Способ получения производных изохинолина

 

ОП ИГРАНИ

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

iii 718008

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕио 09.12.76 (21) 242800! /23-04 (51) М. Кл.

С 07 О 217/10

А 61 К 31/47 (32) 10.12.75

20.10.76 (33) Великобритания (23) Приоритет

Гооуда ротоонный ноинтот

СССР оо делам нзобрвтвннй н отнрытнй (31) 50589/75

45028/76

Опубликовано 25.02.80. Бюллетень № 7 (53) УДК 547.831. .7 (088,8) Дата опубликования описания 28.02.80 (723 Авторы. изобретения

Иностранцы

Джон Бедфорд Стенлэйк, Роджер Дэвид Вэйг, Джордж 1енрн дьюэр, Джон Эрвин (Великобритания) и Нирмал Чандра Дхар (Бангладеш) Иностранная фирма

Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания) (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

8х (I) ACO0L 0Ñ 033

К 5Т г

+3 Rq

Изобретение относится к способам получения производных изохинолина, Известен ряд изохинолиновых производных, обладающих биологической активностью (1). где Z и Z2,,одинаковые или различные, каждый из которых представляет собой метилеидиоксигруппу или от одной до трех метоксигрупп;

Ri и Вт, одинаковые или различные, каждый из которых является алкилом, имеющим

1 — 3 атома углерода, проп-2-енилом или проп-2-инилом;

"з и R4, одинаковые или различные, каждый из которых является бензильной или фенетильной группой, в которой фенильное ядро может быть замещено олним или несколькими

Предлагаемым способом получают новые про. изводные изохинолина, обладающие биологической активностью, Предлагается способ получения производных изохинолина общей формулы галоидами, алкоксигруппой, имеющей — 3 атома углеррда, или метилендиоксигруплой;

И А и В, одинаковые или различные, каждый из которых является алкиленовым радикалом; содержащим 1, 2 или 3 атома углерода;

L является алкиленовой цепью, содержащей

20 2 — 12 атомов утлерода илн группой L, O L2, в которой каждый из Lq и L2 является алкиленом, имеющим, по крайней мере, два атома углерода, а взятые вместе L> и L> имеют до I 1 атомов углерода, Х является аниопом, I....

AC00LOCOB

3c ®

Я

3 71 заключающий в том, что дитретичное основа. ние общей формулы

Ф где А, 8, (, Яэ, Rq, Z> или Zz имеют указанные значения, или соответствующее монотретич ное основание, в котором одна из изохинолиновых групп замещена в положении 2 группой

Нэ или Вэ, кватернизируют реакционноспособным сяожноэфирным производным общей формулы

R,ОН 8 где R> имеет значения R> или Яэ.

Преимущественно в качестве соединения общей

М формулы 1н используют метиловый эфир толуолсульфокислоты или метиловый эфир бензолсульфокислоты, которые берут в молярном избытке, и процесс проводят в среде такого растворителя, как алканол, ароматический утлеводород, хлорированный углеводород или алифатический кетон, в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя. Процесс можно проводить в темноте или под давлением;

Пример 1. 0,2 моль акрилоилхлорида в

60 мл сухого бензола прибавляют в течение

0,5 ч при механ;ическом перемешивании к

0,1 моль пентан-1,5-диола, 0,2 моль триэтиламина и 0,1 r пирогаллола в !00 мл сухого бенэопа. Затем приливают примерно 100 мл сухого бензола, далее 10 мл триэтиламина и перемеши. вают смесь при 50 С в течение 0,5 ч. Отфильтровывают солянокислый триэтиламин и удаля ют в вакууме растворитель, остается желтое масло, которое перегоняют в присутствии следов и-метоксифенола в темноте, получают 12,9г диакрилата 1,5-пентаметилена (61%), т.кип.9095 С/001 мм рт. ст.

Раствор 4,43 г тетрагидропапаверина и

1,30 г диакрилата 1,5-пентаметилена в 15 мл сухого бензола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч в темноте. Растворитель удаляют в вакууме и оставшийся светло-красный маслянистый остаток растворяют в хлороформе (10 мл). Прибавляют примерно 400 мл эфира, затем примерно

500 мл насыщенного эфирного раствора щавелевой кислоты, получают белый хлопьевидный оСадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сутцат. Дважды кристаллизуют из этанола, получают 3,5 r белого порошка диоксалата N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бид-тетрагидропапаверина (51%, тлл, 117121 С) . Получают свободное основание, N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетра5

1О

3О

35 гидропалаверин путем подщелачивания водного раствора диоксалата раствором бикарбоната натрия с последующими экстракцией толуолом и выпариванием растворителя (бесцвет.ное вязкое масло), Тщательно высушенное основание (0,5 r)

B спектроскопически чистом ацетонитриле (8 мл) обрабатывают 8 мл йодистого метила при комнатной температуре в течение 22 ч. Отфильтрованную реакционную смесь добавляют по каплям к примерно 450 мл отфильтрованного сухого эфира при механическом перемешив анин, Отфильтровывают хлопьевидный белый осадок, промывают сухим эфиром и сушат в вакууме над Р О, при 50 С. Получают дийодид N,N -4.10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериния, т.пл. 143—

148 С с размягчением при 138 С.

Используя приведенную методику, но заменяя йодистый метил метиловым эфиром метансульфокислоты, метиловыми эфирами бензолсульфокислоты, толуолсульфокислоты, нафталин-1- сульфокислоты и нафталин-2-сульфокис. лоты и проводя реакцию в течение 48 ч, а не 22 ч, получают следующие соли:

N,N -диметил-N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериновыйдимезилат, белый порошок, т. пл, 104 — 112 С;

N,N -диметил-N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериновый-дибензилат, белый порошок, т. пл. 85 — 90 С, размягчающийся при 60 С;

N,N -диметил-N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериний-дитозилат, белый порошок, т. пл. 70 — 90 С;

N,N -диметил-N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-теграгидропапавериний-дииафт-1-силат, светло-желтый порошок, т. пл. 65—

85 С;

Ф

N, N . ди метил- N, N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверииий-динафт-2-силат, белый порошок, т. пл, 60 — 80 С.

Пример 2. По методике, аналогичной описанной в примере 1, синтезируют через соответствующие оксалатные соли следующие третичные основания:

N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-Я- (— ) -тетрагидропапаверин, бесцветное вязкое масло, (а) 0 23,5 — 53,62 (с = 1,408 в хлороформе);

N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис- L- (+)-тетрагидропапаверин, бесцветное вязкое масло, (а) + 62,65 (с = 0,961 в хлороформе);

N,N -7-метил-4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверин;

М, М -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13.

-бис-1, 2, 3, 4 -тетрагидро-6, 7-диметокси-17!8008

5 (2"- (3", 4"-диметоксифенил) этил) изохинолин, бесцветное вязкое масло;

N,N -4,!1-диокса-3,12-диоксотетрадецилен-1, 14-бис-тетрагидропапаверин;

N,N -4,9-диокса-3,10-диоксододецилен-1,12-бис-(<)-тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл. 44 — 46 С;

N, N -4,9-диокса-3,10-диоксододецилен-1,12-бис-Я - (— ) -тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл. 47 — 49 С, (а) о—

70,6 (с = 0,395 в хлороформе); 4!

N,N -4,9-диокса-3,10-диоксододецилен-1,12-бис- - (+) -тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вешество, т. пл. 48 — 50 С;

N,N -4,8-диокса-3,9-диоксоундецилен-1,11- бис-тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вешество, т. пл. 46 — 48 С;

N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодециле н-1,10-бис- (1, 2, 3, 4 -тетрагндро-6, 7 -диметокси-1-(3", 4",5"-триметоксибензил)изохинолин), бесцветное твердое вещество, т. пл. 46 — 47 С;

N,N --4,,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1- (2"-бром-4",5"-диметоксибенэил} изохинолин), бесцветное твердое вещество, т, пл. 65 — 67 С;

Ю-4,7-диокса-3,8 ..диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 - тетрагидро- 6,7 -диметокси-1- (3",4"метилендиоксибензил) изохинолин), бесцветное твердое вещество, т. пл, 44 — 46 С; зо

N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис-. (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1- (3",4"-

-дихлорбенэил) изохинолин), бесцветное вещество, т. пл. 45 — 48 С;

N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1- (2",5"диметоксибснзил)изохинолин), бесцветное твердое вещество, т. пл, 44 — 46 С, иэ которых были получены соответствующие соли общей формулы 1, а именно:

N,N -диметил- N,N -4,10-диокса-3, I l-диоксотридецилен-1,13-бис-Д-(-)-тетрагидропапавериний-димеэилат, т. пл. 110 †1 С с раэмягчениеМ при 95 — 97 С, (a) "P — 41,67 (c = 1,323

Э 45 в хлороформе);

N,N -диметил-N,N 4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис- L-(+)-тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 110 — 114 С с размягчением при 95-97 С (а) + 40,26 (с = 1 016 в хлороф орме);

N,N -диметил-N,N -7-метил-4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериний-димеэилвт, белый порошок, т. пл. 100,5—

109 С;

N,N -диметил- N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис- )1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1- (2- (3",4"-диметоксифенил) этил) изохинолиний -димезилат, т. пл. 98-105 С;

N,N -диметил- N,N -4,11-диокса-3,1 -диоксотетрадецилен-1,14-бис-тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл. 132 — 138 С;

N,N -диметил-N,N -4,11-диокса-3,! 2-диоксотетрадецилен-1,14-бис-тетрагидропапавериний-димезилат, белый порошок, т. пл. 109 — !18 С;

N,N -диметил- N,N -4,9-диокса-3,10-диоксододецилен-1,12-бис- (1) -тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 91 — 115 С;

N,N -диметил-N,N -4,9-диокса-3,10-диоксододецилен-1,12-бис-Д- (— ) -тетрагидропапавериний-димеэилат, т, пл. 105 — 115 С, (а) — 51,18 (c=

1,105 в хлороформе);

N,N -диметил-N,N -4,9-диокса-3,10-диоксодецилен-1,12-бис- 1.- (+) -тетрагидропапавериний-димеэилат, т. пл. 102 — 113 С, (а) + 50,28 (с =

= 1,093 в хлороформе);

N,N -диметил-N,N -4,8-диокса-3,9-диоксоундсцилен-1,11- бис-тетрагидропапавериний-димеэилат, белый порошок, т. пл. 96 — 120 С;

N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1- (3",4",5"-триметоксибензил) изохинолиний) °

-димезилат, т. пл. 123 — 138 С;

N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7-диметоксив и.

-1- (2-бром-4,5 -диметоксибензил) изохинолиний)димезилат, т. пл, 128 — 140 С;

N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксидеци4-,ен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1- (3",4"-метилендиоксибензил) изохинолиний)димезилат, т. пл. 121 — 132 С;

N, N -диметил- N, N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметок си-1- (3",4"- дихлорбензил) изохинолнний) -димезилат, т. пл. 111-120 С;

N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1, 10- бис- (1,2,3,4 -тетра гидро-6,7 -диметокси-1- (2",5"-диметоксибенэил) изохинолиний)-димезилат, т. пл. 86 — 95 С.

Пример 3. По методике, описанной в примере 1, получают N,N -4,12-диокса-3,13-диоксопентадецилен- 1,15- бис- тетра гидро папа верин в виде вязкого масла.

0,5 г этого тщательно высушенного соедине. ния в 10 мл хлороформа обрабатывают 10 мл метилйодида при комнатной температуре в течение 22 ч. Отфильтрованную реакционную смесь по каплям прибавляют в примерно

450 мл профильтрованного сухого эфира при механическом. перемешивании. Отфильтровывают белый хлопьевидный осадок, промывают его сухим эфиром и сушат в вакууме на Р20, при 50 С. Получают N,N -диметил-N,N -4,!2-диокса-3,13-диоксопентацецилен-1, 5-бис-тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл. 1!4 — 123 С.

Пример 4. По методике, описанной в примере 3, получают следующие соединения:

718008

N,N -4,13-диокса-3,14-диоксогексадецилен-1,16-бис--тетрагидропапаверин, вязкое масло;

N, N - 4,7- дно кса-3,8-дно ксодецнлен-1,10-бис- (+) -тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл., 47 — 49 С;

5 N, N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10- (1,2, 3,4 - тетрагидро- f (3",4"-диметоксибензил) .6, 7 -метилендиоксиизохинолин), бесцветное твердое вещество, т, пл. 49 — 50 С

N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецйлен-1,13- fî

-бис-(1,2,3,4 -тетрагидро-1 - (3",4"-диметоксибенэил)-6,7 -метилендиоксиизохинолин), бесцвет-- "ное вязкое масло;

N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1 -бензил- 15 изохинолйн), бесцветное масло;

N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-)- (4"-метоксибенэил) йзохинолин), бесцветное вязкое м асло 20

Й, и -4,7,10- триокса-3,11-диоксотридецилен-1, 13-бис- тетрагидропапаверин, бесцветное полу " "твердо/е вещество, и соответствующие соли общей формулы 1, а именно:

N, Й"-диметил- Й;N -4,13-диокса-3,14-диоксогексадецилен-1,1б-бис-тетрагидропапавериний-дийодид; т. пл. 119 — 123 С;

N,N -диметил- N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (+) -TeTparmgporrarraseprrHrrrr-дийодид,. (т, пл. 120 — 130 С; 30

Й; Й -диметил- йф-4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (+)-папавериний-димезилат, т.пл. 99—

108 С (йолучен по методике примера 1);

N,N -диметил- N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен- 1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро- 1 - (3",4"-ди< метоксибензил) -6,7 ; метилендиоксииэохинолиний)дийодид, т. пл. 144 — 148 С„

N,N -диметил- N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-(1,2,3,4 -тетрагидро-1 -(3",4"-диметоксибензил) -6,7 -метилендиоксиизохино- 4О линий)-дийодид, т. пл. 122 — 129 С; * N,N -диметил-N,N -диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис- (1,2,3,4 -тетрагидро-6,7 -диметокси-1 -бензилиэохинолиний) -дийодид, т. пл. 141—

145 С;

N,N -диметил-N,N -4,7-, диокса-3,8-диоксодецилен- 1, 10- бис- (1,2,3,4 - тетрагидро-6,7 -диметокси-1 - (4"-метоксибензил) -иэохинолиний)-дийодид, т. пл. 143-150 С;

N,N -диметил- N,N -4,7,10-триокса-3,11-диоксотрйдецилен-1,13-тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл. 119-128 С.

Пример 5. Основание N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10- бис- (Д )-(— ) - тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл. 4749 С, (а)г Р— 58,2 .(с = 1,323 в хлороформе), и соответствующий N,N -диметил-N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис-Д - (— ) -тет8 рагидропапавериний-димеэилат, т. пл. 105—

113 C (а)г Р— 55,9 (с = 0,948 в хлороформе) получают по методике примера 1.

Затем 0,58 г основания и 5 мл перегнанного метилйодида кипятят с обратным холодильником в 10 мл сухого бенэола в течение 6 ч.

Выпавшее в осадок твердЬе вещество перекрис1 таллизовывают из метанола, раствор по каплям прибавляют к 500 мл сухого эфира, профильрованного при механическом перемешивании, Белый хлопьевидный осадок отфильтровывают, промывают сухим эфиром и сушат в вакууме над РгО, получают И,N -диметил-N, Й -4,7-диокса- 3,8-диоксодецилен-1,10-бис-Д- (— )-тетрагидропапавериний-дийодид, т. пл. 122—

125 C (e)го — 48,9 (с = 1,208 в хлороформе) .

Пример 6. Используя методику, описанную в примере 5, получают: N,N -4,7-диокса- 3,8-диоксодсцилен-l,l0-бис-L-(+)-тетрагидропапаверин, бесцветное твердое вещество, т. пл. 48 — 50 С (e)» +58,9, (c =

= 1,021 в хлороформе):

N,N -диметил-N,N .4,7 -диокса-3,8-дноксодецилен-1, 10- бис- L- (+) - тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 105 — 114 С, (а) + 56,4 (с =

= 1,140 в хлороформе);

К, М - ди метил- М, N -4,7-диокса-3 „8-диоксодецилен-1,10-бис- L- (+) -тетрагидропириднннй-дийодид, т. пл. 122-126 С, (а)Я + 48,1 (с = 1,105 в хлороформе), П ример 7, 2,07 г Д-(+)-тетрагидропапаверина в сухом бенэоле прибавляют по каплям к 7,66 г 1,5-пентаметилендиакрилата в сухом бензоле и кипятят смесь с обратным холодильником 4 ч, Растворитель отгоняют в вакууме и промывают три раза-маслянистый остаток легким петролейиым эфиром (т. кип. 40 — 60 C).

Маслянистый остаток растворяют в бенэоле и прибавляют легкий петролейный эфир для осаждения масла. Повторное растворение в бензоле и повторное осажденне двойным объемом легкого цетролейного эфира приводит к получению коричневой маслянистой массы Д-(— )-1-тетрагидропапаверин-2 -ил-4,10-диокса-3,11-диоксоч тридец-12-ена, (а)1г — 41,17 (с = 1,388 в хлороформе). ТСХ Polygram sil 6/UViq4 в смеси этанола с этилацетатом (1:1) дает одно пятно c Rt 0,56Л „1740 см (сложный эфир С =О) и 1650 см (>C — СНг).

1,38 г Д- (— ) -1-тетрагидропапаверин-2 -ил-4,10-диокса-3,11-диоксотридецена и 0,847 г

L-(— )-тетрагидропапаверина кипятят с обратным холодильником в сухом бензоле в течение

48 ч при постоянном перемешивании. Растворитель отгоняют, остаток растворяют в хлороформе и раствор обрабатывают насыщенным раствором щавелевой кислоты в сухом эфире

40

ЛСОО1.ОСО

Я г

R) Rz гх (т) Осадок перекристаллизовывают из этайола, получая мезо- N,N -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверин-диоксалат, бесцветное твердое вещество, т. йл. 103- 107 С, (а) + +0 (с = 1,183 в воде).

По методике, описанной в примере 1, получают свободное основание мезо-N,N -4,7-диокса-3,11- дно ксотридецилен- 1,13- бис- тетрагидропапаверина, бесцветное вязкое масло, 1а) 5 + Oo (с = 1,018 в хлороформе), и из него мезоN,N -4,7-диметил-4,10-диокса-3,11- диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериний-димезилат, т. пл. 102 — 107 С с размягчением при 97—

99 С, fa) + 0 (с=0,335 в хлороформе).

Пример 8. Следующие соединения были получены при использовании методики примера 7: мезо- N, N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен-1,10-бис-тетрагидропапаверин, твердая смола; меэо- N, N -диметил- N,N -4,7-диокса-3,8-диоксодецилен- 1,10- бис- тетрагидропапав ернии й-димезилат, т. пл. 100 — 112 C (а) + +0 (с = 0,409 в хлороформе).Пример 9. Насыщают в течение 2 ч 36 г 1=бутиролактона и 15,2 г пропандиола-1,3 при

0,5 С газообразным бромистым водородом, а затем оставляют лри 0 С в течение 24 ч. Смесь прибавляют к 300 мл воды и экстрагируют

2 x 100 мл дибромэтилена. Объединенные экстракты промывают водой, сушат для сульфатом натрия и выпаривают, получая масло. Основным перегоняницимся компонентом является примерно 50 г З-бром-1-бромбутаноата, т. кип. 106 — 140" С/0,05 мм рт. ст. Вязкий кубовый остаток экстрагируют петролейным эфиром (т. кип. 60 — 80 С) 3 раза по 150 мл и объединенные экстракты выпаривают, получая бесцветное масло, которое по данным ИКи ЯМР-спектроскопии является пропан-1,3-бис- (4-бромбутаноатом) .

Кипятят с обратным холодильником 1,8 г пропан- l 3-бис- (4-бромбутаноата) в 10 мл сухого толуола и обрабатывают в этих условиях где Z и Z одинаковые или различные, каждый из которых является метилендиоксигруппой или до трех метоксигрупп;

R> и Я„одинаковые или различные, каж1цый является алкилом, имевшим 1 — 3 атома углерода, проп-2-енилом или проп-2-инилом;

Яз и R4,одинаковые или различные, и каждый является бензилом или фенетилом, в котором фенильное ядро может быть замешено од8008 10

6,8-тетрагидропапаверина в 50 мл толуола, прибавляемыми по каплям в течение 0,5 ч. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

18 ч, охлаждают и отфильтровывают от бромнстоводородного тетрабромпапаверина. Фильтрат выпаривают в вакууме и оставшееся масло растворяют в хлороформе (10 мл), Прибавляют примерно 500 мл эфира, затем примерно

5ОО мл насыщенного эфирного раствора шаве1О левой кислоты, получают белый хлопьевидный осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. После двух перекристаллизаций из этанола получают белый порошок 5,9-диокса-4,10-диоксотридецилен-1,13-бис-тетра15 гидропапаверин диоксалата, т. пл. 107 — 115 C.

По методике, описанной в примере l, полуI чают соответствующее основание N,N 5,9-диокса-4,10-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапавериний-димезилата, белый порошок, т. пл. 95— го 102 С, Пример 10. Обрабатывают 0,8 г 1;2,3,41 тетрагидро-2- (2- метоксикарбонилэтил) -2 - метилпапавериний-бензолсульфоната раствором 67,5 мг пентаметиленгликоля и 30 мл бензолсульфокислоты в 5 мл метиленхлорида. После выпаривания растворителей остаток нагревают на паровой бане при пониженном давлении (примерно 150 мл рт. ст.) в течение 24 ч. Конечный смолообразный продукт растворяют в 25 мл ацетона и медленно прибавляют к 250 мл хорошо перемешиваемого эфира. Продукт представляет собой белый, несколько расплывающийся порошок. Ио данным тонкослойной хроматографии он является N,N -диметил-N,N ЗБ -4,10-диокса-3,11-диоксотридецилен-1,13-бис-тетрагидропапаверин-дибисилатом.

Формула изобретения

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы

i ним или несколькими галоидами, алкоксигруппами, имеющими 1 — 3 атома углерода, или метилендиоксигруппами;

А и В одинаковые или различные, и каж) дый является алкиленовым радикалом, содержащим 1, 2 или 3 атома углерода;

L является алкиленовой целью, содержаI щей 2 — 12 атомов углерода, или является группой L Q L, где каждый из .1 и 11 яв.ЙгР " -;;,."Р °,ф

„9p1p 1 ). 4т 718 ляется алкиленом, иЬеющй4",по крайней мере, два атома углерода, а взятые вместе L< и L> содержат до 11 атомов углерода;

Х,является анионом, отличающий ся тем, что дитретичное основание общей формулы

АСООЬОС 03, где Д, 8, 1., R„>,2, и Z имеют указанные

" зйачения, или соответствующее монотретичное основа - н1Ы; в котором одна из изохинолиновых групп замещена в положении 2 группой R> или Вт, кватерйизируют с помощью реакционноспособного сложноэфирного производного общей формулы

° В5 ОЯ (I I!) где R, имеет значения Rq или Вт.

2. Способ по п. 1, отлич ающийс я тем, что в качестве соединения общей формулы 3

Составитель Г. Жукова

ТехРед М.Келемеш Корректор А. Гриценко

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий.113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4. Редактор О. Кузнецова

Заказ 9870/71

008 12 используют метиловый эфир. толуолсульфокислоты или метиловый эфир бензолсульфокислоты.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся

reM, что соединение общей формулы 3 используют в молярном избытке и процесс проводят в среде такого растворителя, как алканол, ароматический углеводород, хлорированный углеводород или алифатический кетон.

4. Способ по пп. 1, 2 и 3, отлича ющийс я тем, что процесс проводят в интервале температур от комнатной до температуры кипения растворителя.

5, Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что процесс проводят в темноте.

6. Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что процесс проводят под давлением.

Приоритеты по пунктам:

10.12.75 по пп. 1, 3, 4, 5 и 6;

20 29.10,76 по п. 2.

Источники информации, принять1е во внимание при экспертизе

1. Тау!ог Е. Р., 3. Chem Soc. 1962, р. 148!1487.