Андзей Ледуховски, Ежы Гелдановски, Чэслав Рацзиковски, Барбара Хоровска, Цецылня Квасьневска вЂ” Рокициньска, Барбара Высоцка вЂ” Скшеля, Люцына Савиньска и Мечыслав Мэдонь (ПНР)

Иностранное предприятие

"Политехника Гданьска" (72) Авторы изобретения (71} Заявитель

ПНР, ° .с -. (4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1- HHTPO 9- АЛКИЛАМИНОАЛКИЛАМИНОАКРИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-ннтро-9-, диалкиламиноалкиламиноакридинов или их солей, обладающих физиологической активностью.

Известен способ получения 1-нитро-9-диолкилалкиламиноалкиламиноакридинов, менее ток-

ЯОг ЯН вЂ”

М где R> вЂ” (СН )„;

R вЂ” алкил;

n вЂ” 2, которые получают конденсацией -нитро-9-хлоракри 1ина (т. пл. 150 вЂ” 151 С) с диалкиламиноалкиламином в среде органического растворителя такого как фенол, при температуре 60100 С с последуюшим выделением целевого продукта (11.

Недостатком указанных соединений является их,нестойиость, особенно в водных растворах, в которых они легко подвергаются гидролизу до 1-нитроакридона, продукта нерастворимого в в воде, что делает невозможным их длительное хранение.

Кроме того, известные соединения очень чувствительны к свету, дезактивируюшему их, а

5 также характеризуются значительной токснч1 постыл.

Целью изобретения является способ лблучения, расширяющий арсенал производных 1-нитро-9- алкиламиноалкиламиноакридинов,менее ток-!

О сичных и более стойких в водных растворах, чем известные производные акридинов и обладающих более широким спектром физиологической активности.

Это достигается синтезом 1-нитро-9-алкил15 аминоалкиламиноакридинов обшей формулы

Nag HH(CHg) N

N где R вЂ” метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, изопентил, бензил или цик. логексил;

718009

n вЂ” 2 или 3 или их солей, отличительная особенность которого состоит s том, что 1-нитро-9-феноксиакридин или его соль подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином или его сблью при температуре

50 вЂ” 120 С в среде фенола.

Целевой продукт выделяют известными приемами, После окончания реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют не смешивающимся с водой органическим растворителем, подщелачивают водным ра, створом карбоната калия, после чего полученные

1-нитро-9алкиламиноалкиламиноакридина экстрагируют органйческим растворителем, сушат и кристаллйзуют.

В случае необхот{имости основание переводят в такие соли, как хлоргидраты, бромгидраты.

П ри м ер 1. 3,16 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 r фенола и 1,6 г хлоргидрата этиламино-" этиламина нагревают в 45 мин при 80 С.

Затем реакционную смесь растворяют в эфире и меплетп{о выливают в охлажденный раст вор едкого кали и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт концеггтрируют, отгоняя растворитель до половины первоначального объема, .охлаждают и отфильтровывают выделившийся остаток.

Получают оранжевый дихлоргидрат 1 нитро

-9- этиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 233 С (с разл.).

Хроматографпческий анализ йа нейтральной окиси алюминия в системе бепзол: этилацетат:

: аммиак (15:59:1) Rg вЂ” вЂ” 0,6.

Вычислено,%: С 55,52; Н 5,89; N 13,68

C19H24 { 4 С2 С4

Найдено,%: С 55,S3; Н 5,94; N 13,39.

Пример 2. 1,6 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 0,8 г дихлоргидратабутиламиноэтилено4{1 амина и 7 r фенола нагревают при 100 С 1,5 ч, 1 затем реакционную смесь охлаждают, добавляют эфир и смесь выливают в охлажденный водный раствор гидроокиси натрия. Продукт зкстрагируют эфиром и после осушки подкисляют эфирным раствором хлористого водорода.

Выпавший гигроскопйческий осадок несколько раз кристаллизуют из смеси абсолютного эта иола и эфира.

Получают 1,4 (70% выхода) дихлоргидрата

1-нитро-9- бутиламиноэтиламиноакридина с т. пл. около 227 С.

В системе циклогексан:этилацетат: аммиак (37:37:1) R = 05.

Вычислено,%: С 55,52; Н 5,89; N 13,63

C2 9Н24 {ч 4О2 С12

Получено,%: С 55,59; Н 5,94; {ч 13,39.

Пример 3. 3,16 r 1-нитро-9-феноксиакридина, 15 г фенола и 1,75 r дихлоргидрата изопропиламиноэтиламина нагревают при 90 С 1 ч, Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 2.

Получают 2,38 г (60% выхода) дихлоргидрата 1-нитро-9- изопропиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 23 5 С (с разл,).

В системе этилацетат: этанол (10:1) В4

= 0,9.

Вычислено,%: С 52,09; Н 5,34; {ч 13,50

С1 8Н22 и 402 С{2 Н2 О

Получено,%: С 52,00; Н 5,40; N 13,43.

Пример 4. 1,58 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют приблизительно в 5 г фенола, добавляют 0,95 г дихлоргидрата 2-изобутиламино. этиламина и нагревают при 90 С 1,5 ч. Продукт выделяют аналогично примеру 2.

Получают дихлоргидрат 1-нитро-9-изобутиламииоэтлламиноакридина, т. пл. около 230 C (с разл,).

В системе циклогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) Rg =- 0,4.

Вычислено,%: С 56,78; Н 5,72; М 13,25.

С20H26 N4©2C{2

Получено,%: С 56,63; Н 5,68; N 13,15.

Пр им ер 5. 3,16 r 1-нитро-9-феноксиакридипа растворяют в 15 г фенола, добавляют пропиламиноэтиламин, нагревают в течение часа при {

80 С.

Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 2. Получают 1,2 r дихлоргидрата 1-нитро-9- пропиламиноэтиламиноакридина, т. пл, около 260"С (с разл.).

В системе бензол . метанол (10:1) Rg = 0,9.

Вычислено,%: С 54,45; H S,59; N 14,11

C 1 8 Н2 2 N4 02 С12

Получено%: С 54,59; Н 5,40; N 14,13.

Пример 6. 1,58 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 г фенола и 0,8 r хлористоводородного 3-метиламинопропиламина нагревают 0,5 ч при 60 С. После охлаждения, смесь выливают в избыток сухого эфира, выпавший осадок фильтруют и подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия, а затем несколько раз экстрагируют эфиром. Полученные эфирные экстракты, после предварительной осушки, подкисляют серной кислотой. Полученную соль несколько раз кристаллизуют из смеси сухого метанола и эфира. Получают сульфат 1-нитро-9-метиламинопропиламиноакридина, т. пл. 264 С.

Выход 70%.

Вычислено,%: С 50,0; Н 4,94; и 13,73

С 7Н2ой4068

Найдено,%: С 50,2; С 4,8; Н 13,6, Пример 7. 2 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 15 г фенола и 1,4 г дихлоргидрата изопентиламинопропиламина нагревают 1 ч при 100 C.

18009

5 7

После охлаждения смесь подщелачивают раствором гидроокиси натрия, дважды экстрагируют бензолом, сушат безводным Мд$04 и подкис-, ляют эфирным раствором лимонной кислоты.

Полученный желтый осадок кристаллизируют из безводного этанола. Получают цитрат 1-нитро-9- изопентил- аминопропиламиноакридина, т. пл. около 300 С. Выход 74%.

Вычислено,%: С 58;11; Н 6,14; N 10,04

Сг Нзя 1 1409

Найдено,%: С 582; Н 6,2; N 101.

Пример 8. 3,2 r 1-нитро-9-феноксиакриди на, 20 г фенола и 2,3 r хлористоводородного . циклогексиламинопропиламина нагревают при

110 С в течение часа. После охлаждения, смесь медленно выливают в охлажденный раствор гидроокиси калия, а затем экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные экстракты, после осушки безводным Mg$04, концентрируют до 0,1 объема. Полученный желтый осадок, после фильтрования, кристаллизуют из смеси эфир/бензол. Получают 1-нитро-9-циклогексиламинопропиламиноакридин, т. пл. 150 С (с разл.). Выход 58%.

Вычислено,%: С 70,0; Н 6,68; N 14,86.

С ъ г Н2 в йя 02

: . Найдено,%: С 70,1; Н 6,7; N 15,0.

Пример 9. 3,2 r 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 20 г фенола, добавляют

1,75 г хлористоводородного N-этиламинопро1пиламина и нагревают при 90 в течение 0,5 ч.

После охлаждения, в смесь добавляют 20 мл эфира и выливают в 207р-ный водный раствор гидроокиси натрия со льдом. После подщелачивания дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты, после предварительной осушки безводным сульфатом натрия, подкисляют эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший осадок дихлоргидрата 1-нитро-9-этиламинопропиламиноакридина фильтруют и трижды кристаллизуют из абсолютного этанола, т. пл. около 255 C (с разл.). Выход 70%.

Вычислено,%: С 53,5; С 5,7; и 13,8.

С вН зйяС1я

Найдено,%: С 53,6, Н 5,4; N 13,7.

Пример 10. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 15 r фенола, добавляют

1,5 мл 3-пропиламинопропиламина и нагревают при 50 С в течение часа. Затем перерабатйвают аналогично примеру 9. Получают дихлоргидрат

1-нитро-9-пропиламинопропиламиноакридина, т. пл. около 234 С (с разл.). Выход 82%.

Вычислено,%; С 55,47; Н 5,89; N 13,62., CgpHggN40gClg

Найдено,%: С 55,48; Н 5,87; N 13,51.

В системе бензол: метанол (10:1) В = 0,4.

II ри м е р 11. 2,7 r 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 r фенола и 1,1 r дихлоргидрата 3-иэопропиламинопропиламина нагревают в гечение

0,5 ч при 70 С. Затем перерабатывают аналогич- но примеру 9. Получают оранжевый осадок дихлоргидрата 1-нитро-9-изопропиламинопропиламиноакридина, т. пл. около 230 С (с разл.).

Вычислено. 7o. С 55,79 Н 5,90; 1ч 13,70

С> яН24N40zС12

Найдено,%; С 55,9; Н 5,7; N 13,6

В системе бензол: этилацетат: аммиак (15:

10:59."1) Rg = 0,6.

Пример 12. 2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 10 мл фенола, добавляют

1,5 г хлористоводородного бензиламинопропиламина и нагревают 1 час при 90 С. Затем перерабатывают аналогично примеру 9. После двукратной кристаллизации, из смеси безводного метанола и эфира получают дихлоргидраг 1-нитро-9-бензиламинопропиламиноакридина, т. пл. 190 С (с разл.). Выход 86%.

В системе циклогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) Rg = 0,37.

Вычислено,%: С 57,8; Н 5,4; N 11,7

Cq q Hq 4 N 40 C lq

Найдено,%: С 57,7; H 5,3; N 11,6.

Пример 13. 1,6 r 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 7 г фенола, добавляют 1 г хлористоводородного бутиламинопропиламина и нагревают 45 мин при 80 С. После охлаждения, смесь медленно вливают в избыток бензола.

Выпавший осадок монохлоргидрата растворяют в воде, подшелачивают 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и несколько раз экстрагируют бензолом, сушат, а затем подкисляют спиртовым раствором лимонной кислоты. После кристаллизации получают цитрат 1-нитро-9-бутил-! аминопропиламиноакридина. Выход 80%.

Вычислено,%: С 57,40; Н 5,93; N 10,30

С 6 Нз q N40y

Найдено,%: С 57,5; Н 6,1; N 10,5.

Пример. 14. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 20 мл фенола, добавляюг

2 мл бутиламиноэтиламина и нагревают при

60 С 30 мин, Затем охлаждают, подщелачивают. водным раствором гидроокиси натрия и несколько раз экстрагируют бензолом. Соединенные бензоловые экстракты осушают безводным

MgS04, отгоняют избыток бензола, отфильтровывают выпавший осадок и кристаллизуют из смеси эфир/этилацетат. Получают оранжевый осадок 1-нитро-9-бутиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 168 С (с разл.). Выход 73%.

В системе циклогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) R1 = 0,58.

Вычислено,%." С 67,51; Н 6,56; N !6,58

С, эН22 1ч402

Найдено,%: С 67,6; Н 6,6; N 16,8.

Пример 15. 1,6 .r 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 r фенола и 0,7 г хлористоводородного

718009

Формула изобретения

Составитель М. Меркулова !

Редактор Р, Антонова Техред M.Kåëåìeø Корректор М. Ножа

Заказ 9870/71 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4

N-метилэтилецциамина нагревают 1 час при

50 С. Затем смесь выливают в избыток эфира, выпавшее масло подщелачивают разбавленным раствором гидроокиси натрия и зкстрагируют хлороформом. После осушки хлороформного раствора безводным MgSQ4 обрабатывают бромистоводородной кислотой. После,кристаллизации из абсолютного пропанола получают дибромпщрат 1-нитро-9-метилзминозтиламиноакридина, т. пл. 240 С (с разл.). Выход 69%.

В системе этилацетат: зтанол (10:1) Rg =

= 0,1.

Вычислено,%: С 41,96; Н 3,94; и 12,23

С1ьН а N4Brg

Найдено,%: С 41,80; Н 4,1; и 12,3

Прим е р 16. 1,6 r 1-нитро-9-феноксиакридина, 7 г фенола и 1,1 r дихлорттщрата циклогексиламиноэтиламина нагревают 2 час при о

120 С. Затем подщелачивают 5 -ным водным раствором КОН и зкстрагируют бензолом. Пос ле осушки безводным MgSO< бензольный ра"" - створ Подкисляют эфйрным раствором метансульфокислоты. Полученйый продукт несколько раз кристаллизуют иэ безводного этанола, получают метансульфойат 1-нитро-9-циклогексил амйноэтиМаминоакридина. Выход 70%.

В системе бензол: метанол (10:1) Rf вЂ” вЂ” 0,5

Вычислено%: С 49,85; Н 5,64; М 10,11

С зНзой Оа8з

Найдено,%: С 50,00; Н 5,6; N 10,2, Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкил1Î аминоакридйнов обшей формулы

Н

1 ог 1 Н(СНг) Р

Л Съ

Я где R вЂ” метил, зтнл, пропил, иэопропил, бутил изобутил, изопентил, бензил или циклогексил;

n вЂ” 2 или 3 или их солей, отличающийся тем, что 1-нитро-9-фенок-. сиакридин и его соль подвергают взаимодействию с алкиламиноалкиламином или его солью при 50-120 С в среде фенола.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР N 383292, кл. С 07 0213/56, 1971.

Похожие патенты:

Способ получения 1-нитро-9-диалкиламинизоалкиламинакридинов или их солей // 683617

Способ получения 1-нитро-9-диалкиламинизоалкиламинакридинов или их солей // 682127

Способ получения 1-нитро-9-(диалкиламиналкиламин)- акридина1предлагается способ получения новых производных акридина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности в качестве физиологически активных веществ.известен способ получения 1-нитро-9- (диалкиламяналкиламин)-акридина или его производных конденсацией 1-нитро-9-хлоракридина с соответствующими аминами в присутствии алифатических спиртов, фенола или его производных.исходный продукт — 1-нитро - 9-хлоракридин получают путем циклизации ы- // 383292

Способ получения 2-метокси-6-хлор-7-нитро-9- (б- диэтиламиноизоамиламино)-акридина (основания нитроакрихина) // 380656

Всероюзная // 366194

Способ получения nio, n<^'—двуокисей 1-нитро-9- - (диалкиламиналкиламин)-акридина // 363701

Способ получения 1-диэтилатино-4-пентилпроизводных 1-хлор-9- атиноакридина и его 7-алкоксильных производных // 68309

Способ очистки 2-метокси-6-хлор-9-8-диэтиламинометила- утиламиноакридина // 50660

Способ получения антималярийного препарата // 48307

Способ получения 1-нитро-9-диалкиламинизоалкиламинакридинов или их солей // 683617

Способ получения 1-нитро-9-диалкиламинизоалкиламинакридинов или их солей // 682127

Способ получения производных бензо /а/ хинолизидина или их солей // 655309

6-алкилтиоимидазо /1,2-а//пиридины или их хлоргидраты, обладающие психотропной активностью,и способ их получения // 653259

Способ получения эфиров пиримидо (4,5-в)хинолин-4 (3н)-он-2- карбоновой кислоты // 638261

Способполучения производных 2-оксиимино-1,2,3,4,6,7- гексагидро-11 в н-бензо/а/-хинолизина или их солей // 635872

Способ получения производных изохинолина или их солей // 615856

Способ получения производных циклопентено-хинолина // 577981

Способ получения производных циклопентено-хинолона или их солей // 574152

Алкалоид кабудин, обладающий адренолитическим действием // 545640

9-бензилиденгидразино-1,2,3,4-тетрагидроакридин, проявляющий анальгетическую и антимикробную активность в отношении staph. aureus. // 2161606

Способ получения энантиомерно чистых соединений имидазолила, энантиомерно чистая кислая аддитивная соль имидазолила и d- или l-пироглутаминовой кислоты, моногидрат гидрохлорида энантиомерно чистых соединений имидазолила // 2162085