Способ получения производных индолизина или их солей

Авторы патента:


 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6i) Дополнительный к патенту

Сеюз Севетскмх

Сецмвлмстмчесммх

Рвснубнмн

<>715025 (53) М. Кл.

С 07 Р 451/14 (22) Заявлено 12,10.77(2a) 2452005/2530249

/23-04 (23) Приоритет 160277 (32) 19.02. 76

Государственный комисет

СССР но делам изобретений и открытый (3! ) .06680/76 (33) Великобритания (53) УЛК 547.759..4.07 (088.8) Опубликовано 050230. Бюллетень % 5

Дата опубликования описания 050280

Иностранцы

Жан Гюбен и Жильбер Россель (Бельгия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма ю (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ о-(СЕг) и -Апз

С с"„

ОН (4) Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, а именно произв одных индолиэина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения эфиров по Вильямсону взаимодействием Галоидалкилов с алгоголятами щелочных металлов (1).

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных индилизина сбщей формулы где R — Cq - Сб -алкил с прямой или разветвленной цепью, фенил, моноили дизамещенный фтором, хлором или бромом фенил, метоксифенил или метилфеннл, произвольно замещенные в ароматической группе фтором, хлором или бромсен; R< и R< имеют различные значения и представляют собой водород или группу общей формулы

0 а

ll

-С

Н4 где R и R4 имеют одинаковые эначе ния и представляют собой водород или

t0 метил; Am - днметиламино-, ди-н-пропиламино-, диэтиламино-, ди-н-бутиламино- морфолиногруппа, n — 2 или 3, или их солей заключается в том, что соль щелочного металла подвергают вэа)8 имодействию с замещенным производного индолизина общей формулы (° где R имеет указанные выше значениями

R и Rll имеют различные значения и представляют собой водород или бензоил общей формулы

715025

Пример 2. Кислый оксалат

2-(4-хлорфенил)-3-(4 †(3-ди-н-бутил-аминопропокси)-бензоил)-индолизина.

В течение 30 мин перемешивают суспензию 4,1 г (0,012 моль) 2-(4-хлорфенил) -3-(4-оксибенэоил) -индолизина и 3,3 г (0,024 моль) углекислого калия в 30 мл метилэтилкетона добавляют 3,9 r (0,018 моль) 1-хлор-3-ди-н-бутиламинопропана, кипятят

12 ч с обратным холодильниксм, охлаждают, отфильтровывают органические соли и промывают ацетоном. Растворитель выпаривают, остаток хроматографируют, разбавляют безводным эфиром, добавляют эфирный раствор Шавелевой кислоты и осадок перекристаллизовывают из изопропанола.

Выход 50 . б Ъ, т. пл. 144-14 50С

Пример 3. Хлоргидрат этил-2— ((ди-н-пропиламино-2-этокси)-4-бензоил)-3-индолизина.

В сосуде емкостью 250 мл перемешивают 30 мин суспензию 9 r (0,036 моль) этил-2-(гидрокси-4-бенэоил)—

-3-индолизина и 9,9 r (0,072 моль) карбоната калия в 60 мл ацетона, прибавляют 5,9 г (0,040 моль) хлор-1-ди-н-пропиламино-2-этана и нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлаждают, отделяют органические соли и выпаривают, избыток галогенамина отгоняют в вакууме (0,2 мм).

Полученное основание хроматографируют на колонке, растворяют в эфире, добавляют эфирный раствор соляной. кислоты и получают хлоргидрат. Выход 61%, т. пл. 158-161оС (ацетонитрил).

Подобньм образом получают соединения,представленные в таблице.

Т а б л и ц а

Соединения

148 — 150 (ацетон-зтилацетат) 152 — 154 (ацетон-этилацетат) Хлоргидрат н-бутил-2-((диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

139 - 141 (ацетон-этилацетат) 158 - 160 (ацетон-зтилацетат) Хлоргидрат метил-2-((диэтиламино-3-пропокси)-4-диметил- 3,5-бензоил)-3-индолизина

186 — 188 (ацетон) где R и Н4 имеют указанные выше значения, в среде апротонного растворителя с последуюшей обработкой получеяногo соединения производным алкил= амина обшей формулы

z — (сн ) — вп, где Š— галоид или и-толуолсульфонилоксигруппа, и и Ач имеют вышеуказанные значения.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или переводят в соль известными приемами.

Полученные целевые соединения обладают высокой биологической активностью.

Пример 1. Хлоргидрат 2-н-пропил-3-(4-(3-ди-н-бутиламинопропокси) -бенэоил) -индолизина .

Б 250-мл колбе в течение 30 мин ,перемешивают суспензию 10 r (0,036 моль) 2-н-пропил-3-(4-оксибензоил)— -индолизина и 9,9 г (0,072 моль) 20 углекислого калия в 60 мл ацетона, добавляют 8, 8 г (О, 04 О моль) 1-хлор-3-ди-и-бутиламинопропана и кипятят с обратным холодильником в течение

20 ч. После охлаждения отфильтровы- д5 ,вают органические соли и растворитель выпаривают. Избыток -.àëîèäàìèza отгоняют в вакууме (О,? мм) .

Полученное основание хроматографируют на колонке, растворяют в эфире, добавляют эфирный раствор соляной кислоты и получают хлорангидрид .

После перекристаллизации из смеси зтилацетат-зеив вьжод 1,51 г (68;:), ò. пл. 78 — 80 С. 35

Аналогично получают хлоргидрат

2-этил-3- (4- (3-ди-н-бутиламин опропокси) -бензоил) -индолизина, т. пл.

113 С, и кислый оксалат 2-н-бутилО

-1 — (4- (3-ди-н-бутиламин опропок с и)—

-бензоил)- индолизина, т. гл. 81-83 C (бензоил-дихлорзтан) .

Хлоргидрат метил †-((ди-н-пюопиламино-3-пропокси.-)-4-бензсил) -3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2- ((диметиламино-3-пропокси) -4-беизоил) -3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2- ((морфолино-3-пропокси) -4-бензоил) -3-индолизина

Температура плавления

ОС

715025

1.83 — 185 (изопропанол) 154 - 156 (этилацетат) 90 - 92 (бензол) 92 — 93 (бензол) 97, 5 — 99 (бензол) 90 — 92 (бензол) 99,5-104,5 (дихлорэ т ан ) 180 (ацетонитрил) 183 (из опропанол) 92 — 93, 5 (бензол) 175 (метанол) 120 (изопропанол) 186 (пропанол) 129 — 130 (изопропанол) 159 (мета н ол) Хлоргидрат этил-2-((диэтиламино-З-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индолизина

Хлоргидрат н-пропил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат изопропил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)- З-индолизина, моногидрат

Кислый оксалат н-пентил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый Оксалат н-пентил-2-((ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат н-бутил-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индолизина, моногидрат

Полуторный оксалат этил-2- ((ди-н-прОпилдминО-3-прОпокси) -4-бензоил) -3-индолизина

Кислый оксалат зтил-2- { (ди-н-бутиламино-3-пропокси) -4-бензоил)-3-индолизина

Кислый оксалат этил-2-{(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-диметил-3,5-бензоил)-3-индилизина

Кислый Оксалат этил-2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси) -4-диметил-3, 5-бензоил) -3-индолизина

Кислый оксалат фенил-2- ((диэтиламино-3-пропокси) -4-бензоил) -3-индолизина

Кислый Оксалат фенил-?- ((ди-н-бутиламин О-3-пропокси) -4-бензоил) — 3-индолизина

Кислый аксалат (фтор-4-фенил) -2— ((диметиламино-3-пропокси) -4бензоил) -3-индолизина

Кислый оксалат (фтор-4-фенил)-2— ((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил) — 3-индолизина

Кислый Оксалат (хлор-4-фенил)-2— ((диметиламино-3-пропокси)-4—

-бензоил)-3-индолизина

Кислый Оксалат (хлор-4-фенил) -2— ((ди-н-пропиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)-3-индолизина

Кислый Оксалат (бром-4-фенил)—

-2-((диэтиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)-3-индолиэина

Продолжеиие таелилы

83 -85 (дихлорэтан-бенэол) 134 — 135 (бе н з ол-дих лорэ та н

715025

Продолжение таблицы

Кислый,оксалат (бром-4-фенил) -2-f(ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бенэоил)-3-индолиэина

139 (иэопропанол) Кислый оксалат (меток си-4-фенил)-2- ((диметиламино-3-пропокси)-4-бенэоил) -3-индолиэина

138 (метанол) Кислый оксалат (метокси-4-фенил)-2-((дизтиламино-3-)-4-бенэоил)-3-индолизина

158 (метанол) Кислый оксалат- (бром-2-фенил) -2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси)-4-бен з оил) -3-индолиэ ина

157 (изопропанол) Кислый оксалат (бром-2-фенил) -2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолиэина

Кислый оксалат (дихлор-3,4-фенил)—

-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)—

-4-бенэоил))-3-индолизина

100

145 — 146 (изопропанол) Кислый оксалат (дихлор-3,4-фенил)—

2-f(диэтиламино-3-пропокси)-4-бензоил) -3-индолиэина

187 — 188 (изопропанол) Кислый оксалат (бром-3-фенил) -2— f(диметиламино-3-пропокси)-4-бензоил)-3-индолиэина

182 (иэопропанол) Кислый оксалат (бром-3-фенил)-2— ((диэтиламин о-3-проп окс и) -4-бензоил)-3-индолиэина

Кислый оксалат (хлор-3-метил-4-фенил) -2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси) -4-бензоил) -3-индолизина

150 - 151 (иэопропанол) Кислый оксалат (хлор-3-метил-4-фенил) -2-((диэтиламино-3-пропокси) -4-бензоил)-3-индолиэина

171 — 172 (метанол ) Кислый ок салат (метил-4-фенил)-2- ((ди-н-пропиламино-3-пропокси-4-бенэоил) -3-индолизина

141 — 142 (изопропанол) Кислый оксалат (метил-4-фенил)-2-((ди-н-бутиламино-3-пропокси)—

-4-бензоил)-3-индолизина

148 — 149 (иэопропанол) значения и представляют собой водород или группу общей формулы формула изобретения

-С где ьи де R u R имеют одинаковые значения и представляют собой водород HJIH метил; AIA — диметиламино-, дизтиламино-, ди-н-пропиламино-, ди-н-бутиламино-, морфолиногрчппа; n — 2 или

3, или их солей, о т л и ч а ю щ и ис я тем, что соль щелочного металб5 ла подвергают взаимодействию в эамеСпособ получения производных ,индолизина общей формулы

В1

Н (1)

32 где R — разветвленный или неразветвленный С - С -алкил, фенил, моноили диэамещенный фтором, хлором или бромом фенил, метоксифенил илн метилфенил, замещенные произвольно в ароматической группе фтором, хлором или бромом; Rq и и имеют различные

167 — 168 (иэопропанол-метанол) 715025

Составитель И. Бочарова

Редактор Т. Шарганова Техред Н.Бабурка Корректор В.Бутяга

Закаэ 9325/63 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 щенным производного индолизина общей формулы где R имеет выаеуказаиные эначения7

Rg u Rq имеют различные значения и представляют собой. водород или бен э Оил общей Формулы а

10 где R> и В имеют вышеуказанные значения, в среде апротонного растворителя, с последукщей обработкой полученного соединения ироизводняк алкиламина общей формулы

З вЂ” (СН )„- Am где Z - галоид или п-толуолсульфонилоксигруппа 7 и и Жэ имеют выаеукаэанные значения, щ и целевой продукт выделяют s свободном виде или в виде соли.

Источники информации, / иринятые во виюиание при экспертизе

1. Вейганд — Хилвгетаг. Методы эксперимента в -органической химик.

1968 с. 333.

Способ получения производных индолизина или их солей Способ получения производных индолизина или их солей Способ получения производных индолизина или их солей Способ получения производных индолизина или их солей Способ получения производных индолизина или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения промежуточных продуктов для получения имеющих антихолинергетическую активность веществ на основе производных троповой кислоты, более конкретно к способу получения чистых энантиомеров сложных эфиров (+) или (-) троповой кислоты с аминоспиртами

Изобретение относится к азабициклическим алкановым производным, замещенным конденсированным бициклогетероциклом формулы (I) или к их фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, амиду или пролекарству, где n означает 1, 2 или 3; А означает N или N+-O-; R означает водород, алкил, циклоалкилалкил и арилалкил; L выбирают из группы, состоящей из О, S и -N(Ra)-; Ar1 означает 6-членный арил или 6-членный гетероарил; и Ar2 означает бициклический гетероарил; и Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и алкилкарбонила; при условии, что если Ar1 представлен формулой (II), то L означает О или S; композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения состояний и нарушений, используя такие соединения и композиции

Изобретение относится к соединениям общей формулы II, где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и низшего алкила, содержащего 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой остаток, представленный в формуле изобретения; R5 представляет собой водород или метил; R10 выбран из группы, состоящей из: (i) водорода; (ii) (C1-С 10)алкила; (iii) (С1-С10)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -N(СН3)2, морфолинила, (C1-C4)алкокси, гидроксила, -CON(CH 3)2 и галогена; (iv) моноциклического (С 3-C8)циклоалкила, содержащего один гетероатом N; (v) 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана; (vi) фенила; (vii) фенила, замещенного одним или несколькими (С1-С 4)алкокси; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С10)алкила; или R10 , R11 и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл, такие, как представлены в формуле изобретения

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I)

Изобретение относится к новым сложным эфирам карбоновой кислоты с ценными свойствами, в частности к сложным эфирам тиенилкарбоновой кислоты и аминоспиртов общей формулы (I) где А группа где m и n независимы друг от друга и означают 1 или 2, Q группа формул Q' группаNR, где R означает водород или алкил с 1 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, или группа NRR', где R' алкил с 1 4 атомами углерода, или R и R' вместе образуют алкилен с 4 6 атомами углерода, причем в случае четвертого соединения к положительному заряду атома азота относится эквивалент аниона (X ),, R1 тиенил, фенил, фурил, циклопентил и циклогексил, незамещенные или замещенные метилом, причем тиенил и фенил могут быть также замещены фтором или хлором, R2 водород, алкоксил 1 4 атомами углерода или алкил с 1 4 атомами углерода, Ra водород, фтор, хлор или метил, при условии, что если А означает 3-тропанил, R1 гидроксил и R2-2-или 3-тиенил, то Ra не означает водород, их продуктам кватернизации и кислотно-аддитивным солям, еслиNR означает вторичную или третичную аминогруппу, к содержащему упомянутые соединения лекарственному средству, а также к способу получения их соединений

Изобретение относится к замещенным пиперидиновым соединениям хиноксалинового типа формулы (II) или к его фармацевтически приемлемому производному, где Y1 представляет собой О; Q выбирают из конденсированного бензо или пиридино; каждый R2 независимо выбирают из (а) -галогена или -CN; (b) -(C1 -C6)алкила; а является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2; пунктирная линия в 6-членном содержащем атом азота кольце, которое является конденсированным с Q группой, обозначает присутствие или отсутствие связи и когда эта пунктирная линия обозначает присутствие связи, тогда R3 и один R 4 отсутствуют; R3 выбирают из (а) -Н; каждый R4 независимо выбирают из (а) -Н; или (b) -галогена или CN; или (с) -X, -(C1-C6)алкила-X, -(5- или 6-членного)гетероцикла-X или -(5- или 6-членного)гетероцикл-(C 1-C6)алкила-X; или (d) -C(=Y)X, -С(=Y)T 3, -C(=Y)YX, -C(=Y)YT3, -C(=Y)N(T1 )(T2), -C(=Y)N(R9)CN, -C(-Y)N(R9 )X, -C(=Y)N(R9)YH, -C(=Y)N(R9)YX, -C(=Y)N(R 9)YCH2X, -C(-Y)N(R9)YCH2 CH2X или -C(=Y)N(R9)S(=O)2T 3; или (e) -N(R9)X, -N(R9)-CH 2X, -N(R9)-CH2CH2X, -N(R 9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R 12)2, -N(R9)-CH2CH 2N(R9)C(=N(R12))N(R12) 2, -N(T1)(T2), -N(T3)С(=Y)T 3, -N(T3)С(=Y)YT3, -N(T3 )C(=Y)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O) 2T3 или -N(T3)S(=O)2N(T 1)(T2); X представляет собой (а) -Н, -(C 1-C6)алкил, -(C2-C6)алкенил, -(C1-C6)алкокси, -(C3-C 7)циклоалкил, -(5- или 6-членный)гетероцикл или -(7-10-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R8 групп; или (b) -фенил, -нафталинил, или -(5- или 6-членный)гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1 или 2 из независимо выбранных R7 групп; каждый Y независимо выбирают из О; А и В независимо выбирают из (а) -Н; или (с) А-В могут вместе образовывать (C2-C6)мостик, который необязательно содержит -HC=CH- или -О- в (C2 -C6)мостике; где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; или (d) А-В могут вместе образовывать -CH2-N(Ra)-CH 2- мостик, где 6-членное содержащее атом азота кольцо является конденсированным с Q группой, может находиться в эндо- или экзоконфигурации по отношению к А-В мостику; Ra выбирают из -Н или -(C1-C6)алкила; Z представляет собой -[(C 1-C10)алкил, необязательно замещенный R 1]h-, где h равно 0 или 1; каждый R1 независимо выбирают из (b) -(C1-C10)алкила, -(C2-C10)алкенила, -(C2-C 10)алкинила, -(C3-C7)циклоалкокси, -(C6-C14)бициклоалкила, -(C8 -C10)трициклоалкила, -(C5-C10 )циклоалкенила, -(C7-C14)бициклоалкенила, -(3-7-членного)гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью 1, 2 или 3 из независимо выбранных R 8 групп; или или (d) -фенила, -нафталинила, каждый из которых является незамещенным или замещенным с помощью R 7 группы; каждый R6 независимо выбирают из -Н; каждый R7 независимо выбирают из -(C1-C 4)алкила, -OR9, -С(галогена)3, -СН(галогена) 2, -CH2(галогена), -CN, -галогена, -N(R 9)2, -C(=O)OR9; каждый R8 независимо выбирают из -(C1-C4)алкила, тетразолила, имидазолила, фуранила, -(C1-C6 )алкилаCOOR9
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-04-01T23:13:10
Наверх