Способ получения производных тиенотриазолодиазепина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Сеюз Сееетсини

Сецнаянстнчесмнк

Респубяни

"й;., .. Рэ /

Кл.

D 495/14//

К 31/55 (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 070274 (23) 199 46 53/23-04

{23) Приоритет - (32) 08,02.73 (3>) 1799/73 (33) Ивейцарня

Государственный комнтет

СССР по делам нзобретеннй н открытнй

Опубликовано 050230Бюллетеиь % 5

Дата опубликования описания 050280

К 547.89.

8.8) P3) Автори

Иностранцы

Йозеф Хеллербах, Пауль Пеллер (1вейцария), Дитер Биндер и Отто Хроматка (Австрия) Иностранная фирма Ф. Хоффманн — Ля Рош и Ко АГ (Ивейцария) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДННХ . ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных тиенотриазолодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами..

Цель изобретения — расширение ар- б сеиал@ средств воздействия на живой организм.

Основанный на известной реакции аминирования производных спирта (11, предлагаемый способ получения про- 1© иэводйых тиенотриазолоднаэепнна общей форауЛЬ где Rq и R — водород или С -С4-алкил

R — водорсд, галоид или нитрорадикал;

AIk — C„-С4-алкилент

Нас - галоид, или их,солей, заключается в том, что сложный эфир метансульфоновой или галоидводород-.

2 ной кислоты н спирта общей формУлы

НΠ— А1Х-С=И иа! 8 5 — Сг ! ) .СН2

4-к где AIk, HaI u Кв имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

R1 нм где Rq и R имеют вышеприведенные значения, с последующим выделением целевого продукта в свобсдном состоянии или в виде соли.

Галонд HaQ обычно представляет собой брси, хлор, фтор н йод, предпочтительно хлор, а, R, если он галанд — хлор и фтор.

Реакцию обычно проводят в присутствии -инертного органического растворителя, например днметилформамида, метанола или этанола, при

0-100 С предпочтительно прн 0-5 С .

71502а

Пелеэые соединения можно перести в Фармацевтическн приемлемые — путем обработки неорганическими ил=-; органическими кислотами, такими, кà:; соляная,,бромистоводородная, азотная, серная, ФосФорная, винная, лимснна я,, малеиноэа я, аск орб ннов ая,, óð.=.-.вьиная, уксусная, янтарная, мета-. .-, бенэо- и п-толуолсульфоновая. *.=,хсдные спирты можно получить, нагример, циклизацией- соединения ф ссръ., уль1

ЕО-31К- 4 -BN

А.Гk р и Rg имеют укаэанные эн=-. чек :.:л, при нагревании {20-3ОООC) без г>астзорителя нли в присутствии

::=,<-:гс органического растворите=".я. В присутствии инертного органи :=-";--ого растворителя циклизацию эе..;-,т при 60-180"С в частности при, †.ем..."ератуве дефлегмации реакционной с;":. =с.-,. э отсутствие раствср..лтеля

200--260oC. В качестве инертногс органического растворителя можно исвЂ,;î" ëüçîâàòü углеводороды (толуол, ксилсл) . -::. vëîìäÿooâàííûe углеводороды, :-со нз-„-л), эфиры (теrрагидоофуран, . ::.с".-:.с;-. н, диметиловый н диэтилоэый

;; —.=",э т илепт лиходея амиды (триамид с;-у,+,,гх. лб ос сон о и к т слоты Д диме ..".-.". .с к .амид): днметилсульфсксид, спир", .: — " =1 - в, Р ч("\л 1 --,1т п 1 1о и

Aé .:.,икл-...r åêoãíoë) . Продолжительность ре- акц -..и звв т..- = ст темпеоатуры и на4" лич. ;я растворителя, обычна реакция

-::ã.;должается от нескольких минут до гседпочтит ель но н еск слькс ми.—;ри работе без растворителя и 45

1-2-" .- при использовании растворитеП р и å р 1. 0,75 г 2-хлор-4- (о-хлорфенил) -бН-тиено-Ь, 2-f ) -симл-"иазслс- (4,3-а) (1,4) —,:,иаэепин-9" ц)

--метанола растворяют э 25 мл абсолютного хлороформа и прибавляют

0,7 г тризтиламина и 0,6 г метансульфохлорида, перемешивают 2,5 при 25 С, промьгзают два раза водой и дэа раза насыщенньм раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая 635 мг (70%) маслянистого сложного эфира метансульфокислоты и 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-бН-тиено-(3,2-f)-симм- 6О

-триазоло-(4,3-а) (1,4)-диазепин-9-метанола, который растворяют в

10 мл „циметилформамида и прибавляют по каплям при О-5 С к раствору

1 мл жидкого аммиака э 5 мл диметил 65 формамида, Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия и хлористым метиленсм . Органическую фазу сушат и упаривают, остаток перекристаллиэоэывают иэ этанола и получают 315 мг (60%) 9-аминометил-2-хлор-4-(с-хлорфенил)-бН-тиено— (3,2-f)-симм-триазоло-(4,3та) (1,4)-диаэепина, т. пл. 190-192 C..

Исходное вещество можно получить следующим образом.

1,1 r 7-хлор-5-(o-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-е) (1,4)-диазепин-2-тиона нагревают с обратным холодильником вместе с 1,5 r гидразида гликолевой кислоты. в абсолютном бутаноле в течение 8 ч, отгоняют растворитель и остаток перекристаллиэовывают из этилацетата с обработкой активированным углем, Получают 2-хлор-4- (о-хлорфенил)—

-бИ-тиено-(3,2-.fj ñèìì-триазоло— (4,3-а) (1,4)-диаэепин-9-метанол, т. пл. 219-221 С.

Аналогично с выходом 40% получа-, ют 2-хлор-9-диметиламинометил-4†(о-нитрсфенил)-бН-тиено-(3,2-fj—

-симм-триаэоло-(4,3-а) (1,4)-диазепин, т. пл ° 234-236 С.

Пример 2. 0,5 r сложного эфира метансульфокислоты и 2-хлор— 4-(o-хлорфенил) -бН-тиено-(3,2-f)—

-симм-триаэоло-(4,3-а) (1,4,-диаэепин-9-метанола растворяют в 10 мл

Ииметилформамида, выливают э тугоплавкую трубку, охлаждают до О С, вводят 0,5 г аммиака, расплавляют и нагревают 10 мин до 100оC. После охлаждения трубку открывают,реакционную смесь обрабатывают насыценным раствором хлорида натрия и хлористым метиленом .Органическую фазу сушат и упаривают, остаток перекристаллизовывают из зтанола и получают 9-аминометил-2-хлор-4-(о-хлорфенил) -6Н-тиено-Г3,2-f)-em - триазоло-(4,3 — а)—

-(1,4)-диаэепин> т. пл. 190-192 С.

Пример 3. 0,7 г 2-хлор-9-хлорметил-4-(о-хлорфенил)-6Н-тиено— (3,2-f)-сиьм-триазсло-(4,3 — а) (1,4)—

-диазегина растворяют в 5 мл диметилформамида, охлаждают до О С, прибавляют 1 мл жидкого аммиака в 5 мл тетрагидрофурана и выдерживают в течение недели при 0 С. Смесь обрабатывают насыщенным раствором хлорида натрия и хлористым метиленом.

Органическую фазу сушат, упаривают, остаток перекристаллизовывают три раза иэ этанола и получают 9- аминсметил-2-хлор-4-(о-хлорфенил)-бН-тиено-(3,2-Г)-симм-триазсло-(4,3та) (1,4)—

-диаэепин, т. пл. 190-192 С.

Пример 4. 0,5 r 2-хлор-9-хлорметил-4-(о-хлорметил) — бН-тиено— (3,2 f)-симм-триазоло- (4,3-а) (1,4)—

-диаэепина растворяют в 5 мл диметилформамида, прибавляют 1 мл жидкого

5 71 5028

AQ

Г

l, UY.Imanus. Jncyklapadie der

techniscЬеп Chtmie, 3„ Вапд 3, Б. 45"--456, 1953.

Составитель Г. Коннова

Редактор Т. Шаргановà Техред H.Бабурка Корректор Г„Решетнкк

Заказ 9325/63 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного ксмитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 аммиака в 5 мл днметилформамида, расплавляют в тугоплавкой трубке и нагревают 2 ч до 100 С. После охлаждения трубку открывают, содержимое трубки обрабатывают насыщенныл раствором хлорида натрия и хлористым метиленом. Органическую фазу сушат и упарквают,,остаток перекристаллизовывают три раза из этанола и получают 9-амкнометил-2-хлор-4-(о-хлорфенил)-6Н-тиено-(3,2-f)-симм-триазоло-(4,3-а)..

-(1,4)-диазепин, т. пл. 190-192ОС.

Выход целевого продукта в примерах 2-4 достигает 20-30%.

Используемый в примерах 3 и 4. исходный материал можно получйть следующим образом.

1,0 г 2-хлор-4- (о-хлорфенил) -6Н-тиеко- (3, 2-f ) — симм-триазоло- (4, 3-а) (1, 4) -диазепик-9-метанола растворяют в 10 мл хлороформа, прибавляют

3 мл тионилхлорида и нагревают 10 ч 20 с обратным холодильником, упаривают в вакууме, остаток растворяют в хлористом метилене, встряхивают несколь ко раэ с насыщенным раствором бикарбоната натрия и органическую фазу Щ унаривают, Кристаллический остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2-хлор-9-хлорметил-4- (о-хлорфенил) -6Н-тиено- (3,2 — f) -cme<-триаэоло-(4, 3-а ) (1,4) — диазепин .

Формула изобретения

Способ получения производных тиенотриазолодиазепина общей формулы где R» и R - водород кли С» -» -алкил;

R — водород, галоид или нитоорацикая;

HaP - галоид, или их солей, o r л и ч а ю шийся тем, что сложный эфир метансульфоновой клн галоидводородкой кислоты! и спирта обвей формулы где AIk, Hal и R> имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где R. u R-, имеют вышеприведенные зкачения, - =пм:ледующим выделением целевого продукта в свободном состоякик илк в виде соли.

Ис=очккки инФормации, принятые эо вккм кке при экспертизе