Способ получения производных алканоламина ,их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
О,П ИКАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
<11> 695555
Союз Советских
Соииалистических
Респуолик
- З Г) 7,г З н nАТенТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 26.07.77 (21) 1981054/2504510/
/23/04 (23) Приоритет 14.12.73 (32) 15.12.72
17.09,73 (51) М.Кл С 07 С 93/10
//А 61 K 31/13
Государственный комитет (31) 57970/72 (33) Великобритания
43478/73 (43) Опубликовано 30.10.79. Бюллетень № 40 (45) Дата опубликования описания 03.12.79
СССР па делам изобретений (53) УДК 547.435 07 . (088.8) и открытий (72) Автор изобретен ия
Иностранец
Лесли Гарольд Смит (Великобритания)
Иностранная фирма
«Империал Кемикал Индастриз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АЛКАНОЛАМИНА, ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ
ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ
1 2
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных алканоламина, их солей, рацематов и оптически активных антиподов, которые обладают биологической активностью и могут в связи с этим найти применение в медицине.
Известен способ получения аминов общей формулы
Π— ROCHgCgH Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных алкаполамина общей формулы 1 ОСН СНОНСН NE —,А — НН вЂ” СО-жН вЂ” Кт 2 1 (где А — алкиленгруппа с 2 — 12 атомами углерода; R — водород или алкил-, галогеналкил-, алкинил- или циклоалкилгруппа, каждая содержащая до 10 атомов углерода, пли арилгруппа обещей формулы а где R2 R К и Яе — одинаковые или различные водород, галоген или окси-, амино-, нитро- или цианогруппа, или алкил, циклоалкил-, алкенил-, алкинил-, алкокси-,. алкилтио-, циклоалкокси-, алкенилокси-, алкиннлокси- пли алканоилгруппа, каждая 20 содержащая до 6 атомов углерода, или арил-, арилокси- или аралкоксигруппа, каждая содержащая до 12 атомов углерода, или R и R вместе и/или R и Rе вместе образуют триметилен-, тетраметилен-, 1-ок25 сотетраметилен-, пропилен-, бут-2-ениленнли бута-1,3-диениленгруппу, так что вместе с соседним бензольным кольцом они образуют соотгетственно инданил-, 5,6,7,8тетрагидронафтил-, 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидЗ0 ронафтнл-, инденил-, или нафтилгруппу; 695555 Р4 — водород, окси- или оксиметилгруппа или аралкоксигруппа, содержащая до 12 атомо", углерода; R — водород или аминогруппа или диалкиламиногруппа, содер>кащая до 12 атомов углерода, нли их солей, рацематов или оптически активных антиподов. Целью предлагаемого изобретения является расширение ассортимента биологически активных веществ, обладающих ценными свойствами. Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных алканоламина общей формулы I, их солей, рацсматов нли оптически активных антиподов, заключающимися в том, что соединение общей формулы II оа, ОСНгСНСНгМВ А — ЖНВ 11 где R, R, R4 и А имеют вышеуказанные зна:ения и R8, К и R"o — одинаковые ил и различные и каждый означает водород или защитную группу, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы OCN — R, где R имеет вышеуказанные значения, после чего при необходимости удаляют одну или более защитных групп и в случае, когда R — R означа.от а-арилалкоксирадикал, полученное соединение подвергают гидрогенолизу. Подходящим значением для R8 Re и 1 " когда они означают защитную группу, является гидрогенолизуемый радикал, например бензильный. Гидрогеволизуемая защитная группа Я, К6 или R может быть удалена, напри.4ер, каталитическим гидрогенолизом, например, гидрированием в присутствии ка-.ализатора палладия на угле, в инертном 2азбавителе или растворителе, например этаноле или водном этаноле. Процесс мож.ю ускорить или завершить в присутствии кислого катализатора, например, соляной нли щавелевой кислот. Соединение, в котором один или более R — R означает а-арилалкоксирадикал, например бензилоксирадикал, можно превратить в соответствующее соединение, у которого один или более R — R означает оксирадикал, путем гидрогенолиза. Оптически активные антиподы алканоламиновых производных могут быть получе ы разделением соответствующего рацеми:еского алканоламинового производного. Указанное разделение можно провести реакцией с оптически активной кислотой, с последующей фракционной кристаллизацией диастереоизомерной смеси солей, получен5 10 ! 65 ных таким образом из разбавителя или рас; творителя, например этанола, после чего оптически активное алканоламиновое провзвсдное выделяется из соли при обработке основанием. Целевой продукт может быть выделен в свободном виде или переведен в соль с использованием таких кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, муравьиная, уксусная или салицнловая. Пример 1, п-Толуолизоционат (2,9 г) добавляют медленно к раствору 8,12 г 1-пбензилокснфеноксн - 3- (К-бензил-N-P - амипоэтнл) -амин-2-пропанола в 150 мл толуола, который поддср>кивают при окру>кающей температуре. Смесь разбавляют петролейным эфиром и профнльтровывают, твердый остаток кристаллизуют из смеси этилацетата,и петролейного эфира. Так получают 1-п-бензилоксифенокси-3- (N-бензил-N - P- (3-п-толуолуреидо) -этиламино-2-пропанол. Раствор 6,55 г продукта в уксусной кислоте смешивают при встряхивании с водородом в присутствии катализатора палладия ЗОБО на активированном угле при окружающей температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не абсорбируется 500 мл водорода, который перестает выделяться. Смесь профильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и остаток превращают в щавелевокислую соль, которая кристаллизуется из воды. Получают 1-п-оксифенокси3+ (3-и-толуолуреидо) -этила мин-2 - пропапол гемиоксалат; т. пл. (173 — 174 С) содержит /4 моль кристаллизационной воды. 1-и-Бензилоксифенокси-3- (N-бензил-М+ амиоэтил) -амин-2-пропанол. используемый в качестве исходного продукта, можно получить следующим способом. Смесь 51,2 г 1-п-бензилоксифенокси-2,3эпоксипропана, 51,3 г гидрохлорида N-бензил-N-P - изобутирамидоэтиламина, 200 мл водного раствора гидроокиси натрия и 600 мл изопропанола нагревают около 17 ч с обратным холодильником и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают со смесью хлороформа и воды и хлор оформенный слой сушат и выпаривают досуха. Осадок добавляют к раствору 200 г гидроокиси калия в 400 мл этанола и смесь нагрева.от с обратным холодильником около 96 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают досуха. Получают маслянистый осадок 1-пбснзилоксифенокси - 3- (N-бензил-Щ - аминоэтил) -амин-2-пропанола, который используют осз дополнительной очистки. Пример 2. Повторяют процедуру, описанную в примере 1, за,исключением того, что вместо п-толуолизоцианата,и п-толилизоцианата применяют другой соответствую695555 щий изоцианат. Получают соединения, ука- занные в табл. 1 — 4. Таблица 1 НО 0СН СНОНСН,МКСЕ,СКРНСО-Y-К, Положение НО-заместителя Растворитель кристаллизации Т. пл„ С Основание или соль R — Y— Эта кол Этанол — эфир Этанол Основание Гемиоксалат Оксалат Феиил Этил Метокси Этанол Этанол Ацетат Гемиоксалат Фенил Фенил Гидрат Основание Водород оксалат Изопропил Изопропил Эта пол Ацетон итрил Таблица 2 Н о ОСК СНОНСК 1ЧНСН СН КНЗО Ь1,Положение НО-заме стителя Растворитель кристаллизации Т. пл., С Основание или соль 1:мй((Й ". 158 — 159 Метанол Геми — Оксалат Фенил Оксалат гидрат Оксалат Фенил №тил :3 Этанол Метанол — эфир Эта нол — эфир Гемиоксалат Оксалат Гемипидрат Ацетат Фенил трет-крутил Петролейный эфир (т. пл. 60 — 80 С) Этанол 68 — 71 (с разложением) 133 †1 1 59 — 162 211 (с разложением) Гигроскопический п-Бутилоксикарбонил метил Гигроскопический Оксалат о -Толил о-Метоксифенил 2„4-Диметилфенил 1-Нафтил 4-Бифен илии Метокси метил Оксалат — полуторный гидрат Ацетат — четверть гидрат Гемиоксалат— гидрат Гемиоксалат— гидрат Оксалат 154 149 199 (разлагается) 145 †1 110 (разлагается) (о11) 168 †1 119,5 — 120 (разложение) 146 — 165 133 — 135 (с разложением) 109 — 111 Изопропанол Эта пол Метанол Этанол — эфир Этанол — эфир 695555 Таблица 3 r ОСКЕСНОНСНРИ СН2СН2 NE Х т ь2 у4 Растворитель кристаллизации Т. пл., С R4 R1 — Х вЂ” Y— Эта пол Оксалат — гемигидрат 127 — 13О Гемиоксалат — четвертичный гидрат (разложение) 167 †1 Гемиоксалат (разложение) 168 Гидрохлорид (масло) Гемиоксалат — гемигидрат 148 — 149 Оксалат 117 — 119 Оксалат — гемигидрат (разложение) l.34 Гемиоксалат — геми- гидрат 135 †1 4-Окси 4-Окси — Оз— Фенил Фенил 3-Метокси 3-Метокси Вода — СО— Изопропанол— метанол Этанол 4-Окси СО— 3-Окси Изопропил 5-Окси 3-Оксиметил 3-Окси 4-Окси СО— СО— Изопропил Изопропил Эта нол Этанол — изопропанол 3-Оксиметил 4-Окси — SO — — $0з— 4-Окси 3-Окси Фенил Фенил 3-Оксиметил Метанол — эфир — СОХН 4-Окси Фенил Таблица 4 ОСН2СНОНСН2НН-А — п1НСОпзц / y р4 Основание или соль Растворитель кристаллизации Т. пл., ОС ! R4 154 145 †1 — СН CI-I — СН,СН, Основание Гемиоксалат— гемигидрат Оксалат — гндрат Гемиоксалат Гемиоксалат Гемиоксалат /4 Гидрат Гемиоксалат— гемигидрат Гемиоксалат /4 герат 2-Окси 3-Окси Н Этанол Вода — СН (СНз) СНз — С(СНз) зСНз — СН,СН,— — СН,СН, 4-Окси 4-Окси 3-Окси 3-Метокси Н Н 4-Окси 4-Окси 81 (d) 215 122 (с1) 167 — 68 (б) 135 †1 Этаиол Этанол Изопропанол Вода 3-Оксиметил 3-Окси 4-Окси 5-Окси --СН,СН, — CH CH — Метил — эфир 176 Вода Пример 3. Раствор изопропилизоцианата (0,85 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют в течение 5 мин к раствору 1-о-цианфенокси-3-P - аминоэтиламин-2-пропанола и после самопроизвольного нагревания до комнатной температуры смесь выпаривают досуха. Остаток обрабатывают этилацетатом, профильтровывают и твердый продукт кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 1-о-цианфенилокси-3-Р- (3-изопропилуреидо)этиламин-2-пропанол; т. пл. 147 — 148 С. Описанную выше процедуру повторяют, 5 за исключением того, что вместо изопропилц !анита используют другой подходящий изоциапат. Получают соединения, указанные в табл. 5, 695555 Таблица 5 GCH CHQHCHg)HCH2CHgHHCGNE-2, / Т. пл., С Описанную процедуру повторяют, за ис- фенокси-3-P - аминоэтиламин-2 — пропанол. ключением того, что в качестве исходных Получают соединения, указанные в табл. 6. продуктов используют соответствующий 1Таблица 6 ОCE2CHOHCH23HCE2CH2HHC01)HE 1 л,2 Растворитель кристаллизации Т. пл., С Rl рг Водный этанол Фенил 2-Винил Зтилацстат — изопропанол Метил 2-Мстил Лцетонитрпл Ацетопитрил 149 †1 136 †1 и-Бутил п-Бутил 2-Хлор 2-Мстил 5 Эту соль смешивают с водным 2 н. раствором гидроокиси натрия (3 мл) .и смесь экстрагируют дважды этилацетатом (по 3 мл каждый раз). Объединенные экстракты высушивают с помощью, молекулярного 10 сита и добавляют к раствору 0,6 г щавелегой кислоты в 10 мл этилацетата. Смесь профильтровывают и твердый остаток промывают эфиром. Получают оксалат (— ) -1фепокси-3-P - изобутирамидоэтпламин — 215 пропапола; т. пл. 148 — 150 С (разлагается); (а)й — 12,0 (с 7,6%, в воде). П р и зм е р 4. Раствор 2,8 г рацемического 1-фенокси-З-Р-изобутирамидоэтиламин. 2-пропанола в 25 мл этанола добавляют к раствору 2,9 г гидрата (— ) -2,3: 4,6-ди-оизопропилиден-2-кето-Z — гулоновой кислоты в 25 мл этанола. Смесь выдерживают пр.имерно 18 ч при 4 С и профильтровывают. Твердый остаток кристаллизуют 4 раза из 10 мл этанола и получают (— )-2,3: 4,6ди-о-изопропилиден-2-кето- — гулонат (— )1 — фенокси-3-P - изобутирамидоэтиламин-2пропанола; т. пл. 170 — 172 С. Водород Этил Изопропил п-Бутил Циклогексил Аллил Фенил 4-Толил 4-Метоксифенил Фенил Фенил Фенил Фенил Фенил Водород Метил Ю Tl. tl Фенпл Парахлорфснил Ортотолпл Ортогиетоксифснил Ортохлорфенил Ортоннтрофенил Мстокспз етил Н Н Н Н Н Н Н Н Н 2-Хлор 2-Нитро 2-Мстил 2-Лллилокси 2-Ацетил 156 †1 139 †1 145 †1 155 †1 159 †1 ) 51 — 152 152 — 153 ! 43 — 144 125 †1 139 †1 108 — 109 118 — 120 145 — 147 116 †1 156 †1 131 †1 144 †1 147 †!49 126 †1 )57 †!58 159 †1 160 — 161 126 — 128 165 — 167 Кислый оксалат 170 †1 (с)) кислый оксалат гегиннидрат 128 †1 Лцстонитрил Зтилацетат Ацетонитрил Этилацетат Ацетонитрил Зтилацетат То же УУ— — >»в Ацетонитр ил Ацетонитрил Лцетонитрил Эт лацетат Водный этанол 695555 Формула изобретения R% ОсН2СНОНСН23Н вЂ” 3,— — СО т";,т В I DES ОСН2СХСН2ЪВ -А-ДАЛНЬ 9 ..„4О Составитель Л, Иоффе Редактор Л. Герасимова Тскрсд А. Камышникова Корректор С. Файн Заказ 1667/1340 Изд. ¹ 646 Тираж 521 Подписное I-IПО < Поиск» Государственного комияета СССР ио лелям t.çîáðåòåíïé и открытий 113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Тип Харьк. фил, пред. «Патент» Способ получения производных алканол амина общей формулы где А — алкиленгруппа с 2 — 12 атомами углерода;. R — водород ели алкил-, галогеналкил-, алкенил- или циклоалкилгруппа, каждая содержащая до 10 атомов углерода,,или арилгруппа общей формулы где R Rç У и У вЂ” одинаковые и1и различные водород, галоген или окси-, ами но-, нитро- или цианогруппа, или алкил-, циклоалкил-, алкенил-, алкинил-, алкокси-, алкилтио-, циклоалкокси-, алкенилокси-, алкинилокси- или алканоилгруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, или арил-, арилокси- или аралкоксигруппа, каждая содержащая до 12 атомов углерода, или R2 и R3 вместе и/или R и Кз вместе образуют нафтилгруппу; R4 — водород, окси- или оксиметилгруппа или аралкоксигруппа, содержащая до 12 атомов углерода; R, — водород или аминогруппа или диалкиламиногруппа, содержащая до 12 атомов углерода, или .их солей, рацематов или оптически активных антиподов, отличающийся тем, что соединение общей формулы 4 12 где К, Яз, R4 и А имеют вышеуказанные значения и R, R и Е" — одинаковые или различные и каждый означает водород или защитную группу, подвергают взаимодействию с изоцианатом формулы ОСХ вЂ” R, где R имеет вышеуказанные значения, после чего при необходимости удаляют одну или более защитных гр пп, и в случае, когда R — R означают а10 арилалкоксирадикал, полученное соединение подвергают гидрогенолизу с последующим выделенисм целевого продукта в виде свободного соединения, соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. Приоритеты по признакам: 15.12.72, где А — алкиленгруппа С2 — Сз, R — алкил-, алкенил- или циклоалкилгруппа, или арилгруппа формулы а; К Яз Кз и R< — одинаковые .или различные водород, галоген или алкенилоксигруппа, каждая содержащая до 6 атомов углерода, .или аралкоксигруппа, содержащая до 12 атомов углерода; R — водород, окси- или оксиметилгруппа илп аралкоксигруппа, содержащая до 12 атомов углерода; à — водород. 17.09.73, где А — алкиленгруппа с 7— 10 атомами углерода; R — водород или алкил-, алкенил- или циклоалкилгруппа, каждая содержащая от 7 до 10 атомов углерода, или арилгруппа 35 общей формулы а. Р Rз Pü и Р— аминогруппа. Р— аминогруппа или диалкиламино4- группа, содержашая до 12 атомов углерода. Источник информации, принятый во внимание при экспертизе; 1. Патент Швейцарии № 485659, кл. С 07 С 50 93/06, опублик. 1970.
