кип. 102 С (0,02 мм pz,ст.) ..

Фаза Б: 2.метил-5-тиазолпропановая кислота.

Смешивают 110 r диэтилового эфира ((245

-метил-5-тиазолил) -метил} -малоновой кислоты и 250 смэ 4н. водного раствора гидроокиси . натрия, выдерживают при перемеппшании при комнатной температуре в течение 16 ч, фильтруют, нромывают фильтрат этиловым эфиром уксусной кислоты, заново экстрагируют водой органический слой и соединяют органические слои, которые содержат ((2-метил-5-тиазолил)-метил1 -малоновую кислоту. Полученный органический слой обрабатывают 100 ем концентрированной соляной кислоты рН 1, нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, доводят до комнатной температуры, ледянят, при4 бавляют ко щентрированный раствор пщроокиПример 5. Этиловый эфир 2-метил-5тиазолуксусной кислоты.

692560

Н01 СООТГ сн Сн2 CHГ

KC О . СООЗ где R u R имеют указанные выше значения, гидролизуют в присутствии сильного основаГ

Смешивают 28,7 г этилового эфира 3-бром-4-оксомасляной кислоты, 300 см дихлорэтана и 11,2 тиоацетамида, нагревают с обратным холодильником при перемешнвании, перегоняют все„прибавляя дихлорэтан таким образом, что реакционный объем остается постоянным.

После 10 ч дают температуре дойти до комнатной, концентрируют, забирают остаток этиловым эфиром уксусной кислоты, экстра гируют 2-н раствором соляной кислоты, до- 10 водят водный раствор до. щелочной среды прибавкой гидрата окиси аммония, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, концентрируют и получают

8,3 г этилового эфира 2-метил-5-тиазолуксус15 ной кислоты.

ИК вЂ” спектр (СНСьз):

С=О сложный эфир при 1737 см, С=С и

C=N при 1535 см .

Пример 6. 2-Метил-5-тиазолуксусная

20 кислота.

Смешивают 2 г полученного в примере 5 этилового эфира 2-метил-5-тиазолуксусной кислоты и раствор 2 r гидроокиси калия в 10 см

25 метанола перемешивают в течение 2 ч, концентрируют, забирают водой, пропускают сернистый ангидрид до кислой среды, насьпцают хлористым натрием, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат, кон\ центрируют, получают 1,7 r твердого желтого вещества,. которое обрабатывают активированным углем в метаноле и получают 1,7 r сырого продукта, который перекристаллизовывают в изопропаноле, Получают 1,4 r 2-метил-5-тиазоло 35 уксусной кислоты с т.пл. 144 С.

Найдено,%: С 45,6; Н 4,5; и 8,6; 8 20,6.

Сс Н NOa $.

Вычислено,%: С 45,84; Н 4,48; N 8,91;

8 20,39.

Пример 7. Этиловый эфир Z-пропил-5-тиазолуксусной кислоты.

Перемешивают 20,6 г этилового эфира 3-бром-4-оксо-масляной кислоты, 10,9 r тиобутирамида с 400 мл дихпорэтанэ; и нагревают 45 с обратным холодильником в течение 2 ч в потоке барботажа азота, возвращая в цикл обезвоженный конденсат. Охлаждают, перемешивают реакционный раствор с 45 смз насыщенного раствора кислого углекислого натрия, декантируют, сушат, упаривают досуха и очищают жидкий остаток хроматографическим способом на силикагеле, элюируя смесью циклогексанэтиловый эфир уксусной киелоты ,(8:2). Получают 15,4 r этилового эфира 2-пропил-5-тиаэолуксусной кислоты.

ИК-спектр (СНС1э) .

C--О сложный эфир при 1737 см, С=С при 1536 см . б

Пример 8,2-Пропил-5-тиазолуксусная кислота.

Смешивают 2,13 г полученного в примере

7 этилового эфира 2-пропил-5-тиазолуксусной кислоты, 11 мл метанола, 1,1 мл едкого калия в растворе и перемешивают в течение ч. при комнатной температуре под током азота.

Перегоняют метанол под уменьшенным давлением, забирают остаток в 5 мл. .воды,прибавляют 2 мл.концентрированной соляной кислоты, а затем 2,1 r ацетата натрия. Экстрагируют хлористым метиленом, сушат и упаривают досуха. Кристаллизованный остаток перекристаллизуется в толуоле, Получают 1,24 r 2-пропил-5-тиазолуксусной кислоты с тдш, 95 C.

Найдено%: С 52,0; Н 6,0; N 7,3; S 17,4.

С8Н11 МОз S.

Вычислено,%: С 51,87; Н 5,98; N 7,56;

S 17,31.

Формула изобретения

1. Способ получения производных тиазола общей формулы 1

N ,11

К $ СН2бН2- 600В (r) где R — С - С -алкил;

R — атом водорода или С1 — C -алкил, о т л и ч а ю щ и й.с я тем, что соединение формулы П г в-с

ЮН2 где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением форму лы lÈ где На! — атом хлора или брома;

R — C> Ñ -алкин, в присутствии органического растворителя при кипячении реакционной массы, полученное при этом соединение формулы 1Ч и" 3 сн,— сн — соон (и) боОКэ

Составитель В Назина

Редактор Л. Новожилова Техред И.лсталощ . Корректор М, Селехмаи

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6253/55

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4, °;м б92560

8 ния с последующим декарбоксилированием рителя используют дихлорэтан бензол, толуол, полученного соединения. формулы V тетрагндрофуран или этиловый эфир.

1 I

3. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й= н $0QH с я тем, что в качестве сйльного основания

1 () используют гидроокись натрия или калия.

C00R 4. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йпод действием сильной кислоты прн,,кипяченни с я тем, что в качестве сильной кислоты исреакционной ьгассы и последующим выделением пользуют соляную, серную нли фосфорную целевого продукта или последующей;этерифика- кислоту. цией полученной кислоты в случае получения 10 Источники информации, соединений формулы I, где R — «лкил. принятые во внимание при экспертизе

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й- 1. Уаггаччау; А L., Pestie. Sci, 1974, 5(2), с я тем, что в качестве органического раство- с. 185.

Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола Способ получения производных тиазола 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым аминопроизводным формулы (I), где R1 - R4 - атомы водорода; X - алкилен с 1 - 6 атомами углерода; Y - низший алкил; B - NR5R11, где R5 - атом водорода, R11 выбран из 5 - 6-членного гетероциклического радикала, в котором один кольцевой член является углеродом и 1 - 4 члена - гетероатомами азота или серы, или их фармацевтически приемлемые соли, полезные как ингибиторы синтеза оксида азота

Изобретение относится к новым производным 5-феноксиалкил-2,4-тиазолидиндионам общей формулы I, где А представляет неразветвленную или разветвленную С2-C16-алкиленовую группу, которая насыщена и необязательно замещена гидрокси или фенилом; D представляет моно- или дициклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два атома кислорода; Х обозначает водород, С1-C6-алкил, алкоксиалкильную группу, галоген, циано, карбокси; n равно целому числу 1-3; при условии, что если А представляет бутилен, то не представляет 4-хлорфенильную группу; в свободной форме или в форме фармакологически приемлемых солей

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для ингибирования ВИЧ-протеазы, предупреждения или лечения ВИЧ инфекции или лечения СПИДа

Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к группе новых соединений, имеющей формулу I или формулу II: где R1 представляет Н, низший алкилтио или R1 вместе с R2 образуют -СН2-; каждый из R2 и R3 независимо представляет Н или низший алкил; R4 представляет О или Н2; R5 представляет Н, незамещенный низший алкил, циклогексил - низший алкил; каждый из R6 и R7 независимо представляет водород, фенил, нафтил, -С(O)-NHCHR13CO2R14, или замещенный фенил, где заместитель представляет собой галоген, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, или фенил - низший алкокси; R8 представляет Н или низший алкил; R9 представляет Н или низший алкил; R12 представляет NR9 или S; R13 представляет низший алкилтио; R14 представляет Н или низший алкил; или их фармацевтически приемлемым солям, за исключением 4,5-бис(4-метоксифенил)-2-(4-тиазолидинилкарбониламинометил)тиазола и его гидрохлорида

Способ получения производных тиазола

Наверх