Способ получения замещенных - -гидразино- -фенилпропионовых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Ссиоз Советских

Социалистических

Республик 1»701530 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 17.12.70 (21) 1600685/23-04 (23) Приоритет — (32) 05.02.70 (51) М. Кл.

С 07 С 109/02Р

А 61 К 31/15

3Ъеударстеенньй комитет

СССР

l0 делам изобретений и еткрмтий (33) С@А (31) 9052

Опубликовано 30.11.79. Бюллетень № 44

Дата опубликования описания 30.11.79 (53) УДК

547.467.1 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Сандор Каради, Симон Хайден Пайнз, Мейер Слезингер, Джон Эдвард

Аллегретти и Артур Стефан Вилдман, (США) Мануэль Гуэп Лч (КНР) Иностранная фирма

"Мерк энд Компани, Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ L а — ГИДРАЗИНΠ— P— — ФЕНИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе замеШенных 1-а-гид-, разино-P-фенилпропионовых кислот обшей формулы

Еу

1 5

В . СН2- С- СООа

2 2 где R> и Я2 — водород или гидроксил;

Яэ — водород, металл или алкильный радикал с 1 — 6 атомами 10 углерода;

R4 — водород или низший алкильный радикал, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в 1а медицине.

В патентно-технической литературе широко описаны методы разделения рацематов на оптические антиподы, основанные на различии в физических свойствах диастереоизомерных со- 2О лей рацемата с оптически активными соединениями (1 j .

Использование известного метода позволяет .получать новые биологически активные замещепные 1 -а-гидразино+фенилпропионовые кислоты общей формулы I.

Цель изобретения — разработка способа получения замешенных 1-а-гидраэино-р-фенилпропионовых кислот общей формулы I, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения замешенных L-а-гидразино-P-фенилпропионовых кислот общей формулы I, заключающимся в том, что рацемат или смесь 0-,1 -иэомеров замешенной а-гидразино-р-фенилпропионовой кислоты подвергают разделению на изомеры.

По предлагаемому способу рацемат или другую смесь D-, 1-изомеров соединения а-гидразина-а-метил-р-фенилпропионовой кислоты подвергают разложению на составные части. Это может быть осуществлено обычным образом.

При обработке рацемата оптически активным изомером ацилирующего агента, образующего диастереомерную пару, которая может быть разделена на компоненты, предпочтительно, фракционной кристаллизацией. Выделенное активное соединение гидролиэуют водным раст701530 вором кислоты или основания при температуре 75 — 165 С. В качестве ацилирующих агентов используют галоидангидриды кислот, ангидриды, кислоты и смешанные ангидриды d- или 1-формы камфорной кислоты, камфорсульфокислоты, дибензиловинной кислоты, дитолилвинной кислоты, яблочной кислоты, пироглютаминовой кислоты, метилхлорформиата, а-фенил-а-метилуксусной кислоты, атролактоновой кислоты и метоксиуксусной кислоты. 10

Ацилирование проводят в раствор при температуре от -70 до +150 С. Подходящими растворителями являются: вода, метанол, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, гексан, хлороформ ( или метиленхлорид. В некоторых случаях предпочтительнее использовать основания-растворите ля, такие как пиридин, чтобы остановить рсак пию на стадии образования желаемого продукта. Предпочтительная температура реакции лежит в интервале от -15 до +80 С.

Образовавшаяся при ацилировании диастереомерная пара может быть легко разделена фракционной кристаллизацией, с затравкой или без нее, хроматографически или другим обычным способом. При использовании затравочных кристаллов высокий выход может быть получен при фракционной кристаллизации.

Разделение рацемата может быть также проведено с помощью различных оптически активных оснований, таких как а-фенетиламин, бруцин, стрихнин, эфедрин, хинин, хиницин, цинхоннн, цинхонидин и морфин. Такие основания реагируют с карбоксильной группой с образованием диастереомерной лары, которая может З5 быть разделена фракционной кристаллизацией.

Разделение рацемата на составные части можно проводить непосредственно с и-гидразинпропионовой кислотой, ее ацетильным, формильным, трифторацетильным или бензоильным 40 производным. Такую фракционную кристаллизацию можно проводить непрерывно, В этом случае разделение рацемической смеси может быть проведено при 60--100" С в растворителе, содержащем такое количество солеобраэующей кислоты, что 0 — 20% рацемической смеси присутствует в виде соли. Насыщенный раствор фильтруют, фильтрат затравливают желаемым энантиомофром с последующим охлаждением до 5 — 40 С. Когда этот процссс осуществляют непрерывно, маточная жидкость после фракционной кристаллизации может быть использована для растворения рацемической сме. си.

Пример 1. Получение и разделение диастереомеров а- ((-метоксиацетилгидразо) -а-метил-P- (3,4-диметоксифенил).пропионовой кислоты. 4

К охлажденному льдом раствору 10 ммоль рацемата а-гидразин-а-метил-P- (3,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты в 50 мл 2%-ного раствора бикарбоната натрия прибавляют

12 ммоль if ìåíòoêñèõëîðôîðìèàòà и смесь перемец>ивают в течение 3 ч, затем подкисляют до рН 3 и продукт отделяют фильтрованием.

Полученный продукт представляет собой смесь

0- и L-а- (1-метоксиацетилгидразо) -a-метил-P ° (3,4-диметоксифенил) -пропионовой кислоты.

Натриевую соль смеси 0-, L-изомеров получают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее одним эквивалентом гидроокиси натрия. Натриевая соль выпадает из раствора и ее растворяют в смеси метанола и воды. Затем прибавляют гексан до тех пор, пока раствор не помутнеет. Осаждающийся

1-изомер отделяют фильтрованием и гидролизу <>т при кипячении в растворе кислоты. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чистая L-а-гидразин-а-метил-Р- (3,4-диоксифенил)-пропионовая кислота имеет т.пл. 203 — 205 С (разлож.); (a) = -17,3 (c = 2, СНзОН).

Анализ:

С>ОН>4N2O4 Н2О

Вычислено, %: С 49,17; Н 6,60; и 11,47.

Найдено, %: С 49,13; Н 6,74; N 11,19.

Пример 2. А. Получение и разделение диастереомеров метилового эфира L-а-(d-ацетилатролактилгидразо) -p-фенилпропионовой кислоты.

0,5 моль рацематической а-гидразин-Р-фенилпропионовой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Раствор насьпцают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре и смесь оставляют на 40 ч, затем концентрируют досуха в вакууме. промывают один раз метанолом и опять растворяют в 200 мл метанола. К раствору прибавляют диэтиламин до рН 8, охлаждают до 0 С, через час фильтруют и сушат осадок, получают рацемический метиловый эфир а-гидразино-Р-фенилпропионовой кислоты.

К 88,09 r (0,5 моль) d-0-ацетилатролактоновой кислоты прибавляют 119 г (1 моль) охлажденного хлористого тионила, кипятят 2 ч, затем концентрируют в вакууме при 50 С для удаления избыточного хлористого тионила и растворенных газов.

К 97,12 г (0,5 моль) метилового эфира а-гидразино-Р-фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемещиваемой и охлажденной до 20 — 25 С смеси прибавляют полученный на предыдущей стадии d-0- ацетилатролактихлорид, оставляют о на ночь при 25 С, концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовь>вают из смеси метанол-вода, получая обогащенный L-изоме701530 ром метиловый эфир L-n- (О-ацетилатролактилгидразо) -p-фенилпропионовой кислоты.

Б. Получение L-а-гидразино-P-фенилпропионовой кислоты.

38,44 г (0,1 моль) эфира, полученного в примере 1, гидролизуют 150 мл 6 н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют эфиром.

После сушки MgSO4 эфирный раствор концент- 10 рируют для удаления d-атролактоновой кислоты.

Водную фазу концентрируют досуха, растворяют в метаноле и прибавляют диэтиламин до рН 6 через час L-а-гидразино-P-фенилпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей

0,5 г бисульфита натрия.

Пример 3. Получение 1-P-(3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты.

К 7,6 r (0,05 моль) L-винной кислоты в

50 мл метанола прибавляют при 50 С 21,22 r (0,1 моль) L-P- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты в 100 мл метанола после охлаждения, концентрируют смесь, разбавляют эфиром, нагревают и при охлаждении трут стеклянной папочкой до тех пор, пока не появятся зародыши кристаллов. Эти зародыши используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25 C. Смесь охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают и сушат, получают 1-винную соль L-P- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты.

К 212,21 г (1 моль) D, L-P-(3,4-диоксифе нил) -а-гцдразинопропионовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1,4 л метанола при 60 С, прибавляют 37,5 г (0,25 моль) L-винной

40 кислоты, после растворения смесь охлаждают до 25 С, затравливают ранее полученной солью винной кислоты и оставляют на ночь при 25 С. Затем смесь охлаждают до 0-5 Ñ, фильтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают иэ воды, 45 получают 1-винную соль 1.-P-(3,4-диоксифенил)-а-гидразинопропионовой кислоты.

57,44 г (0,1 моль) тартрата, полученного на предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении прибавляют 10 н. едкий натр до рН 6,4.

Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок, получают --а-гилоазин-р- (3,4-диоксифенил)-пропионовую кислоту, т.пл. 197 С (разлож.) ..

СдHI gйг04 НгО.

Вычислено, %: С 46,95; Н 6,13; М 12,17, Найдено, %: С 47,08; Н 5,84; N 12,29.

УФ-спектр (раствор ВО, 1 H. HCl): щсн 280 нм (1ц Е = 3,44).

Ы = -14 (с = 1,0; 1 í. HC1).

Пример 4. Получение метилового эфира О, L-P- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты.

В раствор 212,21 г (1 моль) D, 1-P-(3,4-диоксифенил) -6- гидразинопропионовой кислоты в 1 л метанола при 0,5 С пропускают газообразный хлористый водород до насыщения.

После выдерживания смеси в течение 24ч при 20 — 25 С ее упаривают, досуха в вакууме.

Остаток растворяют в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моль) метилата натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до объема 2 л. К концентрату прибавляют 100, 1 г (0,5 моль) d-камфорной кислоты, затем эфир, после чего смесь подогревают. Затем смесь охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь оставляют на 18 ч при 25 С, охлаждают до 0 — 5 С, фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получают

d-камфорную соль метилового эфира 1-P-(3,4-диоксифенил) -n-гидразинопропионовой кислоты.

63,94 r (0,15 моль) соли,, полученной на пре- дыдущей стадии, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч с 100 мл 2 н. соляной кислоты.

Затем смесь охлаждают до 10 — 15 С, подщелачивают до рН 6,4 10 н. гидроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат.

Остаток перекрнсталлнзовывают из воды, получают L-P- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовую кислоту; т. пл. 197 С.

Пример 5. А. 45 г О, 1 -а- (3,4-диоксифенил)-а-гидразинопрогпгоновой кислоты растворяют в 115 мл 1 н. соляной кислоты при

45 С, фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 5 С 5 г 1:а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты. Затем нао сыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и выдерживают в течение часа при 25 С. Выпавший осадок промывают двумя порциями воды по 15 мл и сушат в вакууме, получают 1-o.- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т.пл. 208 С (разлож.) .

Б. Маточную жидкость из предыдущей стадии (А) объединяют с 5 г О, 1-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты и нагревают до 45 С, фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 r D-a-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинопропионовой кислоты и охлаждают при 25 С в течение получаса, закристаллизовавшееся вещество выделяют, как описано выше.

701530

Формула изобретения

СН2 — С вЂ” СООВ,, Q)

1

Составитель Т. Левашова

Техред М.Петко Корректор И. Михеева,Редактор Т. Никольская

Заказ 7406/42 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

В. Маточную жидкость от предшествующей стадии (Б) обьединяют с 5 г О, 1-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинопропионовой кислоты в соответствии с процедурой стадии А при получении 1.-а-. (3,4.диоксибензил)-а-гидра"эино-пропионовой кислоты.

Пример 6. В сосуд А загружают 195 мл

0,1 н. соляной кислоты и 19 г D, 1-а-(3,4-диоксибензил) -n-гидразинопропионовой кислоты, тестообразную пасту нагревают до 45 С 1о на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всего процесса. Трубопровод иэ сосуда А идет через фильтр и разделяется на два трубопровода, которые идут к сосудам Б и В. В сосуды Б и В загружают s

12 г О, L-а- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинопропионовой кислоты в 230 мл 0,1 н. соляной кислоты при 25 С. Раствор фильтруют и вводят в сосуд Б, а оставшееся количество— в сосуд В. В течение всей операции сосуды 2о

Б и В выдерживают при температуре 25 C. В сосуд Б вводят 1,35 г -а (3,4-диоксибензил)-a-гидраэинопропионовой кислоты, а в сосуд

В вводят 1,35 r D-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты.

Раствор из сосуда А перекачивают со скоростью 2 мл/мин в сосуды Б и В. Сосудь Б и

В с помощью переточных трубопроводов связаны с перетоками иэ сосудов Б и В и также с сосудом А. 30

Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнительные количества

D,-L-рацемической смеси для поддержания насыщенного раствора. 0 и 1-изомеры удаляют через одинаковые промежутки времени и, когда необходимо, вводят дополнительные затравочные кристаллы.

Таким образом осуществляется непрерывное разделение рацемата для выделения Dи L-изомеров.

Способ получения эамещенных 1.-а- гидраэино-Р-фенилпропионовых кислот общей формулы

rge Rq и R — водород или гидроксил;

Йз — водород, металл или алкильный радикал с 1 — 6 атомами углерода;

R< — водород или низший алкильный радикал, отличающийся тем, что рацемат или смесь D-, 1 -изомеров эамещенной а-гидра- зина-Р-фенилпропионовой кислоты общей формулы.I подвергают разделению на изомеры.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гринштейн Цж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов, М., "Мир", 1965, с. 63 — 98.