Способ получения замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4- с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей

 

Фз 1 с .3 м .э и А м рвтонтно-техннчесиай

О кб тен Мь

Союз Советскнк

Социалистических

Республик

<н725564

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 1907.78(2l) 2638749/23-04 (23) Приоритет — (32) 21.07.77 (51) М. КЛ.

С 07 D 495/14//.

A 61 К 31/55

Государственннй коми от

СССР но делам изобретений и открнтий ()) ) Р 27 32 921. 1 (33) Р 27 32, 943.7

ФРГ

Ф (5З) УЛК 547,892. .07 (088. 8) Опубликовано 3(103.80. Бюллетень М 12

Лата опубликования описания 300380 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карл-Гейнц Вебер, Адольф Лангбейн, Клаус Шнейдер, Эрих Лер, Карин Беке и Франц-Иозеф Кун (ФРГ) Иностранная фирма К.Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1-ПИПЕРАЗИНИЛ-4Н-S-ТРИАЗОЛО(3,4-c)ТИЕНО(2,3-е)1,4-ДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности касается способа получения новых за мешенных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на 1® живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции аминирования (1).

Предложен способ получения замещенных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е) 1,4-диазепинов общей формулы I

* где R — водород, неразв етвленный или разв етвленный низший алкильный, галоид (низший) ал- "О кильный, окси(низший) алкильный или ди (низший) алкиламино (низший) алкильный радикал, незамещенный или замещенный метилом, метокси-, нитро- или галогеном фенильный радика т, пиридильный, пиримидинильный радикал или ост,аток И-CO-;

R — водород, фтор, хлор или бром г

R — хлор или бром или низший алкильный радикал;

R — водород, алкил с 1-17 атомами углерода, алкокси с

1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал.

В неразветвленном или разветвленном алкильном радикале с 1-17 атомов углерода (R ) предпочтительными являются радикалы с 1-6 атомов углерода.

Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и иода. Под диалкиламиноалкильным радикалом следует понимать диметиламинометил-, диметиламиноэтил-, диэтиламинометил- или диэтиламиноэтильный радикалы.

725564

Заместитель у фенильного кольца может находитьс я в орто-, мета- или параположении, Пиридильный радикал может быть связан с пипераэиназотом в 2-, 3или 4-положении, Новые соединения получают путем взаимодействия триазолотиенодиазепинов общей формулы II

2 3 где R u R имеют вышеуказанные энаЧения и Наб — атом галогена, с пиперазином общей формулы III 20

Д...„ где R имеет вышеуказанные значения.

-Взаимодействие соединений общей формулы II с пипераэином формулы III проводят беэ растворителя или в более высококипящих растворителях таких как бенэол, толуол, диоксан, тетpàãèäðîôóðàí, хлорпроизводные углево- g0 дородов, например четыреххлористый углерод.или метиленхлорид, предпочтительно при температуре кипения соответствующего растворителя. Время реакции зависит от используемого исходйого материала и может составлять от йесколькйх минут до нескольких часов. ,....Те целевые продукты общей форму лы I, в которых R" означает водород, алкил, окоиалкил, галоидалкил или диалкиламиноалкил, образуют стабильные водорастворимые соли. 1(ля солеобразования пригодны все кислоты, образую.щие физиологически переносимые кис лотноаддитивные соли, такие как галогенводородные кислоты,:серйая, фос- 45 форная,:азотная, циклогексилсульфаминовая, лимонная, винная, аскорбиновая, малеиновая, муравьиная, салициловая кислоты, метан- или толуолсульфокислота, 50

Таким с пос об ом могут быть получены целевые продукты,. в случае необходимости в виде физиологически переносимой кислотноаддитивной соли:

8-бром-б- (о-хлорфенил) — 1- (N- (и- хлорфенил) -nHnepaszHzxr J -4Н-S-триаэоло (3,4-с) тиено(2, 3-е) 1, 4-диазепин;

8-бром-б- (о-хлорфенил) -1- (N-фенилпиперазинил)-4Н-S. -триаэолоf3,4-с) тиено(2,3-e)1,4-диазепин

8-бром-6-(о-хлорфенил) — 1- fN-(о-толил)-пиперазинил1 — 4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром-6-(о-хлорфенил)-1-(N-(охлорфенил)- пипераэинил)-4Н-S-триаэоло(3,4-c)тиено(2,3-е)1,4-диазепин; б5

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1- (N-(2-метоксифенил) -пипераэинил)-4Н-S-триазоло(3,4-c)тиено(2,3-е)1 4-диазепин;

8-бром-6-(o-хлорфенил) -1-(N-(п-фторфенил)-пипераэинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е) 1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(2-гидроксиэтил) -пиперазинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин ;

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1 †-(о-нитрофенил) -пиперазинил) -4Н-S- -триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром-б-(о-бромфенил)-1-(N-фенилпиперазинил) -4Н-S-.триаэоло(3,4-с) тиено(2,3 е)1,.4-диазепин;

8-бром-б-(o-бромфенил) -1-(N-(2-пиридил) -пиперазинил) -4Н-S-триазоло (3,4-c)тиено(2,3-е) 1,4-диаэепин;

8-хлор-б-(o-хлорфенил) -1-(N-(3-пиридил) -пипераэинил) -4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е) 1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-(4.-пиридил).-пиперазинил)-4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е) 1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-фторфенил)-пиперазинил-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-e)

1,4-диазепин;

8-метил-б- (о-хлорфенил) -1- (N-метилпиперазинил) -4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-этилпиперазинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено f2,3-e)1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-изопропилпиперазинил) -4Н-S-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-бромфенил)-1-пиперазинил-4H-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)

1,4-диазепин;

8-бром-б-(о.-хлорфенил) — 1-(N-(р-гидроксиизопропил) -пиперазинил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-еJ1,4-диазепин; . 8-бром-б-(o-хлорфенил)-.1-(N- 93-хлбрэтил)-пиперазинил)-4H-S-триазоло (3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-хлор(-б-(о-хлорфенил)-1-пипераэинил-4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено (.2,3-е)

1,4-диазепин;

8-бром-б-(о.-хлорфенил)-1-(N-((-диметиламиноэтил)-пипераэинил)-4Н†.S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1;4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-(диметиламинометил) -пиперазинил) -4Н-S-триазолоf3,4-сJтиено(2,3-е)1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил) — 1 -N-формилпипераэино-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3-е)1,4.-диазепин; .1-(N-ацетилпипераэино) -8-бром-бвЂ(о-хлорфенил)-4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е) 1,4-диазепин; .1-(N-ацетилпиперазино) -8-этил-бвЂ(o-хлорфенил) -4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е1 1 4-диаэепин;

725564

60

1 (N-ацетилпиперазино)-8-хлор-б-(о-хлорфенил) — 4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепин;

1-(N-ацетилпипераэино)-8-бром-бвЂ(о-фторфенил)-4Н-S-триаэоло(3,4-с) тиено (2,3-е) 1, 4-диазепин;

1-(N-ацетилпиперазино)-8-бром-бвЂ(о-бромфенил)-4Н-S-триаэоло(3,4-c) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-(Я-гидроксипропил)-пипераэинил)-4Н"S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепин;

8,-бром-б-(о-хлорфенил) -1-(N-стеарилпипераэино)-4Н-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром- 1-(N-капроилпипераэино) -б-! — (о-хлорфенил) -4Н-S-триазоло (3,4-с) тиено (2,3-е) 1, 4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-бензоилпиперазино)-4Н-S-триазбло(3,4-с) тиеноf2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(.п, -фторбенэоил)-пиперазино)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепину

8-бром-б-(о-хлорфенил) -1- fN-(о-метилбензоил) -пиперазино) -4Н-Я-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэецин;

8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(о-хлорбензоил) -пиперазино) -4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диаэепин;

8-бром-6 †(о-хлорфенил) -1-(N-(п-нитробензоил) -пипераэино)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил) †.1-(N-никотиноил-пиперазино)-4Н-S-триазоло (3,4-с)тйено(2,3-е)1,4-диазепин;

8-бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-пиколи ноилпиперазино)-4H-S-триазоло(3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диазепин;

1-(N-этоксикарбонилпиперазино) -8-бром-6 †(о-хлорфенил)-4Н-S.-триазоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин.

Исходные соединения общей формулы 11 известны иэ литературы.

Целевые продукты общей формулы имеют ценные терапевтические свойства и могут быть применены в качестве подавляющего страх средства, транквилизатора, седативного средства и нейроплегического средства. Главное действие при отдельных соединениях различно, т.е. у одного соединения преобладает нейроплегическое, у другого снотворное действие и так далее °

Так, например, соединения, в которых И означает низший алкильный радикал, преобладают подавляющее чувст во страха действиЕ. Они могут образовывать соли и в качестве соли являются водорастворимыми.

Те соединения с оксиалкилом, которые в виде соли являются также водорастворимыми, имеют благоприятное действие на состояния сна и бодрствование кошек, причем SWS (sIow Wave

sleep) удлиняется, состояние активного и ослабленного бодрствования сокращается и фазы REM (rapid еуе

movement) незначительно удлиняются или остаются неизменными.

Производные, в которых R озна4 чает ацил и гетероацил, наряду с выраженным транквилизирующим и подавляющим чувство страха компонентами имеют также хорснаее действие на реакцию избежания наказания (active

avoidance) крыс, а именно максимумы этих двух действий наблюдаются по разным временам, сначала нейроплегйческая и затем подавляющее чувство страха действия.

Также биохимическими методами можно доказать нейроплегические свойства ацилпиперазинилсоединений.

Новые соединения в частности пригодны для устранения психомоторных состояний возбуждения и страха, вы-. ступающих, например, у больных шизофренией, и кроме того,. для лечения

20 спастических состояний и расстройства сна.

Соединения, в которых R означает водород, алкил, оксиалкил, галоидалкил или диалкиламиноалкил, наряду с с тем могут быть переведены в стабильные водорасхворимые кислотноадди тивные соли, вследствие чего становится,возможным парентеральная дача и таким образом применение этих сое30 динений в качестве наркотического средства короткого или ультракороткого действия.

Особенно эффективными оказались такие целевые продукты общей формулы 1, в которых R< означает водород, алкильную или гидроксиалкильную группу, фенильный или пиридильный радикал или радикал R+-CO-, R -хлор, R -бром и R -,водород или метил.

Разовая доза предлагаемого.вещества составляет 0,05-50, предпочтительно 0,1-25 мл (орально), и 5-150 мг— дневная доэ а.

Пример 1. 8-Бром-б-(о-хлорфенил)-1-(N-(2-оксиэтил)-пиперазинип)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин.

0,07 моль (31 г) 1,8-дибром-б-(о-хлорфенил)-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3 е)1,4-диазепина, 17 г(0,14 моль)

N-(2-оксиэтил) -пиперазина и 800 мл ксилола в течение 24 ч нагревают с обратным холодильником. Отсасывают реакционную смесь еще теплой над углем кизельгура и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток поглощают в метиленхлориде,и раствор промывают водой.

После суШки и. упаривания получают

28 5 r (81% от теории) соединения;

/ о т,пл. 125-126 С (из уксусного эфира), Основание суспендируют с помощью небольшого количества спирта и затем добавляют незначительный избыток насыщенного HCC спирта. После добавления простого эфира кристаллизуется хорошо водорастворимый гидрохлорид

725564

247-249

216-218

205-215

248-249

-СО-СН9

Br -СО-О-С Н

2 5

Br -СОН се се

241-242

СЕ Br

134-135

21 8-222

10 СЕ Br

11 СЕ

240-241

262-263

12 С6

264

Br се

Уса соединения; т.пл. 211-220 "С (разложение).

Аналогичным способом из растворенного в горячем спирте основания добавлением 1 моль малеиновой кислоты, винной кислоты соответственно метансульфокислоты получают соответствующие соли с количественным выходом, Малеат: точка плавления 201-202 С. о

Тартрат: точка плавления 228-229 С

Метансульфонат! точка плавления

241-242 С. ! Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил) -1-пиперазинил-4Н-S-триаэоло (3,4-с)тиено(2,3-е)1,4-диазепин.

0,01 моль (.4,5 r) 1,8-дибром-6†(о-хлорфенил) -4Н-S-триаэоло (3,4-с) тиено(2,3-е)1,4-диаэепина растирают с 0,02 моль (1,8 г) пипераэина и в течение 15 мин нагревают до 160 С.

Охлажденный расплав смешивают с метиленхлоридом и водой. После отделения водной фазы метиленхлоридный ,слой экстрагируют с помощью 100 мл

2 н. соляной кислоты. Экстракты подщелачивают аммиаком и реакционный продукт повторно поглощают в метиленхлориде. После сушки и упаривания получают из уксусного эфира 3, 8 r (82% от теории) желаемого соединения;, т.пл. 246-248 С.

Добавлением спиртовой соляной кислоты получают гидрохлорид; т. пл. 240 С (разложение).

Пример 3. 8-Бром-б-.(о-хлорфенил) -1-fN-(2-пиридил) -пиперазинил)—

-4Н-S-триазоло(3,4-c)тиено(2,3-е)1,4диазепин °

0,04 моль (19 r) 1,8-дибром-6-(о- хлорфенил) -4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3-е) 1,4-диазепина с 0,08 моль (13,4 г) N-(пиридил-(2))-пипераэина и 150 мл ксилола в течение 24 ч на15 гревают с обратным холодильником. Выделившийся гидробромид N-(пиридилвЂ(2))-пиперазина отсасывают. В фильтрате находится вышеуказанное соединение, которое упариванием и перекрисЩ() таллиэацией выделяют и очищают. Вы ход 13,2 г (61% от теории);т.пл. 215216 С-.

Согласно указанным методам получены соединения общей формулы I, приве 5 денные в таблице.

725564

2 З

14 Br Br

16 7-169

240-242

180-182

224-228 нс н

2 5 3

r снэ

Br -СН -СН -И сн

Br СЕ-СН -СН -. г се н

Br

17 СЕ

216-217

160-162(разл.)

222-224

18 се

19 СЕ

20 СЕ

-СН -СН-ОН

< е сн, -Сн -CH -CH -OH

z. 2

196-197

Br се нг СОBr . F СОBr y р СО

294

22 СЕ

23 се

311-312

247-248 се

\

СН -СО

Э сн -соЭ сн -(сн ) -сосн -(сн ),-соэ, — (сн ) -соЭ 245

220-224

25 сС с н

26 СЕ се .

222-2?5

126-128

27 СЕ: Br

СЕ СЕ

Ce Ce

173-175

126-128

Способ получения эамещенных 1-пиперазинил-4Н-S-триазоло(3,4-с)тиено (2,3-е)1,4-диазепинов общей формулы

1, где R в одо род, не ра з в етвл енный или разветвленный низший алкильный Галоид (низший) алкиль 55 ный, окси (низший) алкильный или ди (низший) алкиламино (низший) алкильный радикал, неэамещенный или замещенный метилом, метокси-, нитроили галогеном фенильный радикал, пиридильный, пиримидильный радикал или оста- ток R+-CO-; водород, фтор, хлор или бром;

: нМ н-н

1 /

Формула изобретения

Продолжение таблицы э — хлор, бром или низший ал4 кильный радикал, и

R — водород, алкил с 1-17 атома.ми углерода, алкокси с 1-2 атомами углерода, фенил, толил, метоксифенил, галоидфенил, нитрофенил или пиридилрадикал, или .их солей, отличающийся тем, что соединения.общей формулы

2 3 где R u R имеют вышеуказанные значения, и НаЕ означает атом галогена, подвергают взаимодействию с пипераэинами общей формулы

725564

Составитель Г. Коннова

Редактор Л. Герасимова Техред В. Серякова Корректор М, Шароши

Тираж 495, Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий.113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Заказ 2872/43

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R имает,вйшеуказанные значения, М с ЙМлеф юТцйм "Ййт®лением целевого продукта в свободном виде или в виде соли

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании Р14109б3, кл. С 07 D 495/04, опублик. 1975.