Способ получения 4-тиоксо-2азетидинонов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик ())) 712024

К ПА1 ЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту— (о1) М. Кл. (22) ЗаЯвлено 13.0278 (21) 2455688/2580402/

/23-,04 (23) Приоритет 23.0277(32) 23.02. 76

С 07 D 205/08/(А 61 К 3)/395

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (31) 20457-А/76 (8З) . Италия

Опубликовано 2501.80 Бюллетень № 3

3ата опублннования описания 28.01.80 (53) УДК 547.789. .61.07 (088,8) (72) Лвторь) Иностранцы

ИЗОбрЕтЕНИя Лючиано Ре, Альберто Брандт и Лючиано Бассиньяни (Италия) Иностранная фирма

Снам Прогетти С. П. А (Италия) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ТИОКС 0-2- АЗЕТ ИДИНОНОВ (П) (П)з) (Па ) Изобретение относится к способу получения нЕописанных в литературе

4-тиоксо-2-азетидинонов, к оторые могут найти применение в химии пенициллинов, являющихся ценными фармацевтическимии препа ра тами .

Предлагаемый способ основан на известной фотохимической реакции расщепления органических соединений, в частности меркаптанов (1).

Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных продуктов для приготовления

5 6-дегидропенициллинов — нов or o

lS класса пеницилиновых производных.

Это достигается тем, что соединение 4-тиоксо-2-азетидинон общей формулы где Х вЂ” трифениламино-, феноксиацет- 25 амидогруппа )1

R — бензоилоксикарбонил-, метокс ик арб он ил рад ик ал, получают из 4-ацетил- или бензоилметилтио-2-азетидинона облучением 30 при комнатной температуре в присутствии свободного от кислорода безводного растворителя в атмосфере инертного газа.

Процесс протекает по схеме:

S — cHgc0-в

S с% сн)

))4 н- - сн, к) 3- CH) ) СН,СОН

Х вЂ” си — coR

СН

И. . Г- CH) 4 CH)COЯ

))

0 сн, где Х и к имеют выше указанные значения.

B синтезе, показанном на схеме, природа групп Х и R исходного соединения II или IIa не обязательно должна быть такой же, как характер групп конечного соединения 1.

Использовать исходные соединения

II или ?1а можно как в цис, так и в транс форме т)о отношению к зам стите712024 лям третьего и четвертого углеродного атома лактамного кольца.

Исходные продукты II u IIa синтеза являются известными соединениями и могут быть получены взаимодействием 6-аралк иламинопенициллатов (IV) с галоидметиларилкетонами в присутствии основания по схеме

5 СН, СОЮЗ

0 (С(((со осно8ан((е ((K-NH S — СНу — CO — Ar оси сод СН3 осноьс ниЕ я

0 Т СН3

СООН

S CH3 Т сн, О COO CH3 (и) Б-СН8- СΠ— Ph

Ph)LN H

СООСН3 (1II) К раств ору 3, 78 г (8 ммоль) ме- тил-6-Р-трифенил метиламинопеницилланата (VI) и 1,75 г (8 ммоль) фенэцилбромида в 30 мл безводного тетрагидрофурана добавляют в течение

30 мин при перемешивании, в атмосфере азота и при температуре -40 С добавляют 0,898 г (8 ммоль) трет, бу(Y}. где R" — трифенилметил, феноксиацетил;

R — метил, арил; (((Ar — арил;

Y — галоген.

Процесс осуществляют следующим образ ом.

Исходный 4-ацетил- или бензоилметилтио-2-азетидинон подвергают облучению ультрафиолетовой лампой, предпочтительно со средним давлением ртути и снабженной пирексовым и корексовым фильтрсм.

Реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, например азота, в инертном растворителе, . таком как ароматический растворитель или в ацетонитриле, в безводной от кислорода среде при комнатной температуре, получая при этом высокий выход конечного продукта.

Пример 1. Получение цис-Ж" (1-метоксик арбонил-2-метил) -1-пропенил-3-трифенилметиламино-4-фенацилтио-2-азетидинов

Сну

С00СН3

С00СН3

ЛШ) 50

К 0,673 r (1,14 ммоль) продукта формулы VII, растворенного в 10 мл безводного метиленхлорида, добавля55 ют при -20 C при перемешивании н атмосфере азота 7,0 мл 0,326 н. раствора (2 экв. ) газообразного хлористого водорода в б,езводном метиленхлориде, Раствор перемешивают 2 час при

60 той же температуре в атмосфере азота, затем упаривают досуха под вакуумом, и смолообраэный остаток перекристаллиэовынают из смеси этилового и петролейного эфира (безнод65 . ного) . тилата калия, растноренног о в 40 мл безводного тетрагидрофурана.

По завершении добавления смесь перемешивают дополнительно 5 час при той же температуре, затем н атмосфере азота нейтрализуют несколькими каплями ледяной уксусной кислоты, разбавленной безводным тетрагидрофураном, осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают под вакуумом.

Полученный таким образом остаток хрома тографируют на с илик ar елен ой к олонке (3x60 см), элюируют бензолом, к от орый содержит 5% этила цета та .

Из первых элюатов ныделяют 1,71 r соединения VI êîòîðîå не прореаги15 ровало (выход 45(2Ъ), а из последующих — 1,52 r чистого продукта (выход

58, 7% по отношению к прев ращенному

VI в виде белой пены.

ИК-спектр (СНССЗ ): q(((о 3340 (m), 20 3040, и 3020 (фенилы), 1760 (CO-P-лактама), 1720 (CO сложного эфира), 1673 (СО фенацила), 1625 (С=С), 1595, 1580 и 1495 см (фенилы) .

ЯМР-спектр (СРС З ): (3 1,83 (ЗН,S) и 2,03 (ЗН(Я) ° ((СНз), C=C) (3,00 (1Н, Й,,Х = 8Н2 (ИН) (- 3,42 (2Н,q(J

14Hz, БСН(), 3,80 (ЗН, S СООСН), 4,60 (1H, q, Т = 4 и 8Hz, Ç-Н), .4,92 (1Н, d, J = 4Hz, 4-Н), 6,9030 7,90 (20 H, m ароматика

Масс-спектр: м/е 590, 485, 347, 243, 228, 155, 105, 77, 68.

П р и и е р 2. Получение цис-1— — (1-метоксикарбонил-2-метил-1-про35 пенил) -3-амино-4-фенацилтио-2-азетидинон-гидрохлорида

712024

Остаток отделяют фильтрованием в атмосфере азота и сушат в вакууме п олучают О, 3 90 г гидрохлорида формуI лы VIII (выход 893) в виде белого твердого вещества, который очень гигроскопичен и достаточно чист и может быть использован в последующей реак5 ции.

ИК-спектр {CHCe> ):V и1о 3060 и

3020 (Фенил), 1775 (СО р-лактама), 1720 (СО сложного эфира) 1675 (СО фанацила), 1620 (С*С), 1595, 1580 и

1490 см"" (фенил) .

ЯМР-спектр (CnCe ): d 2, 5 (ЗН, S) и 2,22 (ÇH, S), ((СН ), C=cl, 3,80 (3HS, СООСН9) У 4,23 (2Н, Б, SCHZ)

5,87 (IН, d, широкая полоса, 4-Й), 6,40 (1H, m, широкая полоса, ЗН), 7, 00-7, 90 (5H, m, арсматика), 8, 3 5 (3H, широкая полоса, NH+>) .

Пример 3. Получение цис-1— (1-метоксикарбонил-2-метил-1- пропи+ 20

-3-ацетамидо-4-фенацилтио-2-ацетидинона

СООСН, <И(СООСН) ()t((I) Ph

1 о

1 сНг ( с — о

S СНг — C0 — р ъ

СО0СНЗ ()Х) 35

phyll соосн (Ж) 40

СООСН) (Х>

В аппарате для фотометрических ре акций с эмиссионной лампой, имеющем охлаждающий кожух иэ кварца и водяную

I рубашку, снабженнсм магнитной мешалкой, капиллярной трубкой для ввода азота в нижнюю часть и выходом, помещенным сбоку, и связанным со слоем отчти, загружают в атмосфере азота

0,965 r (2 ммоль) продукта формулы растворенного в 150 мл безводного и дегазированного ацетонитрила.

Загрузку осуществляют в течение

5 мин в токе азота, затем облучают при комнатной температуре лампой

Гановия 500 Вт при перемешивании в течение 45 мин, со средним давлением ртути снабженной пирексовым фильтром.

Раствор переносят в колбу, и при комнатной температуре упаривают растворитель под вакуумом (1 3 мм рт.ст. ), а затем упаривают фракцию ацетофенона под вакуумом 0,1 мм рт.ст., в течение нескольких часов. Стеклянистый остаток 0,645 r (выход 89%) соК 0,385 r (1 ммоль) гидрохлорида фо мулы VIII, растворенного в 5 мл 45 безводного метиленхлорида, прибавляют при 0 С и перемешивании в атмосфере азота 140 ммоль триэтиламина.

Через 30 мин смесь, которая содержит свободный амин формулы IX, охлаж- 50 дают до-20оС и добавляют при перемешивании в атмосфере азота дополнительно 140 ммолей триэтиламина с последующим добавлением 71 ммолей ацетилхлорида, растворенного в 2 мл безводного 55 метиленхлорида, и затем перемешивают в течение нескольких часов при 0 С °

После разбавления 10 мл метиленхлорица смесь промывают водой до нейтральной реакции, и органическую фазу, высушенную над сульфатом натрия, упаривают досуха в вакууме.

Неочищенный продукт очищают тонкослойной препаратив ной хроматографией на силикагеле с последующим элюированием смесью этилового эфира 45 и этилацетата (2:1) и экстрагированием из кремнезема хлороформом.

Получают 0,085 r чистого продукта формулы Х (выход 22%) в виде белой пены.

ИК-спектр (пленка): (иак 3320 (NH), 3050 и 3020 (фенил), 1760 (CO p-лактама), 1720 (CO сложного эФира), 1682 (плечо, СО ацетамида), 1678 (СО фенацила), 1625 (C=C), 1595 и. 1585 (фенил), 1523 (NH), 1500 см-1 (фенил) .

ЯМР-спектр (CDceg ): д 1,86 (ÇH,Я)

2,13 (ÇH, S) ((СН. ), С С), 1,93

ЗН S СНБО) 3 75 (ЗН S,СООСНЗ)

3,80 (2Нр S ЯСНд) 5,25 (IН qр J

8 и 4 Hz, Ç-Н), 5,40 (1Н, d, J=4Hz, 4-Н), 7,10-8,00 (6Н, арсматика и NH) .

Масс-спектр: м/е 390, 291, 271, 239, 105, 84, 77, 68.

Пример 4. Получение 1- (1-метоксикарбонил-2-метил) -1-пропенил-3-феноксиацетамидо-4-тиоксо-2-аэетидинон. р(осн,солон снг- со-р)

Сн

0 сН

712024 соосн, ((ПЦ

1О Н3 (Ж) A) 50

СООСН>

55 бО стоит почти полностью из продукта формулы XII и содержит следы ацетофен она и неэ начит ель ное к оличес тв о (приблизительно 10Ъ) исходного соединения формулы XI. Полученный продукт, не кристаллизуется и является хроматографически нестабильным, достаточно чист и может быть использован в последующей реакции.

ИК-спектр (CHCG): 9 „3340 (NH), 3060 и 3040 (плечо, фенил), 1820 (CO fb-лактама); 1720 (СО сложного . эфира), 1682 (CO фаноксиацетамида), 1635 (йлечо, С С), 1595 и 1580 (плечо, фенил), 1528 (NH), 1490 см " (фенил) .

ЯМР-спектр (CDCBg ): Ю 2,06 (ЗН,Я) и 2,28 (ÇH, S), ((СН ) С С) н 3,80 (ЗН, S СООН ), 4,36 (2Н, S ОСНгСО)

4,91 (1H, S, J = 8Нг, Ç-H), 6,607, 60 (5H, m, ароматик а), 7, 94 (1Н, d, J = 8Hz, NH).

Пример 5. Получение 1- (1-бензилоксик арбонил-2-метил-1-пропенил)-3-феноксиацетамид-4-тиоксо-2-азетидинона.

СН2сни S — Сяг — Со ГК и

СООСН 1Ъ

7HO(."Hg (. 0NH S

СН3 — н.,1, „

СООСН,И

ЛЮ

Аналогично примеру 4, но используют 1,1116 г (0,002 моль) сложного бензилового эфира формулы XIII, Получают 0,75336 г. (0,00172 моль) продукта формулы XIV, выход 86% в виде стеклянистого твердого вещества достаточно чист для последующих реакций и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометричесКИ °

ИК-спектр: аналогичный спектру продукта формулы XII.

ЯМР-спектр (CDCP> ): () 2,06 (ЗН,Я)

2.28 (ÇH,S), ((СН ) C=C), 4,36 (2Н Я и OCH CO) 4, 91 (1Н, Й, У

8Нг, З-Н), 5, 17 (2Н, S СООСН ), 6,60-7, 60 (10 Н, m, ароматика), 7,94 (1Н, й, 7 = BHz NH) Пример 6. Получение 1- (1-метоксик арбонил-2-метил-1-пропенил)—

-З-трифенилметиламино-4-тиоксо-2-.

-аэетидинона Н,С- ЯН S — СН (. OPh

СН3 -сн, 1 3 с

СН вЂ” и

Аналогично примеру 4, но используя в качестве исходного соединения 1,18г

15 (0,002 моль) соединения формулы YII

Получают 0,7614 г (О, 00162 моль) продукта формулы XV, выход 81 о ов виде однородной пены, достаточно чист и может быть использован в последую20 щей реакции, но может быть очищен снова с получением более низких выходов с помощью хроматографии в тонком слое из силикагеля с элюированием бензолом, который содержит 5%

25 этилацетата и экстрагированием из двуокиси кремния чистого продукта хлороформсм в форме белой пены.

ИК-спектр (СНСР ): Ои1 „3330 (NH), 3050 и 3020 (фенилы), 1810 (СО (-лактама), 1720 (СО сложного эфира), 1620 (плечо, C=C), 1595, 1590 и

1490 см (фенилы) .

ЯМР-спектр (С)3ССЗ ): д 1, 81 (ÇH,S) и 2,26 (ЗН, S) (CH ) С=С), 2,80 (1Н, d, У = 8 Нг, ИЙ), 3,67 (ЗН, Я, COOCH ), 4,75 (1Н, d, 1 = 8Нг, 3 H), 7, 10-7, 70 (15H, m, ароматика) . ((k) = 1t4(C. = 1,00, СНСЕ )

Пример 7. Получение 1-(140 -меток сикарбонил-2-метил-1-пропенил)—

-3-ацетамидо-4-тиоксо-2-азетидинона

СН3 СОНН Я вЂ” СН вЂ” СΠ— Р сн, с "yz сн . СООСН3 (X) С

НЗСОИН S — СОСΠ— 3 g

СН, н„ сн, 0) СООСН

A) Аналогично примеру 4, но используют 0,78 r (0,002 моль) соединения формулы Х, полученное в соответствии б5 с примером 3 .

712024

СООСН1 (ХХ) Способ получения 4-тиоксо-2-азетидинонов формулы

Составитель M. Меркулова

Редактор Р. Антонова Техред 3.Фанта Корректор Я. Веселовская

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 9044/44

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

П олучают 0,7614 r (выход 84,53) продукта формулы XVI, в виде стекляСН)СОНН я нистого твердого вещества, чист и мо- — — -ь

СНg жет быть использован в последующ и ующе о Г -сн реакции и для того, чтобы быть идент тифицированным спектрофотометрическ и ° 5

ИК-спектр (CHC8g ): V op 3320 (NH), 1820 (CO p-лактама), 1722 (CO сложного эфира), 1675 (CO ацетамида) 1635 (СС), 1530 см"" (NH) .

Аналогично примеру 4, но используют 0,78 (0,002 моль) соединения

2 32 (ЗН 8) ((СН ) С=С) 2 08 ход 78,5%) продукта в виде стекля4 53 истОГО твердОГО Ве ества, чист и может быть использован в последуюБ) Аналогично примеру 4 но ис-. щей реакции.

ИКпользуют 0 656 r (О 002 моль) соеди(P -лактама), 1 740 (CO слож1818 (CO Рйф и б в фр),1670 (С ц да) течение 4 час.

Полученный неочищенный смолооб азный продукт не кристаллизуется и яв- 20 ляется хроматографически нестабильным

3 80 (ЗН S (,, СООСН Э) 4,90 5 25 и обычно используют в таком виде в (4Н m СН последующей реакции. виде в (1Н, d, J = 8Hz, NH) .

По данным HK- и яМР-спектра видно, что неочищенный продукт содержит око- g$ ло 40% продукта соединения формулыФормула изобретения

XVI выход чистого продукта составляет

Ф около 0,1998 r (37%) .

В результате частичной очистки сырого материала с помощью солюбили- ЗО зации в этиловом эфире и осаждения

Х 5

СН1 петролейным эфиром получают с низким выходом смолообразный продукт, котоК рый является более чистым и ИК- и

Н1

4 Е

ЯМР-спектры к Оторого, срав нимы со с пектрами продукта, полученного из

35 где Х вЂ” трифенилметиламино-, феноксисоединения формулы Х, подтверждают ацетамидогруппа; структуру продукта соединения форму-, . R — бензоилоксикарбонил, метоксилы XVI. карбонил, Пример 8. Получение 1-(1- отличающийся тем, что — етоксикарбонил-2-метил-2-пропенил) — 40 4-ацетил- или бензоилметилтио-2-азе-3-ацетамидо-4-тиоксо-2-азетидинона, тидинон подвергают облучению при ком СН C0NH

1 Ь вЂ” СН> — СО- тЪ натной температуре в присутствии своO СН3

СН бодного от кислорода безводного раст!

=:в ворителя в атмосфере инертного газа °

N Источник и информации, СООСН 1 принятые во внимание при экспертизе

1. Дис Калверт и Дис Питтс. Фото(ДЩ) химия.-М.,; Мир, .1968, c . .307-309 °