Способ получения рацемических, или оптически активных производных дибензо (в,е) тиепина или их солей

 

О П И (:,А Н И Е (11) 692562

ИЗОБРЕТЕН ИЯ к 1«аавт т11 5,%

Со1оэ Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту — .

{22) Заявлено 03.07.75 (2)} 2149405/23-04 (23) Приоритет — (32) 04,07.74 (31) 7423280 . (33) Франция (5!) М. Кл, С 07 0 451/02

А 61 К 31/46

Государственный квинтет

СССР ко делам изобретений и открмтий

Опубликовано 15.10.79. Бюллетень № 38 (53) УДК

547.891.1 (088.8) Д,ата опубликования описания 18.10.79

Иностранцы

Пьер Анри Дернбль Весперто Торелли и Клод Дюмон (Франция) (723 Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Фра щияУ

{713 Заявитель

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗО 1Ь,е) ТИЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СИ, КеаА (и!) Э1 CKg СНБО

Изобретение относится к способу получения не описанных s литературе рацемических или оптически активных производных дибензо fb,e)тиепина общей формулы

$ б где А — водород или радикал Я,СО, где Вт алкил, содержащий до 18 атомов углерода, или их солей, обладающих биологической активноспю.

Известен способ получения спиртов путем

I кислотного гидролиза. тетрагндропираниловых зфиров 11).

Использование известной реакции позволяет получать новые биологически активные производные дибеизо (Ь,е)тиепина общей формулы 1, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемый способ получения рацемическнх или оптически активных производных дибензо(Ь,е)тиепина общей формулы (I) или нх солей, заключается в том, что соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы в среде безводного органического растворителя и полученное соединений формулы

692562 4 охлаждают и медленно прибавляют тетрагилрофуран, содержащий 10, воды, разбавляют водо", экстрагируют хлористым метиленом, про,() (0

СН,ОН,О

10 подвергают гидролизу в водном растворе низшего алифатического спирта в присутствии кислоты и при необходимости разделяют на оптические изомеры или при необходимости подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом общей формулы Н1СОХ, где R< имеет указанное значение, а Х вЂ” галоген, или при необходимости разделяют на оптические изомеры с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде"соли.

Для получения соединения общей формулы (IV) в качестве растворителя истиитьзуют тетрагидрофуран.

Пример 1. Хлорпщрат (dl) N-(P-окси25 этил)-11- (3-нортропил щен) -6,11-дипщродибснзо (Ь,е) тиепина-А (dl) 11- (3-Нортропилиден) -6,11-дипщродибензо (Ь,е) тиепин.

17 r (dl) 11- (З-тропилиден)-6,11-дигидро30 дибензо(Ь,е)тиепина в 53 мл безводного бензола нагревают до кипения,-медленно прибавляют.34 мл этилового эфира хлоругольной кислОTbT.

Перемешивают Суспензию в течение 17 ч, а

35 затем в вакууме выпаривают досуха реакцион- ную смеСь, остаток растворяют в 170 мл этиленгликоля, прибавляют .17 г гидроокиси калия в таблегках и нагревают на металлической ба- . не при 175-185 С 1,5 ч, выливают реакцион- 40 ную смесь в 1 л воды, отсасывают осадок и промывают водой.

Полученный продукт растворяют в эфире, сушат растиор и ВЬ1парйвают в Вакууме, по.лучают 16,2 r сырого продукта, который кри45 сталлйзуют из смеси эфир — изопропиловый эфир, получают 11,96 г (dl) 11-(3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо (Ь,е) тиепина, т.пл. 172 С (из метанола) .

Б. (dl) N- (P- (RS) (Тетрагидропиранилоксиэтил) -11- (3-нор (тропилиден) ) -6,11-дигидродибензо (Ь,е) тиепин;

Перемешивают в азоте 30 мл.безводного тетрагидрофурана, 3 г 50%-ной дисперсии гид рида натрия в масле и 8,88 г 11-(3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо (Ь,e) тиепина.

Суспензию нагревают до кипения и через

l0 мин прибавляют по каплям 9 мл 2RS-(2-бромэтокси) -тетрапщропирана, кипятят 15 ч, мывают водои, сушат и перегоняют, получают

19 г желтого масла, которое очищают хроматографически на колонке с двуокисью кремния, элюируют смесью гексан-серный эфир (1:1) с 2% триэтиламина и собирают четыре фракции.

После затравки кристаллизации разных фракций в эфирном растворе получают 9,93 г (6) й- (P- (RS) - (тетрапщропиранило ксиэтил)-11- (3-нортропилиден) j-6,11-дипщродибензо(Ь,e) тиепина, плавящегося между 125 и 142 С.

8, (В) 1ч - (P-Оксиэтил) -11- (3-нортропилиден)

-6,11-дигидродибензо (b,ej тиепин.

К суспензии 841 г (dl) И- (P-(RS) (тетрагидропиранилоксиэтил) -11- (3-нортропилиден) )-6,11-дигидродибензо (b,е)тиейина в 84 мл метанола прибавляют 8,4 "мл воды, а затем при охлаждении 8, 4 мл соляной кислоты.

Полученный pacmop выдер1кивают при ком натной температуре 2,5 ч, охлаждают, затем подщелачивают 2 й. раствором гидроокиси натрия. Образовавшййся осадок экстрагируют хло-. ристым метиленом, промывают, сушат и упаривают досуха, получают 8,4 г сырого продукта, который кристаллизутот из эфира, получают

6,48 r N- (P-оксйэтил) -11- (3-нортройилиден)-6,11-дигидродибензо (Ь,е) тиепина. кипятят 10,2 г (dl) N- (P-оксиэтил)-11- (3-иортропилиден) -6,11-дипщродибензо fb,ej тиепина в 50 мл этилацетата, фильтруют раствор в горячем состоянии, концентрируют фильтрат, охлаждают 1 ч, отсасывают и промывают мини мальнйм количеством охлажденного этилацетаI та,- сушат при 80 С в вакууме, получают 7,5 г (д!) М- (P-оксиэтил) -11- (3- нортропилиден) -6,11-дигидродибензо fb,e) тиепина, т.пл; 164 С.

Г. (d l) Хлоргидрат N- (P-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6,11-дипщродибензо (Ь,е) тиепина.

К 6,5 г (dl) Ь(13-Гидроксиэтил)-II-(3-нортропилиден)-6,11-дигидродибензо (Ь,е) тиепина прибавляют 20 мл изопропанола, 30 мл метанола, 2 мл концентрированной соляной кислоты и

25 мл воды. Полученный раствор обесцвечивают 50 мг активированного угля. Фильтрат выларивают при температуре ниже 30 С, прибавляют к остатку 50 мл изопропанола и выпаривают в вакууме

Полученный остаток перемешивают с изопропанолом, отсасыва;эт, промывают изопропанолом, а затем эфиром и сушат, получают6,92г хлорпщрата (d I) й- (P-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо (b,e) тиепина, т.пл. 258-261 C,, 692562

Пример 2. Пропионат (В) ЩЗ-оксиэтил)-1 1- (3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо (Ь,е) тиепина.

А, Хлоргидрат пропионата (сИ) Щ3-оксиэтил) °

-11- (3-нортропилиден) -б, l l-дигидродибензо (b,е)тнепина в 60 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют к !8 мл хлористого пропионила, нагревают реакционную смесь с обратным холодильником, через 2 ч концентрируют в слабом вакууме и отгоняют около 45 мл растворите- 10 ля, охлаждают, отсасывают кристаллы, промь1вают эфиром и сушат:, получают сырой продукт, который растворяют в хлористом метилене. Фильтруют и разбавляют фильтрат тетрапщрофураном, концентрируют, отсасывают и 15 промывают эфиром, получают 5,89 г хлоргидра. та пропионата (dl) Щф-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6,11-днгидродибензо (b,е) тиепина, т.пл. 210 С.

Б. Пропионат (dl) й- (P-оксиэтил)-11- (3-нор- 20 тропилиден) -б, l l-дигидродибензо (Ь,е J тиепина.

К 5,79 г хлоргидрата пропионата (dl) N- (P-оксиэтил) -11- (3-нортролилиден) -6,11-дигид-. родибензо(Ь,е)тиепина в 100 мл воды и 120 Мп метанола прибавляют двууглекислый натрий до шелочной реакции. Экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и перегоняют, получают 5,3 г сырого продукта, кото- . рый очишают хроматографией на силикагеле и элюируют смесью хлороформ-метанол (97,5:

:2,5), получают 5,08 г пропионата (сИ) N-(P-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден)-6,11-диг. щродибензо(Ь,е)тиепина в виде светло-желтого масла.

Пример 3. Энантат (dl) й-(P-оксиэтил)-11- (3-нортропилиден) -б, l l-дипщродибензо (b,å)тиепина.

А. Хлоргидрат энантата (dl) N- (p-оксиэил)40

-11- (3-нортропилиден) -б, l l-дигидродибензо (Ь,е)тие пина.

В условиях примера 2 из 2,875 r хлорг щрата (dl) N- (!3-оксиэтил)-11- (3-нортропилиден)-6,1 l-дипщродибензо (Ь,е)тиепина в 28,7 мл безводного тетрагидрофурана и 6 мл хлористого гептаноила получают 2,52 r хлоргидрата энантата (с1!) Щ3-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо (Ь,е)тиепина, т.лл. 160 С.

Б. Энантат (dl) N- (P-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -б, l l-дигидроднбензо (b,е) тиепина, В условиях примера 2 из 2,46 r хлоргидрата энантата (сИ) М- (P-оксиэтил) -11 (3-нортропилнден)-б,ll-дигидродибензо(Ь,е)тиепина в 100 мл воды и 60 мл этанола получают 2,29 г энантата (dl) N- (P-оксиэтил) -11- (3-нортропилиден) -6,11дигидродибензо(Ь,е)тиепина в виде светло.желтого масла.

Пример 4. Леканоат (dt) N-(P-окснэтил)-11- (3-нортропилиден) .6,1 !-дигидродибенэо (Ь,е)тиепнна.

К 6,37 г хлоргидрата (dl) N-(P-оксиэтил)-11- (З-нортропилиден)-6,1 I-äèãèïðîäèáåнзо(Ь,е)тиепина в 64 мл тетрагидрофурана прибавляют 18 мл хлористого деканоила, кипятят суспензню 3,5 ч, затем концентрируют в вакууме, получают светло-желтое масло, к которому прибавляют 300 мл изопропилового эфира, перемешивают, затем декантируют иэопропнловый эфир, Остаток растворяют в ОО мл этанола, прибавляют 50 мл воды, а затем насышенный раствор двууглекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водо", сушат и выпаривают в вакууме, получают 8,45 г сырого продукта, который хроматографируют на колонке с двуокисью кремния и элюируют при помоши смеси хлороформ-метанол (97,52,5). После выпаривания элюатов собирают

6,55 г деканоата (dl) N- (P-оксиэтил)-11-(3-нортропилиден) -6, 1-дигидродибензо (Ь,е) тиепина в .виде светло-желтого масла.

Пример 5. Пальмитат (dl) N-(P оксиэтил) - 1 1- (3-нортропилиден) -б, l l-дигидродибензо (b,е) тиепина.

К 5 г хлоргидрата (dt) N-(p.îêñèçòèë)-11-(3-нортропилиден) -6,11-дигидродибензо (b,е) тиепина в 50 мл тетрагйдрофурана прибавляют 15 мл хлористого пальмитила, кипятят смесь 8,5 ч, концентрируют в вакууме и разбавляют масло ледяной водой, подшелачивают триэтиламином, экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт подкислшот уксусной кислотой и. фильтруют.

Промывают фильтрат водой, сушат и вьтпаривают в вакууме, получают 13 r смеси пальмитата и пальмитиновой кислоты, которь:е xpoMamграфируют на колонке с двуокисью кремния.

Сначала элюируют смесью бензол-этилацетат (1:l), содержашей 2% уксусной кислоты, до окончания элюции пальмитнновой кислоты, а затем смесью бензол-этилацетат, содержашей 2% триэгнламина. После выпаривания элюатов остаточное масло экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой и сушат, получают 5,9 r пальмитата (dl) N- (P-оксиэтил) -11- (3-нортролилиден) -б, l l-дигидроднбензо (Ь,е) тиепина в виде светло- желтого масла.

Формула изобретения

Способ получеши рацемических или оптически активных производных дибензо (Ь,е)тиепина обшей формулы о

СН,СНБО со

Составитель Т. Левашова

Техред И.Асталош Корректор М Селехман

Редактор Е, Хорина

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35,Раушская наб., д. 4/5

Заказ б253/55

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4 где А — водород или радикал В,СО, где 11, aJIKHJI, содержащий до 18 атомов углерода, или нх солей, отличающийся тем, что соединение формулы йодвергают взаимодействию с соедйнением формулы

ВГбНабН О - . (111)

У в среде беззнщнОво органического растворителя и полученное соединение формулы подвергают гидролизу в-водном растворе низшего алнфатического спирта в присутствии кислоты и при необходимости разделяют на оптические изомеры или при необходимости подвергают — взаимодействию с адилгалогенндом общей формулы Я СОХ, где и имеет указаннМ значение, а Х вЂ” галоген, или при необходимости разделяют на оптические изомеры с последующим выделением нелевого прота в свободном виде или в виде соли.

Источники информвиии, принятые во внимание при экспертизе

1. Физер Л., Физер M. Органическая, химия, М., "Химия", 1970, т. 1, с. 365,