Способ получения производных мочевины или их натриевых или калиевых солей

 

ОПИСАЛЙQ".

ИЗОБРЕTEHNЯ ""7ООО62

Сеюз Советсиии

Сецивлиетичаеиик

РЕЕПУбЛИИ (61) Дополнительный к патенту (22) Замвлено 100475(23) 2123079/23-04 (Я) М. Кл.

С 07 Э 335/02

С 07 D 333/48

С 07 Q 331/04

С 07 С 127/00 (2З) Приоритет - (32) 17. 04, 74

Государственный комитет

СССР, по делам изобретений и открытий (3) ) 461699 {33) США (53) УДК 547.495.

° 2 ° 07 (088;8) Опубликовано 25.11.7%Бюллетень И 43

Дата опубликования описания 2511.79

Иностранцы

Поль Эдвард Алдрич, Джильберт Харви Березин и. Брус Айвор Диттмар (СИА) (72) Автори

-изобретении

Иностранная фирма Э.И.Дю Пон дэ Немур Энд Компани (США) (71) Заявитель с (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫМ МОЧЕВИНЫ

ИЛИ ИХ НАТРИЕВЫХ ИЛИ КАЛИЕВЫХ СОЛЕЙ

Вз

СНз С

E — C — ХН вЂ” СΠ— NK — С ®

1 1 г () В. с

О=С БОг х B) Предлагается способ получения . новых производных мочевины общей формулы где В и R < — метил, этил, винил, пропил или R и их вместе — 1,4-бутилен1

R g — водород, метил;

Х вЂ” метилен, 1,2-этилен или 1,2-пропилеи, или их натриевых или калиевых солей °

Целью изобретения является синтез новых производных мочевины, обла" ® дающих противогипертоничвским действием в организмах теплокровных.

Предлагаемый способ состоит в том, что соединение общей формулы

СИ

Яб

B. — С вЂ” NE CO-NH

1 г

Рг (2) где Rq u R г имеют указанные значе- © ния, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R и Х имеют указанные значения, в присутствии кислотного катализ атора, желательно и-толуолсульфокислоты, и в среде растворителя, такого как бензол, толуол или ци1слогексан, при кипении реакционной массы с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в форме натриевых или калиевых солей.

Предлагаемый способ основан на из в ест ной реакции вз аимодействи я амина с кетосоединением с отщеплением воды (1) . Однако использование в качестве исходных производно- го мочввины общей формулы 2 и соединения общей формулы 3 позволяет получить новые соединения, обладающие противогипертсничвским действием.

700062

Пример 1. S,S-Двуокись

l-трет-бутил-3-(4,5-дигидро-3-тиенил)мочввины.

В раствор 6,7 r S,S-двуокиси

3-оксо-тетрагидротиофена в . 100 мл бензола добавляют 5,6 r трет-бутилмочевины и 100 мг и-толуолсульфокислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, удаляя воду, в течение 3 ч. Полученный раствор охлаждают и концентрируют.

Остаточный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая

6,8 r S Я-двуокисиl-трет-бутил-3-(4,5-дигидро-З-тиенил)мочевины, т.пл. 195-197 С, выход 58%,, Найдено,Ъг С 46,25, Н 7,05;

N 12,32.

С ) Н 6 1 1г БО (232)

Вйчйслено,Ъ: С 46,55; Н 6,89;

N 12,06.

ЯМР- и ИК-спектры соответствуют указанной структуре.

ЯМР (ДМСО), 8 8,50 (s-1H); 6,53 (s-lH); 6,23 (s-lH), 3,33-2,66 . (m-4Н) 1 1,23 (s-9Н).

ИК: 3571, 3448, 1739, 1639, 1538, 1282, 1098, 913 и 781 см

Натриевую соль получают взаимодействием эквимолярного количества соединения с NaOH в водном растворе с последующим выпариванием досуха, т.пл. 199оС

Опыт повторяют, применяя вместо бензола толуол, получают те же самые результаты.

Пример 2. S S-Двуокись

l-трет-бутил-3-(4-метил-4,5-дигидрс.

-З-тиенил)мочевины.

В раствор 6,4 г S S-двуокиси

4-метил-3- оксотетрагйдротиофена в

100 мл бензола добавляют 6,0 г трет-бутилмочевины и 100 мг п- толуолсульфокислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка, в течение 18 ч, Полученный раствор охлаждают и концентрируют. Остаточный продукт хроматографируют на 400 г кремниевой кислоты с применением бенэола(этилацетата) метанола (б:3:1). Полученный подле хроматографии кристаллический продукт перекристаллиэовывают иэ ацетонитрила, получая 4,5

S,S-двуокиси 1-трет-бутил-3-(4-метил-4:,5-дигиЩ>б-3-тиенил)мочевины, т.пл, 195ОC (с разложением).

Структура соединения подтвержда,ется ИК- и ЯМР-спектрами, а также элементным анализом. Выход 36% °

Соединение отвечает формуле

0

CH3 C XHC

СН 802

СН

СН О

С-КН- СОЗНг+ ()

40 г — -NH- С-3К

Выход 50%, т.пл. 210 С (с разложением) .

Найдено,Ъ: С 51,79; Н 7,44;

N 10,72, С.и H(@N SOg (258)

Вычислейо,В: С 51 14ó H 7,02;

N 10,84, ЯМР (ДИСО) д 8, 56 (s-1Н); 6,60 (s-1H); 6,40 (s-1Н); 3,43-2,73(m-4Í)

2 р Г6-1,46 (m-84); 1,40 (s-3H), 55 Пример 5.

H eH3 !

СН С- С-ЯИ-С014Н + Гр

Ь г l

СН / .

3 (33 — е сН с- с-м-с- н

)1 $0г

Найдено, Ъ: С 49,00; Н 7, 39;

N 11, 38.

C o H)s N SOs

Вычислено, %: С 48, 76; Н 7, 37;

N 11, 37.

Опыт повторяют р применяя в кsчестве растворителя циклогексан.

Получ ают т аки е же ре зуль таты.

Целевой продукт переводят в соль, применяя КОН, аналогично примеру 1, 10 т.пл 1970С

Пример ы 3-6. Применяя описанный в примере 1 способ, получают предлагаемые соединения. В некоторых случаях предпочтительной оказывается очистка полученных веществ с помощью хроматографии.

Пример 3.

I СŠ— СН вЂ” С вЂ” ЯНСООН + в

3 г

3 0 О

ССН Н3

ll — СН вЂ” СИ - С- КК- С-AH

3 ", г — 0

25 CH3 $ йо

Выход 43%, т.пл. 184-.186 С, Найдено,Ъ: С 49,02; Н 7,47;

N 11,64.

30(о181)аВОз(246)

Вычислено, Ъ: С 48,78; Н 7,31;

N 11,38.

ЯМР (ДИСО), с 8,53 (s-1H); 6,5 3 (s" 1H); б р 13 (s-1H); 3, 33-2, Бб (т-4Н) р 1,83-0,63 (m-llH) .

Пример 4;

700062

Выход ., т.пл ° 172-174 С.

Най но,%: С 49,17; H 7,01;

N 11,58.

С4о Н,!ь N2SO ъ (244)

Вычислейо,В: С 49,16; Н 6,60;

N 11,48.

Пример 6 °

СН3

СН 0

СН СН С NHC NH + ееК3

0 0

СН

l (СН, 0 и

Н 3СН2 — С -ЗНСМН ж

Выход 44%, т.пл. 197 С (c разложением) .

Найдено,Ъ: С 50,65; Н 7,60;

N 11,13.

С!! 2оН280З (260)

Вычислено,Ъ: С 50,75; Н 7,741

N 10,76.

Пример ы 7-10. Применяя способ, описанный в примере 2, иэ приведенных реактивов получают соответствующие продукты.

Пример 7.

Сн СН3 0

СН -СН -С-1 НСОНН + ()—

3 . 2 2

СН

$02

СН

I — СН СН -C-NHC03H

СН„ 30

СН.

Выход 75%, т.пл. 178 С (с разложе.нием) .

Найдено,%: С 50,98; Н 7,82;

N 10,56.

Сц H2oN>SOg (260) °

Вычислено,Ъ: С 50,76! Н 7,69;

N 10,71.

ЯМР (ДМСО) ; Ю :8,53 (в-1Н); 6,58 (s-1H); 6,30 (в-1Н); 3 50-2,66 (m-3H); 2,0-0,56 (m-14H).

ИК! 3448, 1721, 1515, 1265, 1098, 917 и 77 см

Пример 8.

СН

CH СН-С-NHQI11I$, +

I г

СИ 80

Сн ! — !ь СН =Qi-С-1!HCOWH г

I тЗ 802

С 2

Выход 243, т.пле 174-176 С.

Найдено,Ъг С 51,79; Н 7,44;

N 10,88.

С„, н„в N2SOg (258)

Вычислено,Ъ: С 51,16; Н 7,02;

N 10,84.

П име 9.

P р

CH Щ 0

СН СН СН С-14НСОМН +

° ЮОе

3 г 2

$0, СН3

I — СНЗСНгСН С КИСИН

СК3 02

m3

Выход 37,5Ъ, т.пл. 122-124 С.

Найдено,Ъ: С 52,30; H 7,42;

N 10, 35.

С,!г H2qN2SOg (274)

Вычислено,Ъ: С 52,53; Н 8,06;

10,35, Пример 10.

20

СН3

ЗНСОМН ,„с Ь, 30

3 Выход 349, т.пл. 167-169 C: (с разложением) .

Найдено,Ъ: С 52,69; Н 7,69;

N 10,11.

С„2 Н2о3!2яо э (272)

40 Вычислено,В: С 52,94; Н 7,35;

N 10,29.

Пример 11 S S-Двуокись

l-трет-амил-3-(2-метил-4,5-дигидро-3-тиенил)мочевины.

В раствор 18 r S S-двуокиси .

3-оксотетрагидротиофена в 150 мл бвнзола добавляют 15 г пирролидина и 100 мг и-толуслсульфокислоты. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, удаляя воду, в течение 4 ч. Раствор охлаждают, рвэинообразный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 15 r 5,5-двуокиси-3-пирролидино-4,5-дигидро-3-тие55 на, т.пл. 148-150 С (с разложением).

Структура соединения подтверждается ИК- и ЯМР-спектрами, элементным анализом.

В раствор 12 г полученной S,S60 -двуокиси З-пирролидино-4,5-дигидро-3-тиена в 50 мл диоксана добавляют 20 мл йодистого метила. Раствор нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота с размеши65 ванием в течение 20 ч. В конце это700062

СН3 0

О

Il НС Н2+

/

Сн

ЖКС-1Ж Г О р

cn o

СН вЂ” СН вЂ” С -NHC — NH

3 2

СН, СН5

О

30

40

50 го периода добавляют 25 мл воды и

3 мл уксусной кислоты и раствор нагревают б ч с обратиым холодильником. Полученный раствор/ охлаждают и концентрируют. Остаток экстрагирую2 (тремя порциями) кипящего бензола, (по 150 мл) . Еенэольный раствор концентрируют, остаток хроматографируют на 100 г кремниевой кислоты. Элюированием,этилацетатом(толуолом)гексаном (бз3:1) получают кристалличвс- 0 кий продукт, который перекристаллиэовывают иэ этанола, получая S,S двуокись,2-метилоксотетрагидротисфена, т.пл. 83-85 С. Структура подтверждается ИК- и ЯМР-спектрами, элементным анализом.

Заменяя S,S-двуокись 4-метил-3-оксотвтрагидротиофена (см. пример 2, Я S-двуокисью 2-метил-3-оксотетрагидротиофена, получают S,S-двуокись

1-трет-амил-3-(2-метил-4,5-дигидро-2-тиенил)мочевины, т. пл. 160162 C„ Структура подтверждается ИКИ ЯМР-спектрами, элементным анали-зом. Соединение отвечает формуле

Найдено, Ъ: С 51,01; Н 7„27;

N 10,65, С Н сИ БОэ (260)

Вычислено, Ъ: С 50,76! Н 7,69;

N 10,76, П р и м в р ы 12-14. Применяя описанный в примере 2 способ, иэ ука эанных реактивов получают соответствующие продукты. Исходный материалЯрЯдвуокись 3 тиэтанолао

Пример12, СН О О !!

СН -С-ЖНС MH, + () — и

2 I 2

СН

3 0 О с

СБ, О

l 1! — СН вЂ” С -ИНС Й Н р О 0

Выход, 10Ъ, т.пл. 180-181 С (с разложени вм), Нййдено,Ъ: С 43,94; Н 6,54;

N 12 рб7.

СВ Н44 2.8О3

Вычислено, Ъ: С 44,03; Н 6,42;

N 12,84.

Пример 13.

Сн, 0 н

3 - 2 2 )

1 8

СН / м

0 0

CH5

I (! — СН -СН вЂ” С-2ЧНС-ЖН

3 2 !

Снз 8 а 0

Выход 45Ъ, т.пл. 180 С (c разложением) .

Найдено, Ъ: С 46,42; Н 6,92;

N 11,77 °

С9Н Ь NqSOq (232)

Вычислено,Ъ: С 46,55; Н 6,89;

N 12,06.

H p и м е р 14.

Выход 19Ъ, т.пл. 182ОC (с разложением) .

Найдено,Ъ: С 49g65J Н 6,83у

N 11,72,.

С о Н И ЯОэ (244)

Вычислено, Ъ: С 49, 18; Н б,. 55;

N 11,47.

Пример ы 15 и 16. Применяя описанный в примере 2 способ, иэ при веденных реактивов получают соответствующие продукты. Исходный материал

Я,Я-двуокись .2-метил-3-тиэтанола.

Пример 15. сн; о о ! u

Сн — Сн — с-жнс- н+ Сн

Я 2 I 2 3

ССНН3

0 0

СН, 3

СН5 СН2 С 3HCNE . Сн ! !! О

Снз О S, 0 выход 23,7Ъ, т.пл. 120-122 C т.пл.

140-141 С.

Найдено, Ъ: С 48,78I H 7,00;

N 11 70.

С с Н ь яЯОъ

Вычислена,Ъ: С 48,78„ Н 7 31;

N 11138

Пример 16.

СН О

СН СН - СН2СМНСЗН2+ СН ! 8

СН

0 0

II — В- СН -СН СН вЂ”.С -WHCNH СН

Ц о 0

700062

1 !

СК

О=С 80

Г г

Сост авитель А, Иващенко

Техред М.Келемеш Корректор Г. Решетник

Редактор О.Кузнецова

Заказ 7260/62

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб °, д.4/5

Филиал ППП Патент, r,ужгоpop, yz ° Проектная, 4

Выход 24,6%, т.пл. 153-154 С.

Найдено,В: C 50,821 Н 7,31;

N 10 i 83.

С11 Н йод БОь (260)

Вычислено, Ъ: С 50,76; Н 7,69;

10,76.

Формула изобретения

1. Способ получения производны мочевины общей формулы

13 сн с ! ф

К вЂ” C — МН- СΠ— КН вЂ” С Я0

) ю г, R Х где R< и R< - метил, этил, винил, пропил, или R < и. R < вместе - 1,4-бутилен; водород, метил;

Х - метилен, 1,2-этилен или 1,2-пропилеи, или их натриевых или калиевых солей, отличающий с я тем, что соединение общей формулы

СН

Ь

>г-С-11Н-CO m

2 где Rq u R q имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

10 где R> и X имеют укаэанные значения, в присутствии кислотного катализатора в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов в свободной форме или в форме натрие15 вых или калиевых солей.

2. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что, в качестве кислотного катализатора используют

fj-толуолсульфокислоту.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве растворителя используют бензол, толуол или циклогексан.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. П.Каррер. Курс органической химии. М.: Госхимиздат, 1960, с.222.