5-амил- -/фенил-или фенилзамещенные/ -2-пирролидоны, обладающие антимикробным действием

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

< ц 697505

Ж

/) (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 090378 (21) 2599426/23-04 с присоединением заявки Ио (23) Приоритет

Опубликовано 15.1179. Бюллетень М 42

Дата опубликования описания 151179 (51)М. Кл.

С 07 D 2 07/26//

А 61 К 31/40

Государственный комнтет

СССР по делам нзобретеннй н открытнй (53) УДК 547. 745 (088.8) (72) Авторы изобретення

В.А.Седавкина и Г. В.Беспалова

Научно-исследовательский институт химии

Саратовского ордена Трудового Красного

Знамени государственного университета им. Н . Г. Чернышевского (71) Заявитель (54) 5-АМИЛ-N-(ФЕНИЛ- ИЛИ ФЕНИЛЗАМЕЩЕННЫЕ)— — 2-ПИРРОЛИДОНЫ,ОБЛАДАЮЩИЕ AHTHNHKPОБНЫМ

ДЕЙСТВИЕМ

20

Изобретение относится к новым хи= мическим соединениям ряда пирролидонов-2, которые могут найти применение. в медицине.

Ближайшими аналогами по структуре предлагаемым соединениям являются прои зв одные пирролидон а- 2 о бщей формулы которые находят широкое применение как нетоксические гербициды и пестициды (1).

Недостатком указанных соединений является то, что их получение осуществляется из труднодоступных лактонов путем нагревания их с ароматическими аминами или их солями при

170-500 С.

Антимикробные свойства этой группы соединений ранее не изучались.

Известны незамещенные по атому азота или N-ацилзамещенные 5-алкилпирролидоны. типа

%-(а

1, где R — Alk

R — -Н,,ОСН которые обладают антимикробным действием в концентрации 75 мкг /мл(2) .

Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается

5-амил-N- (фенил- или. фенилзамещенные) -2-пирролидон ами общей формулы где X-H, ОН NH обладающими по сравнению с аналогами повышенной ан тимикробной акти вн остью .

6>>7 >0 —, Jj к aз анныe сo ели не н и я полу I а>c>т Вес с. òaíoíèòåëüIIb>ì ариламиниронанием эт иловых эфиров g — кетокарбононых кислот при использовании в качестве аминирующих агентов ан илии а, п-фен иленди амина, п- аминофенола н присутствии катализ атора промышленного и икел я на киэельгуре с добавлением конденсирующих агентов (CHyCOONa, CH COOH) при

100-120ОC, начальном давлении нодорода 60 атм. !О

Антимикробная активность всех синтезированных соединений изучена методом двукратных серийных разведений в бульоне Хотингера с рН-7,2 в отноТаблица

Внутр. шифр

Р гос. регистр.

Микроор ган из мы формула соединения I D

Ю Pr ° E. col Сап<3

Vul ur. alb.

633

35 36 75

80-100 37 37

37 н„с о

354075

80-100 37 12

25

4„4С, 646

354! 75

80-100 37 12

25

ОН

lppp 100 100

100

75 75 75

t.oe> g по атому азота 2->1>p(»ç»>>ä ны >. 68 раз.

Предлагаемые соедине»ия ч»лик г я

65 препаративно доступными, >,> «. > ак >.и»И сследов ан ия ми у» T ан овлен о, что

N-арилэамещенные 2 — пирролидонь> превышают по антимикробной актинности

N ацетилз амещен ные и н ез амс и>енные шепни тест бактерий Ht . a»reus 209, Е. со1i М вЂ” 17, рг Vu! <3ат i н У 30, фун— гистагичес кое действие изучено на среде Оабуро в отношении грибов Кандида.

Препараты растворяют н спирте с последующим разведением их стерильной дистиллированной водой до нужной концентрации. Испытания показывают, что препараты задерживают рост испытанных тест-микробон в концентрации 12-37 мкг/мл и обладают малой токсичностью, LD< при однократном подкожном введении белым мышам составляет 80-100 мг/кг (см.табл.1).

697505 тезируются на основе эфиров -кетокарбоновы . кислот, сырьем для полу1 чения которых служит дешевый продукт фурфурол.

Пример 1. 5-амил-N-(п-оксифенилен)-2-пирролидон. 5

Во вращающийся автоклав емкостью

610 мл помещают 200 мл метилового спирта, подкисленного 2 мл уксусной кислоты, 3 г уксуснокислого натрия, 16,8 r (0,01 моль) этилового эфира -кетононановой кислоты, 2, 8 r (0,01 моль) п-аминофенола, 4 г никеля на кизельгуре (промышленного) . Процесс ведут при 100-120 и начальном давлении водорода 60 атм до полного поглощения рассчитанного количества водорода (8-10 час), Гицрогенизат освобождают от катализ атора фильтрованием, остаток перегоняют при уменьшен ном давлен ии. Выход 16, 3 r (7 9Ъ ), т.кип. 190-192 /2 мм П вЂ” 1, 4910, Найдено, Ъ: С 72, 72; Н 8,48

N 6,42

Вычислено,Ъ: С 72,87;EI 8,51

N 5,65

ИК- спектр (см ) Чон 34 10 .

Пример 2. 5-амил-N — и-фенилен— 2-пирролидон . Т а бл и ц а 2

T..кип ° Ср 2о (мм,рт,ст) Дан ные

ИК-спект-: ров (см ") Данные элементного анализа ( най ено Ъ вычислено Ъ

Выход, Ъ

c) с Тм

1,4925 77,92 8,33 6,01 72,87 8,51 5,65Ч 3490

1,4890 72,18 9,15 11,42 72,58 8,9111,55Ч 3210

1,4900 72, 71 9, 37 11,47 7? 58 8, 91 11,53

189-191/2

С Н о-ОН

С И+ п-NH 167-170/2

С Н11 H 174-175/2

55 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Х

ПНИИПИ Заказ 6542/6

Тираж 51 3 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4

Формула из о брет ения

5-амил-N (фенил- или фенилзамещенные) -2-пирролидоны общей формулы н„с, î

Получен по методике, описанной в примере 1, из 25 г этилового эфира кетононановой кислоты, 11, 3 г анилина.

Выход готового продукта ? 1 г (74Ъ, т. кип. 174 — 175 /3 мм, пz> 1„4900.

Пример 3. 5-амил-И -11 аминофенилен-2-пирролидон, Получен по методике, описанной в примере 1, исходя из 20 г этилового эфира кетононановой кислоты„ 10 г п-фенилендиамина ° Получено готового продукта 15,47 г (77Ъ, т.кип.167170о/2 мм, П 1,4890

В табл.2 приведены характеристики полученных 5-амил-N-(арил) — и N-(арилзамешенные)-2-пирролидонов типа где Х-Н,ОН, NH обладающие антимикробной активностью, 1. РЖ Химия, 1М246П, 1974.

2. Химия гетероциклических соединений, 1969, 809.