Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
< !722486 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 09.06.78(21) 2524544/
/26 24 2 99/23-0 4 (23) Приоритет270977(32) 30 09 76 (51) М. Кл.
С 07 D 47 1/04//
А 61 К 31/55! осуларствеммый кммктет
СССР ко лелам мтобретеккй м откритмй (33 ) P 2644121.4 (33) ФРГ (53) УДК 547.892
° 07 (088 ° 8) Опубликовано 15.03.80.Б»оллетень )!Й 10
Дата опубликования описания 15.03.80
Иностранцы
Гюнтер Шмидт, Зигфрид Пюшманн и Гюнтер Энгельхардт (ФРГ) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма Др. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (7Ц Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Я г
Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинонов,обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции термического декарбоксилирования (11.
Описывается согласно изобретению, способ получения пиридобензодиазепи-, нонов общей формулы I
1 г где Н», Вг — неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-3 атомами @ углерода, R,É4,Éq — одинаковые или различные, водород или метильная группа, Rь — С» — C4 -алкильная группа, З) А — нераэветвленная или разветвленная C» — С4-алкиленовая группа, или их солей, заключающийся в том, что пиридобенэодиазепинон общей формулы П о я
R3 х р
I В н C к . - {П)
;т К ! р
О = 0-О-Л-М где R» — R6 A — имеют указанные значения, подвергают термическому декарбоксилированию, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Декарбоксилирование осуществляют обычными методами при 150-250 С, в случае необходимости, в присутствии индифферентного растворителя такого, как диэтиленгликоль, сульфолан, ортодихлорбенэол или тетраэтиленгликоль-диметиловый эфир.
Соединения общей формулЫ I можно т!ереводить известными приемами в их
7224 86 физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами.
В качестве кислот пригодны соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, малеиновая, фумаровая, лимонная, винная, яблочная кислоты.
Исходные соединения общей формулы (II) могут быть получены тем, что пиридобензодиаэепинон общей формулы(111)
Н .где R» R«R5 и Наимеют укаэанные
15 значения, подвергают взаимодействию с фосгеном в толуоле или диэтилкетоне в присут« . ствии пиридина при 50-110 С. Получаемый хлорид карбоновой кислоты затем 26 подвергают взаимодействию с аминоспиртом общей формулы lу
Я
НΠ—.А — И (1Vj в, где Н1, Rg u A имеют укаэанные зна-, чения, s индифферентном органическом растворителе при 100-150 С.
Служащие в качестве исходных соединений пиридобензодиазепиноны общей формулы(ХХХ)могут быть получены путем взаимодействия 2-галогенникотиновой кислоты общей формулы (У)
ОООН (М, ; НЗ где R> имеет укаэанное значение, Hal - галоген, 40 с ортофенилендиамином общей формулы Уl нм (И1)
Н
Hg3 45 где R4 и R имеют указанные значе5с ния, при температуре выше 150 С, в случае необходимости в присутствии инертного, высококипящего растворителя, такого как тетрагидронафталин, дихлор- или трихлорбензол или гликоль, бутилгликоль или сульфолан и инертного газа, причем сначала получают б,ll-дигидро-5Н-пиридоf2,3-Ь)(1,5)бенэодиазепинон-5-он формулы УП
Н который затем с помощью алкилйодида в этаиоле в присутствии раствора б5 едкого натра или алкилйодида в диметилформамиде и гидрида натрия в минеральном масле путем нагревания до флегмы превращают в соответствующий пиридобензодиаэепинон общей формулы (П!), Исходные соединения общей формулы (У) могут быть получены путем омыления 2-галоген-2-цианопиридинов посредством концентрированной минеральной кислоты, такой как серная и азотная кислоты.
Пример 1. 11-(3-Диэтиламинопролил)-б,ll-дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо(2,3 — Ь) f1,5)бензодиазепин-5-он.
2,5 г (3-диэтиламинопропилового)-эфира б,ll-дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо(2,3-b)(1,5)бензодиазепин-5-он-карбоновой кислоты в течение 1 ч нагревают в нагретой до 225 С мас,ляной ванне. Примерно при 190ОC начинается выделение СО . После охлаждения до 60 С добавляют 30 мл этилового эфира уксусной кислоты, нагревают до температуры флегмы и медленно охлаждают. Выделенные кристаллы перекристаллизовывают иэ бензина (т.кип.100-140 С) и плавятся при 76-78 С. Выход 68% теории. Гидрохлорид, полученный из основания соляной кислоты в ацетонитриле, плавится при 27427 5 С при разложении (перекристало лиэованной из этанола).
Такое же соединение получают примерно с таким же выходом, если декарбоксилирование проводят в диэтиленгликоле, сульфолане, ортодихлорбенэоле или тетраэтиленгликоль-диметиловом эфире.
Пример 2. 11-(3-Диэтиламинопролил)-б,ll-дигидро-2,4,б-триметил-5H-пиридо(2,3 — Ъ)(1,5) бензодиазепин-5-он.
2,0 r (3-диэтиламинопропилового)-эфира б,ll-дигидро-2,4,б-триметил-5H-пиридо(2,3-Ь)(1,5)бензодИазепин-5-он-11-карбоновой кислоты нагревают в течение 1 ч. в нагретой до
225 С масляной ванне. Выделение СО начинается примерно при 190 С. После охлаждения до 60 С добавляют 30 мл этилового эфира уксусной кислоты, нагревают до температуры флегмы и медленно охлаждают. Выделяются кристаллы 11-(3-диэтиламинопропил)-6,11:-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридо (2,3-Ь)(1,5)бензодиазепин-5-она, которые перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 149-151 С, выход 7 6% теории.
Вычислено, %: С 7 2,10; Н 8,25;
N 15,29.
Cgg H3y Nq О (366,5) .
Найдено, %: С 72,12; Н 8,10;
N 15, 08.
Такое же соединение получают с одинаковым выходом, если декарбокси722486
Составитель Г.Коннова
Техред М. Петко Корректор Ю.Макаренко
Редактор Т.Девятко
Заказ 165/47 Тираж 495 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 лирование проводят в диэтиленгликоле, сульфолане, ортодихлорбен золе или тетраэтиленгли <оль-диметиловом эфире.
Пример 3. 11-(3-Диэтиламинопропил)-б,ll-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо(2,3-Ь)(1-,5)бензодиазепин-5-он.
2,0 r (3-диэтиламинопропил)-эфира б, 1 l-дигидро-2, б, 8, 9-тетраметил-5Н-пиридо(2,3-Ъ)(1,5) бензодиазепин-5-он-11-карбоновой кислоты в 20 мл тетраэтиленгликоль-диметилового эфира нагревают в масляной ванне цо 230 С. По истечении примерно 1 ч выделение СО окончено. Растворитель отгоняют в вакууме, остатокрастворяют в изопропаноле и добавляют фумаровую кислоту до получения слабокислой реакции. Выделенный фумарат перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 167-169 С, выход 7 4% теории.
Вычислено, %: С б 5, 30 Н 7, 31;
N 11, 28.
Фумарат: С Н, N4 О (496,6)
Найдено, %: С 65, 37 Н 7, 24; .
N 11, 14.
Аналогичным способом были полу- чены следующие соединения:
11-(3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пентаметил-5Н-пиридо(2,3-Ь)бензодиазепин-5-он, 104- 106 С выход 48% теории; б,ll-дигидро-2,б-диметил- ll-(3-диметиламинопропил)-5Н-пиридо-(2,3 — Ь)(1,5)бензодиаэепин-5-он, т.пл. 130 С, выход 16% теории;
6, ll-дигидро- ll- (3-диизопропил-аминопроил)-2,6-диметил-SH-пиридо(2,3 — Ь)(1,5) бензодиазепин-5-он, т. пл. 134-136 оС, выход 22% теории.
Формула из о бретен ия
Способ получения пиридобензодиазепинонов общей формулы
„,Ж„ л к
1О г где В „R>- неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-3 атомами углерода; yЯ4,Р - одинаковые или различ15 ные, водород или метильная группа;
R = C - Crr-алкильная группа, А - неразветвленная или разветвленная С - С4-алки- .
20 леновая группа, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, чт пиридобензодиаэепинон общей формул П
О Яф
25 В 1 — к В
Н
N p
0 С- О-.А — М
Я ф где R< — R<, A имеют указанные значения, подвергают те мическому декарбоксилированию с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли °
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент СССР по заявке 92461008, 40 кл. С 07 D 487/04, 1975.
