Способ получения гетероциклических соединений
О П И.G.-A, H;„g":Е
И ЗОБУ ETEXlAI
1I ц7! 9500
Союз Советских
Соинллнстическнх
Республик
Ф.
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.04.74 (21) 2021439/04 (51) М. Кл.
С 07D 239/10
С 07D 233/20
С 07D 239/74
С 07D 211/32 (23) Приоритет -.— (32) 03,05.73
26.07.73
31) 21063/73 (33) Великобритания
Государственный комитет
СССР по лелем изобретений и открытий (35551/73 (43) Опубликовано 28.02.80. Бюллетень № 8
3 (45) Дата опубликования описания 28.02.80 (53) УДК 547.823 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Грэхэм Джон Дюрант, Джон Колин Имметт и Чарон Робин Ганеллин
-(Великобритания) Иностранная фирма
«Смит Клайн энд Френч Лабораториз Лимитед» (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИ H ЕН И Й фA а-e,I
Н
9 — К вЂ” С I
I N и т у авк Q;C 1 о Н
Изобретение относится к способу получения новых гетер оциклических соединений, которые могут найти применение в качестве лекарственных веществ.
Известна реакция алкилирования аминопроизводных гетербциклических соединений галоидными алкилами (1).
Предложен способ, основанный на известной реакции получения гетероциклических соединений общей формулы I 10
15 где А образует со смежным атомом углерода и атомом азота пиримидиновое, имидазолиновое, пиридиновое, тиадиазиновое, тиазолиновое или тиазиновое кольцо, содержащее кето-, тио- или сульфоновую группу 20 . и, возможно, замещенное одной или двумя низшими алкильными, арильными или арал. кильными группами, или замещенное таким образом, что полученная в результате этого структура образует со смежными атомами 25 углерода и азота бициклическую систему; одним из колец которой является фенильное ядро;
R — группа формулы Het — CH Z(CH2) „, где Het является азотсодержащим гетероциклом, таким как имидазол, пиридин, тиазол, изотиазол или тиадиазол, возможно замещенный низшим алкилом, амино-, оксигруппой или галогеном;
Z — сера или метиленовая группа; п=2 или 3.
Способ заключается в том, что соединение общих формул II и Па в которой А имеет вышеуказанные значения;
В представляет цепь из трех или четырех атомов либо одного углерода либо содержащую серу, и/или один или два атома азота, причем цепь содержит также защищенную кето-, тионовую или сульфоновую группу и может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, арилами или аралкилами, или таким образом, что получаемая структура образует с примыкающими атомами углерода и азота бициклическую сис719500 2 н тему, одним из циклов которой является фенильное ядро;, Q — галоген, метансульфонил, тиол или алктио, подвергают взаимодействию с аминопроизводным общей формулы NH>R, где R имеет вышеуказанные значения.
Наиболее предпочтительно получение соединений формул III u IV в которых R имеет вышеуказанные значения;
Х вЂ” кислород или сера;
У> и Y> — одинаковые или различные водород, низший алкил, арил или аралкил, или же У и Yq совместно с примыкающими атомами углерода образуют фенил;
Уз и У4 — одинаковые или различные, водород, низший алкил, арил или аралкил, и где Het является имидазол или метилимидазол; и равно 2.
Пример 1. Дигидрохлорид 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -пир имидона-4.
Смесь 2,6 r 4 (5) -(2-аминоэтил) -тиометил5.(4)-метилимидазола и 1,4 г 2-метилтиопиримидона-4 нагревают 30 мин при 150 С, затем 2 ч при 150 — 160 С. После охлаждения реакционную смесь растирают с водой, полученное основание отфильтровывают и растворяют в 5 н. соляной кислоте. Упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из водного этанола, получают 2,1 r ди гидрохлорида 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино) - пиримидона - 4; т. пл. 246 — 248 С.
Вычислено, %: С 39,1; Н 5,1; N 20,7;
S 9,5; Сl 20,95.
С„Н„С1,И,О$.
Найдено, %: С 39,25; Н 5,2; N 20,4; S 9,6;
Cl 20,5.
При перекристаллизации первоначально полученного основания из водного спирта получают чистое основание; т. пл. 219—
221 С.
Пример 2. Дигидрохлорид 2- (2- (метил - 5 - имидазолилметилтио) -этиламино) -6метилпиримидона-4.
Вышеописанным способом из 4,5 r 4(5)(2-аминоэтил) - тиометил -5- (4) -метилимидазола и 2,7 г 6-метил-2-метилтиопиримидона-4 получают дигидрохлорид 2-(2-(4-метил-5имидазолилметилтио) ° этиламино) -6-метилпиримидона-4; т. пл. 247 — 250 С (из этанола).
Вычислено, %; С 40,9; Н 5,4; N 19,9;
S 9,1; Gl 20,1.
СдНrgClgNgOS ..
4
Найдено, %: С 41,1; Н 5,7; .N 19,8; S 8,9;
С1 19,8.
П р им е р 3. Дигидрохлорид 2-(2-(4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -5,6диметилпиримидона-4.
Описанным в примере 1 способом из 4,1 г (5) - (2-аминоэтил) — тиометил -5 (4) -метилмидазола и 2,6 r 5,6-диметил-2-метилтиопиримидона-4 получают дигидрохлорид 2-(2-(4метил-5- имидазолилметилтио) - этиламино)5,6-диметилпиримидона-4; т. пл. 235 — 237 C (из этанола), Вычислено, %: С 42,6; Н 5,8; N 19,1;
S 8,75; С1 19,4.
С)зН2 С12Иь0$.
Найдено, %: С 42,8; Н 6,0; N 18,7; $8,6;
Cl 18,8.
Пример 4. Дигидрохлорид 2- (4- (4-имидазолил) -бутиламино) -пиримидона-4.
Описанным в примере 1 способом из 2,1 г
4(5)-(4-аминобутил)-имидазола с 1,4 г 2-метилтиопиримидона-4 получают дигидрохлорид 2- (4- (4-имидазолил) -бутиламино) -пиримидона-4; т. пл. 215 — 222 С (из этанола).
Вычислено, %: С 43,15; Н 5,6; N 22,9;
Cl 23,2.
C<>H>zC4NsOS.
Найдено, %: С 43,15; Н 5,6; N 22,5;
Cl 22,8.
Пример 5. Дигидрохлорид 4- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -тиопиримидона-2.
Раствор 7,4 г 4 (5) - (2-аминоэтилтиометил)-5(4)-метилимидазола и 4,1 r 2,4-димеркаптопиримидина в 150 мл воды кипятят в течение 12 ч. После охлаждения декантируют выпавшее масло, промывают водой (3;(50 мл) и растворяют в 2 н. соляной кислоте. Раствор упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из эта иола, получают дигидрохлорид 4-(2-(4-метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино) — тиопиримидона-2; т. пл. 254 — 257 С.
Вычислено, %: С 37,3; Н 4,8; N 19,8;
S 18,1.
С1 1НпС12Иь$г.
Найдено, %: С 37,2; Н 4,9; К 19,7; S 18,0.
Пример 6, Дигидрохлорид 2-(2-(4-метил - 5 - имидазолилметилтио) -этиламино) -2имидазолинона-4.
Раствор 3,4 г 4 (5) - (2-аминоэтилтиометил) -5 (4) -метилмидазола и 2,6 г 2-метилтио-2-имидазолинона-4 в 20 мл абсолютного этанола оставляют на 4 дня при комнатной температуре. Отфильтровывают, растворяют в разбавленной соляной кислоте, раствор подщелачивают водным раствором поташа и получают 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино) - 2 - имидазолинон-4; т. пл. 224 — 225 С (разложение). Дигидрохлорид с т. пл. 226 — 228 С (разложение) получают растворением основания в разбавленной соляной кислоте с последующим упариванием досуха и перекристаллизацией остатка из водного этанола.
719500
Вычислено, %: С 36,8; Н 5,25; N 21,5;
S 9,8; Сl 21,7.
C Найдено, %: С 31,1; Н 5,4; N 21,45; S 9,7; Cl 21,6. Пример 7. 2- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино)-4- (IН) -хиназолинон. Нагреванием смеси 2,6 г 4(5)-(2-аминоэтил)-тиометил-5(4)-метилимидазола с 1,9г 10 2-метилтио-4 (1Н) -хиназолинона при 120 С в течение 4,5 ч получают 2,7 r неочищенного основания, которое подкисляют соляной кислотой, как описано в примере 1, и после перекристаллизации из этанола †эфи по- 15 лучают дигидрохлорид 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино)-4 (IН) -хиназолинона; т. пл. 249 — 252 С. Вычислено, %: С 46,4; Н 4,9; N 18,0;S 8,3. 20 С15Н! 4С12М50$. Найдено, %: С 45,8; Н 4,9; N 17,8; S 8,1. Пример 8. 2- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -6- н - пропилпиримидон-4. 25 Из 5 г 4 (5) - (2-аминоэтил) -тиометил-5 (4)— метилимидазола и 5 г 6 н. пропил-2-метилтиопиримидона-4 описанным в примере 1 способом получают гигроскопичный дигидрохлорид 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино) -6-н-пропилпиримидона -4; т. пл. 125 — 130 С. Вычислено, %: С 44,2; Н 6,1; N 18,4; $8,4; CI 18,6. С,4Н>ЗС!рМ>ОS.. Найдено, %: С 44,3; Н 6,2; N 18,3; S 8,2; Cl 18,7. Пример 9. Дигидрохлорид 2-(2-(4-метил — 5 - имидазолилметилтио) -этиламино) -5этил-б-метилпиримидона-4. Из 2 г 4 (5) - (2-аминоэтил) -тиометил-5 (4)метилимидазола и 1,46 г 5-этил-6-метил-2метилтиопиримидона-4 описанным в примере 1 способом получают дигидрохлорид 2-,(2- (4- метил-5-имидазолилметилтио) -этил- 45 амино) -5-этил-6-метилпиримидона-4; т. пл. 203 — 207 С (из изобутанола). Вычислено, %: С 442; Н 61; N 185; S 8,4; Сl 18,6. C)4HggCIgNgOgS. Найдено, %: С 43,6; Н 6,1; N 17,9; $8,0; CI 18,5. Пример 10. 2-(2-(4- метил -5-имидазолилметилтио) - этиламино)-5-метил-2-имидазолинон-4. 55 Раствор 15 г 5-метил-2-тиогидантоина и 16,3 r иодистого метила в 130 мл абсолютного этанола кипятят 1,5 ч и оставляют при 0 С до следующего дня. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают эфи- 60 ром, получают 17,8 r гидроиодида 2-метилтио - 5 - метил - 2 - имидазолинона-4; т, пл. 170 †1 С. Раствор 2,7 r вышеполученного гидроиодида, 2,5 г 4(5)-(2-аминоэтил)-тиометил- 65 5(4)-метилимидазола и 1 г триэтиламина в 20 мл абсолютного этанола выдерживают 10 дней при комнатной температуре. Выпавший неочищенный продукт 1,6 г с т. пл. 218 С растворяют в соляной кислоте и раствор подщелачивают насыщенным водным раствором поташа и получают гидрат 2- ;(2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) - 5 - метилимидазолинона - 4; т. пл. 216 — 220 C. Вычислено, %: С 48,3; Н 6,5; N 25,6; S 11,7. С»H>gNgOS 1/ЗН О. Найдено, %: С 48,5; Н 6,4; N 25,4; S 11,9. П р им е р 11. 5,5-Диметил-2-(2-(4-метил5 — имидазолилметилтио) -этиламино) -2-ими- дазолинон-4. Описанным в примере 10 способом переводят 14,4 г 5,5-диметил-2-тиогидантоина в 17,4 г гидроиодида 2-метилтио-5,5-диметил2-имидазолинона-4; т. пл. 187 — 189 С. Раствор 5,7 г гидроиодида и 6,85 г 4(5)-(2-аминоэтил) -тиометил - 5(4) - метилимидазола в 45 мл абсолютного этанола выдерживают 4 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток перекристаллизовывают из воды и получают 3,1 г 5,5-диметил-2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) - 2- имидазолинона-4; т. пл. 232 — 236 С. При дальнейшей перекристаллизации получается аналитически чистый образец; т. пл. 235 — 237 С. Вычислено, %: С 51,2; Н 6,8; N 24,9; S 11,4. С „Н191 1,О . Найдено, %: С 50,9; Н 6,9; iN 24,8; S 11,4. Пример 12. 5-Бензил-2- (2- (4-метил-5имидазолилметилтио) - этиламино) -2-имидазол инон-4. Описанным в примере 10 способом переводят 5-бензил-2-тиогидантоин в гидроиодид 2-метилтио - 5 - бензил-2-имидазолинона-4; т. пл. 192 — 194 С. Раствор 2,5 г гидроиодида, 1,9 г 4(5)-(2аминоэтил) - тиометил-5 (4) -метилимидазола и 0,74 г триэтиламина в 15 мл абсолютного этанола выдерживают 4 дня при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в 25 мл изопропанола, образовавшийся раствор выливают в 200 мл эфира, получают 5-бензил-2(2- (4-метил - 5 - имидазолилметилтио) -этиламино) -2-имидазолинон-4 (1,23 г); т. пл. 104 †1 С. Пример 13. 2-(2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино) - (I Н) - пиридон-6. Смесь 2 г 4 (5) - (2-аминоэтил) -тиометил5(4)-метилимидазола и 11,9 г 2-бром-6-этоксипиридина при перемешивании нагревают 4 ч при 160 С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 20% -ной водной бромистоводородной кислоте и раствор экстрагируют эфиром для извлечения непрореагировавшего 2 - бром - 6 - этоксипиридина. Водный слой подщелачивают карбонатом 719500 35 смесь хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала системой этилацетат — изо-:1О пропанол (5: 1) для удаления непрореагировавшего 2-бромпиридона-4 и затем изопропанол — этанолом (5: 1) для выделения продукта, После упарки объединенных элюатов остаток очищают далее ионообменной хроматографией, используя смолу IPA 400 (в ОН-форме) и элюируя сначала водой для удаления непрореагировавшего амина, затем 1 н. соляной кислотой для извлечения продукта. После упарки кислых фракций и перекристаллизации остатка из изопропанолаэтилацетата получают 12- (2- (4-метил-5имидазолилметилтио) — этил амино) - (1Н) -пиридон-4; т. пл. 208 — 210 С. Пример 15. 3- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино)-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид. Смесь 5,58 г З-метилмеркапто-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксида и 4,20 г 4-метил-560 65 калия, экстрагируют хлороформом н объединенный экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния. После отгопки хлороформа остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют сначала этилацетатом для удаления примесей, затем системой этилацетат-метанол — хлороформ в соотношении 4: 1: 2 для элюирования целевого продукта. Упаркой элюата получают 2-этокси-6- (2- (4-метил - 5 - имидазолилметилтио)— этиламино)-пиридин в виде масла, который при обработке раствором пикриновой кислоты в этаноле образует дипикрат с т. пл. 172 С. Раствор этоксипиридина (3,4 г основания) в 100 мл 5 н. соляной кислоты нагревают 2,5 ч при температуре кипения. Реак.ционную смесь затем упаривают досуха, остаток растворяют в минимальном количестве воды, раствор подщелачивают водным раствором поташа, промывают хлороформом, оставляют до утра при 0 С. Собирают выпавшие кристаллы 2-(2-(4-метил-5имидазолилметилтио) - этиламино) — (1Н) -пиридона-6 и перекристаллизовывают из воды, получают чистый продукт с т. пл. 85 С. Вычислено, % С 54,5; Н 6,1; N 21,2; S 12,1. Ci HieN4OS. Найдено, %: С 54, .5; Н 6,0; N 20,9; S 1 1,9. Пример 14. 2- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) - (1Н) -пиридон-4. Смесь 4,6 г 4 (5) — (2-аминоэтилтио) -метил5(4)-метилимидазола и 3,8 г 2-бромпиридона-4 нагревают 3 ч при 160 С и перемешивании. После охлаждения реакционную (2-аминоэтилтио) -метилимидазола нагревают 2 ч при 140 — 150 С и затем охлаждают. Растворяют в этаноле, охлаждают, получают 5,67 г твердого вещества, перекристаллизовывают из воды и затем из метанола. Получавт 4,30 г 3-(2-(4-метил-5-имидазолил5 30 метилтио) — этиламино) -1,2,4- бензотиадизин1,1-диоксида; т. пл. 194,5 — 196 С. Вычислено, %: С 47,8; Н 4,9; N 19,9; S 18,3. С i 4Н i yNgOg Sg. Найдено, %: С 48,0; Н 5,0; N 19,8; S 18,2. Пр и мер 16. 3-(2-(4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этил) -5,6-дигидро-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксид. Смесь 4 г 4-метил-5-(2-аминоэтилтио)-метилимидазола и 4,2 г З-метилтио-5,6-дигидро-1,2,4-тиадиазин-1,1-диоксида нагревают на масляной бане 4 ч при 140 С, Продукт хроматографируют на колонке с силикагелем, используя этилацетат — этанол (3: 2) в качестве элюанта и затем перекристаллизовывают из этанола — эфира, получают 2,2 г 3- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этил)5,6- дйгидро - 1,2,4 - тиадиазин-1,1-диоксида; т. пл. 146 — 147 С. Вычислено, %: С 39,6; Н 5,7; N 23,1. СяНпИьОа$ . Найдено, %: С 39,6; Н 6,0; N 22,9. Пример 17. 4- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -тиазолинон-2. Раствор 1,71 r 4-метил-5- (2-аминоэтил)тиометилимидазола и 1,33 г тиазолидин-2онтиона-4 в 30 мл метанола нагревают 1 ч при температуре кипения. Упаривают, затем последовательно перекристаллизовывают из метанола, этанола и водного этанола, получают 1 r 4- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) - этнламино) - тиазолинона-2; т. пл. 195 †1 С. Вычислено, %: С 44,4; Н 5,2; N 20,7; S 23,7. C)oH>4N4OSz. Найдено, %: С 44,2; Н 5,1; N 20,5; S 23,6, Пример 18. 3- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -б-метил-1,2,4-триазин-2Н-он-5. Смесь 7,64 г З-метилтио-6-метил-1,2,4-триазина и 8,75 r 5- (2-аминоэтилтио)-метил-4метилкмидазола медленно нагревают до 160 С и выдерживают 1 ч при указанной температуре. Охлаждают, твердое вещество растворяют в 100 мл 2 н. соляной кислоты, отфильтровывают, фильтрат подщелачивают водным раствором поташа. Осадок собирают, промывают водой, сушат и экстрагируют в Сокслете метанолом в течение 16 ч. При охлаждении метанольного раствора выпадают желтоватые кристаллы. Перекристаллизовывают из диметилсульфоксида и получают 7,8 г 3-(2-(4-метил-5-имидазолилметилтио) - этиламино) - 6 - метил-1,2,4-триазин-2Н-она-5; т. пл. 264 — 266 С (разложение). Вычислено, %: С 47,1; Н 5,7; N 30,0; S 11,44. С„Н„Х,ОЯ. Найдено, %: С 46,8; Н 5,7; N 29,9; S 12,0. Пример 19. 3-(2-(4-Метил-5-имидазолилметплтио) -этиламино) -1,2,4-триазин-2Нон-5. 719500 Смесь 8,6 г 5- (2-аминоэтил) -тиометил-4метилимидазола и 6,68 r 3-метилтиотриазин2Н-она-5 медленна нагревают до 120 С и выдерживают 1 ч при этой температуре. После охлаждения твердое вещество дважды перекристаллизовывают из н.-пропанола и дважды из воды, получают 3-(2-(4-метил5- имидазолилметилтио) - этиламино)-1,2,4триазин-2Н-он-5; т. пл. 238 — 238,5 С. Вычислено, %: С 45,1; Н 5,3; N 31,6; 1О S 12,0. С юНкИв0$. Найдено, %: С 45,1; Н 5,55; N 31,5; S 1 1,9. Пример 20. 2-(2-(4-метил-5-имидазо- 15 лилметилтио) -этиламино) -5-бензил-6-метилпиримидон-4. К раствору 6 г 5-бензил-6-метилтиоурацила и 1,06 r едкого натра в 30 мл воды при . охлаждении и перемешивании добавляют 20 60 мл этанола и 3,67 r метилиодида. Смесь нагревают 05 ч при 60 С, охлаждают, собирают выпавшее твердое вещество и промывают водой. Получают дополнительное количество твердого вещества подкислением фильтрата до рН 4 уксусной кислотой. После перекристаллизации из этанола получают 5,33 г 5-бензил-6-метил-2-метилтиопиримидона-4; т. пл. 220 — 221,5 С. Смесь 1,28 r 5(2-аминоэтил)-тиометил-4метилимидазола и 1,84 r 5-бензил-6-метил2-метилтиопиримидона-4 нагревают 4,5 ч при 150 — 160 С (температура бани). Смесь охлаждают, промывают водой, перекристаллизовывают из изопропанола, получают 1,82 r 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио)этиламино) -5-бензил -6- метилпиримидона-4; т. пл. 140 — 141,5 С. Вычислено, %: С 61,8; Н 6,3; N 18,95; $8 68. 40 С1 Н Х О$. Найдено, %: С 61,7; Н 6,66; N 18,5; S 8,20. Пример 21. 2- (2- (4-Метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -4-хинолон-2. Смесь 3,72 г 2-хлор-4-этоксихинолина и 3,1 г 5- (2-аминоэтил) -тиометил-4-метилимидазола нагревают 3 ч при 150 — 160 С (температура масляной бани). После охлаждения промывают водой и сушат. Очистку осуществляют хроматографией (колонка с силикагелем, элюент этилацетат — 5%-ный метанол) и перекристаллизацией из ацетона, получают 1,86 г 2- (2- (4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино) -4-этоксихинолина; т. пл. 152,5 — 153,5 С. Вычислено, %: С 63,1; Н 6,5; N 16,4; $9,4. СдН К40$. Найдено, %: С 63,2; Н 6,5; N 16,1; S 9,1. Смесь 1,69 r 2-(2-(4-метил-5-имидазолилметилтио) -этиламино)-4- этоксихинолина и 30 мл концентрированной соляной кислоты кипятят 17 ч. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в воде и подщелачива- 65 ют поташом. Выпавшее масло декантируют, промывают водой и кристаллизуют из изопропанола — воды, получают 2-(2-(4-метил5 - имидазолилметилтио) -этиламино) - хинолон-4; т. пл. 121 — 124 С, Вычислено, %: С 61,1; Н 5,8; N 17,8; $10 2. С16Н18К40$. Найдено, %: С 60,1; Н 5,7; N 17,1; $9,9. Пример 22. 4-(4-(4-Имидазолил)-бутил амино) -тиопиримидон-2. Описанным в примере 5 способом реакцией 2,8 г 4 (5) - (4-аминобутил) -имидазола и 1,44 г 2,4-димеркаптопиримидина получают 4-(4-(4-имидазолил)-бутиламинотио)-пиримидон-2; т. пл. 209 †2 С (из н. пропанола) . Вычислено, %: С 51,6; Н 6,3; N 27,35; S 12,5. C)iH(gNgSO 4Н20. Найдено, %: С 51,4; Н 6,3; iN 27,0; S 13,0. Пример 23. Реакцией 2-метилтиопиримидона-4 описанным в примере 1 способом со следующими соединениями: 4- (2-аминоэтилтиометил) -имидазолом, 4- (2-аминоэтилтиометил) - 5 - броммидазолом, 4- (3-аминопропилтиометил) -имидазолом, 2- (2 - аминоэтилтиометил) -3-бромпиридином, 2- (2 — аминоэтилтиометил) — 3 - оксипиридином, 2- (2 - аминоэтилтиометил) - 3 - метилпиридином, 2 - (2 — аминоэтилтиометил) - 3 - аминопиридином, 2 — (2 - аминоэтилтиометил) - тиазолом, 2-(4-аминобутил)-тиазолом, 3-(2-аминоэтилтиометил)-изотиазолом, 3 — (2 - аминоэтилтиометил) - 4 - бромизотиазолом, 2 - амино - 5 - (2 - аминоэтилтиометил)1,3,4-тиадиазолом получакт следующие соединения: 2 - (2 - (4 - имидазолилметилтио) - этиламино) -пиримидон-4, 2 - (2 - (4 - бром - 5 - имидазолилметилтио)-этиламино)-пиримидон-4, 2 - (3 - (4 - имидазолилметилтио) - пропил амино) -пиримидон-4, 2 - (2 - (3 - бром - 2 - пиридилметилтио)этиламино) -пиримидон-4, 2 - (2 - (3 - окси - 2 - пиридилметилтио)этиламино) -пиримидон-4, 2 - (2 - (3 - метил - 2 - пиридилметилтио)этиламино) -пиримидон-4, 2- (2- (3 - амино - 2 - пиридилметилтио)этиламино) -пиримидон-4, 2 - (2 - (2 - тиазолилметилтио) - этиламино) -пиримидон-4, 2 - (4 — (2 — тиазолил) - бутиламино) -пиримидон-4, 2 - (2 - (3 - изотиазолилметилтио) - этиламино) -пиримидон-4, 719500 В-К-I» м Н H I Приоритет по признакам: у иль -С, ! Н Составитель А. Орлов Корректор А. Степанова Редактор Герасимова Заказ 1475/16 Изд."№ 158 Тираж 497 Подписное НПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 2 - (2 - (4 - бром - 3 - изотиазолилметилтио) -этиламино) -пиримидон-4, 2 -:(2 - (2 - амино - 5 - (1,3,4 - тиадиазолилметилтио) ) -этиламино) -пиримидон-4. Формула изобретения Способ получения гетероциклических соединений общей формулы где А образует со смежным атомом углерода и атомом азота пиримидиновое, имидазолиновое, пиридиновое, тиадиазиновое, тиазолиновое или триазиновое кольцо, содержащее кето-, тио- или сульфоновую группу и, возможно, замещенное одной или двумя низшими алкильными, ар ильными или аралкильными группами, или замещенное таким образом, что полученная в результате этого структура образует со смежными атомами углерода и азота бициклическую систему, одним из которой является фенильное ядро; R — группа формулы Het — CH Z (СН ) где Het является азотсодержащим гетероциклом, таким как имидазол, пиридин, тиазол, изотиазол или тиадиазол, возможно замещенный низшим алкилом, амико-, оксигруппой или галогеном; Z — сера, или метиленовая группа; п=2 или 3, отличающийся тем, что соединение общих формул где А имеет вышеуказанные значения; 12 В представляет цепь из трех или четырех атомов либо одного углерода, либо содержащую серу и/или один или два атома азота, причем цепь содержит также защищенную кето-, тионовую или сульфоновую группу и может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, арилами или аралкилами, или таким образом, что получаемая структура образует с примыкающи10 ми атомами углерода и азота бициклическую систему, одним из циклов которой является фенильное ядро, Q — галоген, метансульфонил, тиол или алктио, 15 подвергают взаимодействию с аминопроизB0QHbIM общей формулы ХН2Я, где R имеет вышеуказанные значения. 03.05.73, где А образует со смежным атомом углерода и азота пнримидиновое, пиридиногое и имндазолиновое кольцо, 25 R — группа формулы Het — CHqZCH, где Het — имидазолил; Z — сера или метиленовая группа; n= 2. 26.07.73, где все перечисленные в форму30 ле значения радикалов, за исключением значений, когда А образует со смежными атомамч углерода и азота пиримидиновое, пиридиновое и имидазолиновое кольцо и R — группа формулы Het — CH2Z(СН )и, где Het — имидазолил; Z — сера или метиленовая группа и n=2. Источники информации, 40 принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганг-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., «Химия», 1968, с. 419.
