Новочеркасский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт им, Серго Орджоникидзе (71) Заявитель (54) 4-НИКОТИНОИЛАМИДО-2,2, б, б-ТЕТРАМЕТИЛПИПЕРИДИН-1 OÊÑÈË, КАК ИНГИБИТОР ФЕРМЕНТАТИВНОГО

ОКИСЛЕНИЯ ЛАКТАТА

5 C вЂ” 1%H Н- 0 (!

Изобретение касается синтеза биологически активных химических соедин ений.

Наличие иминоксильного радикала позволяет количественно определить его в различных органах и тканях.

Такие свойства позволяют предположить возможность применения их в медицине и сельском хозяйстве, Известно, что никотиноиламинокислоты являются эффективными ингибиторами реакции окисления лактата, каталиэируемой ферментом лактатдегидрогеназы (ЛДГ-М„) (1).

Ингй биторы ферментативного оКНсления используют для изучения этой важной реакции в организме, так как действие многих лекарственных средств, гормонов, ядов, гербицидов, инсектицидов, стимуляторов роста связано с нарушением деятельности определенных ферментов или аппарата, регулируюцего их активность (2), Бель изобретения вЂ” расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой 4-нико тиноиламидо-2, 2,6, б-тетраметилпиперидин -1-оксил формулы

Это соединение получают ацилированием 4-амино-2, 2, б, б-тетраметилпиперидин-1-оксила аэидом никотиновой кислоты в водном растворе едкого натра или карбоната натрия в условиях, при которых группа ) Н-О остается неизменной.

Пример 1, 4-Никотиноиламидо-2,2, б, б-тетраметилпиперидин-1-оксил.

А, Аэид никотиновой кислоты.

Растворяют 17,3 г (0,125 моля) гидраэида никотиновой кислоты в

13 мл воды и 25 мл соляной кислоты (d = 1,19) . К этому раствору, охлажденному до -10 С, прибавляют при перемешивании по каплям раствор

18,7 г азотистокислого натрия в

25 мл воды, Скорость прибавления регулируют так, чтобы температура не повышалась выше -5ОC. По окончании прибавления азотистого натрия реак722911

Формула из о брет ени я

Составитель Ж, Сергеева

Редактор Т, Смирнова Техред О.Андрейко Корректор М, Вигула

Заказ 307/14 Тираж 49 5 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

Филиал ППП Патент, r, Ужгород, ул, Проектная, 4 ционную. смесь нейтрализуют постепенным добавлением сухой соды до рН

7,5-8,0, Осадок отделяют фильтрованием, промывают ледяной водой и используют для дальнейшей работы без дополнительной очистки, Б. 4-Никотиноиламидо-2,2,6,6-тет-раметилпиперидин-l-оксил, Растворяют в 400 мп.воды 17,1 г (0,1 моля) 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила и 6,0 r едкого натра, К этому раствору постепенна при перемешивании B течение 1 ч„ добавляют азид никотиновой кислоты, полученный из 17,3 г (0,125 моля) гидразида никотиновой кислоты, Во время реакции рН поддерживают в интервале 9,0-10,0 добавлением небольших количеств сухой соды. Амид Выпадает в виде желтых кристаллов, После того как прибавление азида закончено,, смесь выдерживают еще.

1,5-2,0 ч, насыщают реакционную смесь. поташом для полноты выделения амида, осадок отделяют, промывают холодной водой и сушат на воздухе.

Выход 21 r (76,0Ъ) . После перекристаллиэации из воды получают хроматографически однородный продукт (ЯйиЕоР 254) система хлороформспирт (20:1), т,пл 146 С. о

Найдено,В: С 65,08; H 7,99;

N 15,35, Н Нз

Вычислено,Ъ: С 65,19; Н 8,02;

N 15,21.

Пример 2. Соединение 1 получают как в примере 1, используя вместо раствора едкого натра раствор карбоната натрия. Выход амида

79,0Ъ.

Способность соединения вышеприведенной формулы ингибировать реакцию окисления лактата, каталиэируе-, мую изоферментом ЛДГ-N< мышц свиньи, изучалась в 0,1 м фосфатном буфере при рН 7,0 при 35 С. Концентрации веществ в растворе составляли г никотинамида 8,0 ° 10 " - 2,0 ° 10, лактата натрия 4,0 ° 10 и ЛДГ 1,4 ° 10 M активных центров. Величины констант ингибирования составили 3,2 ° 10 для никотинамида и 1,1 ° 10 для соединения вышеприведенной формулы.

Уменьшение в 3 раза константы ингибирования при введении в молекулу никотинамида остатка аминорадикала позволяет рассчитывать на высокий фармакологический эффект.

При исследовании токсичности 4-никотиноиламидо-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила при подкожном введении 10%-ного раствора белым беспородным крысам в дозах 600700 мг/кг установлено, что препарат не вызывает паталогических измене20 ний в организме животных. д 4-Никотиноиламидо-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил как ингибитор ферментативного окисления лактата.

35 И ст очни ки и н формации, принятые во внимание при экспертизе .

l. Воронцов Е,А, и др. Взаимодействие N-никотиноиламинокислот, Биохимия, 1974, 39, Р 2, 252, 2, Химия биологически активных

4() природных соединений, под,ред, Преображенского Н..А.è Евстигнеева P.È.М.,"Химия",1970,с. 232.