Способ получения производных октагидрооксазоло/3,2- а/пирроло /2,1-с/пиразина
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (8! ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 1201.77 (21) 2439829/23-04 (23) Приоритет - (32) 12. 01. 76 (Зз) 269/76 (ЗЗ) Швейцария Союз Советских Соцнаянстнчесинх Рес убпни С 07 9 498/14+. A 61 К 31/495 Госуаарстиеииый комизе, — СССР ио делам изобретений и открытий (53) УЯй 547.759 787.31 865.5..07 (088 8) Опубликовано 30Р3.80.Бюллетень,% 12 Лата опубликования описания 300380 (72) Автор изобретения Иностранец Пауль Штадлер (Швейцария) Иностранная фирма Сандос Al" (Швейцария) (7l) Заявитель (. 5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКТАГИДРООКСАЗОЛО f 3, 2-а) ПИРРОЛО (2, 1-с l ПИРАЗИНА Rg R — ЗН 1 и 0 lo ВЗ 11,з ai ac ", J о HR к Изобретение относится к новому способу получения проиэводных октагидрооксазолоf3,2-а1пирроло(2,1-с) пиразина формулы где R — обозначает карбобенэокси1 группу; R — алкил с 1-4 атомами углеро2 да; R — атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода; Н вЂ” атом водорода, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, бенэил или бензил, монозамещенный алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода; R . . — — атом водорода или алкил с 1-4 атомами углерода, обладающих биологически активными свойствами. Известен многостадийный способ получения производных октагидрооксазоло(3,2-а)пирролоf2,1-с)пираэина, содержащих в положении 2 карбобензоксиаминогрупну, последовательным превращением соответствующего соединения с 2-карбоэтоксигруппой в соединение с 2-карбоксигруппой, соединения с 2-карбоксигруппой в соединение с 2-галоидкарбонильной группой и затем соединения с 2-галоидкарбонильиой группой в целевой продукт. Исходные 2-карбоэтоксипроиэводные получают циклизацией соответствующих 2-(6 -этоксикарбонил-d-бензилоксибутирил) -1,4-диоксооктагидропирроло(1,2-a) пираэинов (1) . Недостатком известного способа яв ляется его многостадийность. Цель изобретения — упрощение процесса. Эта цель достигается настоящим способом, который заключается в том, что соединение формулы II где R -R имеют вышеуказанные эначе3 ния; 725565 обозначает N-сукцинимидокси, Фенокси-, Феннлтно-, метилфенокси-, метилфенилтио-, нитрофенилтио-, пентафторфенокси-, пентахлорфенокси-, п-хлорфеннлтио, или неэамещенный или моноили днэамещенный нитрогруппой и/или хлором или метилом ни трофеноксирадикал, подвергают внутримолекулярной циклизации s водном органическом растворителе при РН 7,3-1О и температуре О-30 С. В качестве водного органического растворителя предпочтительно исйользуют водные ацетон, диметилсульфок- 5 сид диметОксиэтан,; диоксан< тетрагид рофуран, диметилформамид или днметил- . ацетамид. Соединенне Формулы ХХ можно применять в любой стерической фо1же". Так, Щ соединение формулы ХХа в которой R -R имеют вышеназванные значенйя.и R, означает группу, отщепляемую прй окисляющих или мягких гидролитических условиях ° Вю означает, например, галоген, хлор, бром или йод, нэоцианат, группу -СН(СН )ОН или предпочтительно Ъ группу СН ОН. При основных гидролитических условиях соединения формулы ХХХ непосредственно переводят в 5 соединения формулы Х . Соединения формулы ХХ получают преимущественно путем окисления, Напрймер, окисление можно осуществлять .с помощью тетраацетата свийца. В,этом случае во вре -. мя реакций при .углероде, с которым связан В ; имеет место рацемизация. Поэтому, исходя из стерической смеси соединений формулы ХХХ-, получают смесь диастероизомеров, которую можйо применять. для получения природной и аци -форм соединений Формулы Х. К соединениям Формулы ХХХ можно прийти, путем этерйфикации соединений Формулы XV 5 ) Г ) Вв -". в,, о=о, 0 1 С 5 З й"4 в которой И,.-И и й, имеют вышеназванные значения, Этерификацию может осуществлять с помощью соединения RjH B присутствии дицйклогексилкарбоимида. . Соединения формулы ХЧ можно получать откреплением прй кислых .условиях защитной группы R от соединений формулы Ч р @5. вй Г 1 "ов ... „ в, -мя — с иа 1 5 С-б и г з с з -. Г 1 (я г l н.б 0=0., с 3g Rg циклизуется в соединение Формулы ХЬ 5О С О N, у (В Еу т.е. в известную аци-форму. йци-форму и естественную Форму при мягких кислых условиях можно принести в равновесие друг с другом. Соединение формулы ХХ целесообразно применять в виде диастереоиэомерной смеси соединений Формул ХХа М ХХЬ, .причем.образуются как естественные, Ы циклизуется в соединение формулы Ха Ф Q R -3H-- 3g В, т.е. s природную Форму, где абсолютные конФигурации асимметрических ато-, мов углерода является такими же, как и у дигидроэрготаминамициклола. Соединение Формулы ХХБ так и аци-форма, которые можно раз- . делить. Соединения формулы II в основном являются неустойчивыми и могут применяться в качестве сырья, которое образуется путем обмена группы Rä на гидроксил при окисляющих или.мягких гидролитических условиях иэ соедине-, ний формулы ХХХ Ю Ъ 31 "1 1 аю, б б Q HI, с . Р В, В, . О в которбй R, -Б и R, имеют вышеназванные значения, и R означает отщепляемый при кислых условиях остаток, например трет-бутил. 725565 10 вг }rr-2щ в11 ОН > 50 55 бО Соединения Формулы Ч можно получать конденсацией соединения Формулы UI в1 в,р- - м нр-с." а3 в4 1 в которой Вэ-Rá и R» имеют вышеназванныее значения, с соединением формулы VI в которой R, R2 и R,, имеют вышеназванные значения. Реакцию можно осуществлять по способу, известному для связывания двУх 20 аминокислот, например в присутствии дициклогексйлкарбоднимида. Соедйнения форМулы VII могут находиться в активированной форме, например, после реакции с N-оксисукцинимидом. Если соединения Формулы VII имеются в рецемической форме, то получают соединения Формулы ч в виде их диастререоизомерной смеси, которую, мож но разделйть. Так как прн получении соединений формулы II из соединений формулы III все .равно имеет место рацемизация, то"нецелесообразно на этой стадии осуществлять разделенйе. Соединенйя формулы ЧХ можно получать гидрогенолнтическим отцеплением остатка R от соединений Формулы ЧХХХ . 4 а»о C r 40 а ейо Ь / у в яи-с и в Rq в которой R>-R и R» Hìårrrò выше- 45 названные значения,и В,г означает остаток, отцепляемый при гндрогеноЛитических условиях, Например, карбобензоксирадикал. К соединениям формулы ЧХХХ можно прийти путем конденсации соединений формулы IX a„„o-с в К ХХ в которой R< и й„имеют вышеназванные значения, с соединениями формулы Х в мн — с — coos j вЗ в% в которой R,В„и R<> имеют вышеназванные значения, Соединения формулы Х могут быть ,природными аминокислотами, В этом случае полученные соедйннения формулы VII существуют в виде смеси сте- рических изомеров. Соединения формулы IX могут быть получены как описано в примерах Ia Ib. В нижеследующих примерах температуры указаны в градусах Цельсия. Обычно применяеМЫй высОкий ВаКУум составляет 0,01 мм рт.ст. Отдельные оптические изомеры соединений Формул III, IV и Ч охарак" теризованы с помоцью трипептидов или сложных эфиров трипептидов I u II. Пример l. Аци-форма (28, 58, 10aS, 10bS) и естественная форма (2R, 5S, 10aS 10Ь8).2-карбобензокси амино-2-метил-5-бензил -10Ь-окси-3,6-диоксооктагидро-8Í-оксазоло(3,2-а) пирроло(2,l-с)пиразина ° Ссединения формулы 1, где R -карбобензоксн, R -метил, R -водород, ;Й -бензил, R5 -водород. 6,1 г сырого и-нитрофенилавого эфира И-(И-карбобензокси-DL-Ф-оксиаланил)-L-Фенилаланил-L-пролина раст«, воряют в 300 мл ацетона, прибавляют к 300 мл 10Ъ-ного раствора тартрата . калия (рН 7,9). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, помецают в делительную воронку, устанавливают с помощью 10%-ного раствора винной кислоты рН до 5,0 и затем трижды экстрагируют метиленхлоридом. Частично закристаллизовавшееся сырое соединение теплым суспендируют с помоцью этилового эфира уксусной кислоты. Оставляют примерно на 2 ч для охлаждения и кристаллизации, затем отфильтровывают и дополнительно промывают этиловым эфиром уксусной кислоты, После сушки в высоком вакууме при 90 С остается чистая,по данным тонкослойной хроматографии аци-форма соединения (т.пл. 206-208оС; разл.) (Ф)в — -28 (c=0,5-, в метаноле) . Маточный раствор разбавляют 0,5 л метиленхлорида, трижды хорошо встряхивают, каждый раз с 400 мл 0,5 н. раствора соды и экстракты соды еце два раза дополнительно экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридные фазы сушат, выпаривают и хроматографируют на силнкагеле. Головные фракции, элюированные смесью метиленхлорида с 4-6Ъ ацетонитрила, отбрасывают. 3атем элюируют смесью метиленхлорида с 10-14% ацетонитрила целевое соединение в естественной форме. Естественная форма очицается с помоцью хроматографии на окиси алюминия (активность II-III), причем ее элюнруют смесью метиленхлорид †ацет (1:1). Первые фракции кристаллизуются из смеси влажного этилового эфира уксусной кислоты и небольшого количества диизопропилового эфира. Получают чис7255Ь5 55 тое по данным тонкослойной хромато графии соединение (естественная форма) в виде призм (т.пл. 170-172 С; (4)> = +9,8 (c=l,б в этаноле). Другую аци-форму целевого соединения можно получить тем, что содовые экстракты.с помощью винной кислоты доводят до рН 4-9 и экстрагируют дважды метиленхлоридом, Экстракты сушат, концентрируют и хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля 0,06-0,2. В первую очередь смесью метиленхлорида с 6% ацетонитрила элюируют нитрофенол и неопределенные побочные продукты. Затем смесью метиленхлорида с 20% ацетонитрила элюируют аци-форму соединения, которое кристаллизуется из этилового эфира уксусной кислоты. Затем элюируют в вышеуказанной хроматографии смесью метиленхлорида с 14-20% ацетонитрила, фракции промывают 0,5 н. содовым раствором и кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты, причем получают аци-. форму; Исходные соединения можно получить следующим образом. A. Третичный бутиловый эфир N-карбобензокси-L-пролина. К раствору из 200 мл абс.диметилформамида в 500 мл абс. ацетонитрила при перемешивании при -20 С прикапывают 126,9 г (1 моль) оксалилхлорида в течение 15 мин. Затем раствор перемешивают еще 15 мин при -20оС и вносят в него 249 г (1 моль) N-карбобензокси-L-пролина. После вновь осуществленного 15-минутного перемешивания к образовавшемуся прозрачному желтому раствору прикапывают смесь 250 мл абс. трет-бутанола и мл абс. пиридина таким образом, чтобы температура Смеси не превышала — 15оС. После удаления охлаждения постепенно становящуюся красной реакционную смесь оставляют реагировать на 3 ч при комнатной температуре. Для разделения распределяют между 1 00 мл 2 н. содового раствора и метиленхлоридом и из метиленхлоридной фазы получают соединение в виде масла n 1,5015, которое медленно 23 прев ращае тс я в крист аллы. Б. Третичный бутиловый эфир L-пролина (соединение формулы . IX) ° 26 7 г -сырого продукта, полученного на ста- дии А ãèäðèðóþò в 1,5 л этанола с помощвю .катализатора палладий-активированный уголь (5В Pd) при нормальном давлении и комнатной температуре. Получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслау т кип, 43-46оС (0,01 мм рт.ст.) ) и> 1, 4435. (A)ао = -41 7 о (с-2, в этаноле) . В. Трет-Бутиловый эфир N-карбобенз окси-L-$eeziranazkn-L-пролина (соеди-. нение формулы VXII). К раствору, состоящему на 157 г N-карбобензокси-L -Фенилаланина в 500 мл метиленхлорида и 300 мл абс. диэтилового эфира, прибавляют при 15-18 С 85,5 r трет-бутилового эфира L-пролина в 100 мл диэтилового эфира. в течение 5 мин и затем 114 r N,N — -дициклогексилкарбодиимида в 150 мл диэтилового эфира в течение 15 мин таким образом, чтобы температура реакционной смеси не превышала 18 С, Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и остаток промывают эфиром. После этого фильтрат поочередно обрабатывают 2 н, хлористоводородной кйслотой, водой, бикарбонатом калия и водой, водные фазы два раза дополнительно экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы сушат сульфатом натрия и концентрируют. Оставшееся масло растворяют в метиленхлориде и фильтруют до прозрачности. Фильрат для осушки концентрируют и сушат при высоком вакууме, причем получают указанное .в заголовке соединение в виде желтоватого масла. Г. Трет-Бутиловый эфир L-фенилаланил-L-rrpoa a (соединение формулы VI) 223 г трет-бутилового эфира N-карбобензокси-L-фенилаланил-L-пролина гидрируют аналогично стадии В, причем применяют в.качестве растворителя 2100 мл абс. тетрагидрофурана, вместо этанола. Получают указанное в заголовке соединение в виде бесцв етного масла. Трет-Бутиловые эфиры N- (N-карбобензокси-D- u L-d-метилсерин)-L-фенилаланил-L-.ïðîëèíа (эфиры трипептидов Х и II; соединение формулы V). 7,2 r N-карбобензокси-DL-6-метилсерина вводят во взаимодействие с 9,5 г трет-бутилового эфира L-фенилаланил-L-пролина в присутствии б, 8 г N,N -дициклогексилкарбодиимида и об1 раб атыв ают как описано в стадии В . Полученное масло хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюирующего средства смеси метиленхлорида с 1Ъ метанола. Сначала элюируется эфир трипептида 1. Это соединение получают в аморфном виде ; (Й) = -28,2о (в метиленхлориде). Дальнейшее элюиров ание метиленхлоридом с увеличивающимся содержанием метанола (1-4% объем/объем) приводит к эфиру трипептида II, который кристаллизуется из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана (1:3) и имеет температуру плавления. 120-121 (а1) = -48,4 (с=2, в метиленхлори20 о де) . . Е. Диастероизомеры N-(N-карбобензокси-D- u L-й-метилсерил)-Ь-фенилаланил-L-пролина (трипептиды I и II, соединения формулы IV). 725565 Трипептид 1. 2,2 г аморфного эфира трипептида I стадии D растворяют "в 3 мл трифторуксусной кислоты и оставляют стоять 3/4 ч при комнатной температуре. Часть трифторуксусной ся смолу растворяют в метиленхлориде, и раствор с помощью раствора бикарбоната калия делают щелочным. Экстра ируют трижды смесью метиленхлорида с некоторым количеством этанола, промывают дважды органические фазы разбавленным раствором бикарбоната калия, с помощью 16%-ной хлористоводородной кислоты подкисляют водные фазы и затем экстрагируют их трижды метиленхлоридом. Органические фазы дополнительно промывают один раз водой, сушат сульфатом натрия и кон- центрируют. Путем кристаллизации полученной таким образом белой пены из 20 смеси метиленхлорид .(некоторое количество метанола) — этиловый эфир уксусной кислоты получают чистый трипептид I в виде белых кристаллов; т, пл. 134-136 С; (б() = -30,0О 25 (c=2, в этаноле) . Трипептид II Аналогично при применении трипептида II в качестве исходного продукта получают подобным образом белую пену, которая после двухкратной кристаллизации из смеси этилацетата и диизопропилового эфира (1:1) дает чистый трипептид II (белые кристаллы; т.пл. 115-118ОC (б() = -38 (с-1,5, в этаноле). 3S Ж. п-Нитрофениловые эфиры N- (N-карбобензокси-D- u L-A-метилсерил)— -L- 2 ч при 20О С. После этого прибавляют 5Q 5 мл 40%- ной уксусной кислоты, по прошествии 10 мин фильтруют и дополнительно промывают остаток метиленхлоридом. Желтый фильтрат трижды встряхивают с 20о íûì раствором бикарбоната калия. Водные фазы экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат объединенные органические, фазы над сульфатом натрия и концЕнтрируют их. Остается желтая смола, которую @ хроматографируют на 10-кратном количестве силикагеля 0,2-0,5. .Для этого вещество растворяют в смеси метиленхлорида и диэтилового эфира (1:1) и этот раствор загружают в колонну. 65 30 кислоты отсасывают при комнатной тем- 5 пературе в высоком в акууме, оставшуюСначала элюируют смесью, состоящей из диэтилового эфира и 2% ацетонитрила, полученные таким образом первые фракции отбрасывают, Затем смесью диэтилового эфира и 6В ацетонитрила элюируют п-нитрофениловый эфир трипептида 1 60-90Ъ-ной чистоты и смесью диэтилового эфира и 8-10% ацетонитрила. Продукт 95-98%-ной чистоты, п-Нитрофениловый эфир трипептида II Путем этерификации трипептида II аналогично получают желтую смолу, которую хроматографируют на 15-кратном количестве силикагеля (0,063). Вещество растворяют в смеси, состоящей из метиленхлорида и диэтилового эфира (1:1), Этот раствор по( мещают в колонну. Элюируют сначала первые фракции диэтиловым эфиром— смесью диэтилового эфира с 3% ацетонитрила, а затем с помощью смеси, состоящей из диэтилового эфира и 3-8% ацетонитрила, получают п-нитрофениловый эфир трипептида II примерно 95- Ъ-ной чистоты в виде желтоватой пены. Путем перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают п-нитрофениловый эфир трипептида II в виде бесцоветных игол; т.пл. 100-101,5 С; (4) = -70,5О (с=l, в метиленхлориде), п-Нитрофениловый эфир N-(N-карбо- бензокси-DL-Ф-оксиаланил)-L-фенилаланил-Ь-пролина (соединение формулы II) 3. Из п-нитрофенилового эфира трипептида I. В сухом приборе имеется 75 мп абс. бензола и 7,5 г молекулярных сит 4 А. Через 1 ч к этому всыпают 0,3 2 г высушенного в высоком вакууме тетраацетата свинца .й раствор перемешивают L далее 1/2 ч, К нему прибавляют раствор, состоящий из 6,18 r и-нитрофенилового эфира трипептида I в 50 мл абс. бензола, сразу же нагревают реакционный раствор до температуры кйпения и далее перемещивают в течение 10 мин при наличии флегмы, Белую суспензию охлаждают при помощи ледяной бани до 15 С, отфильтровывают. Фильтрат дополнительно промывают бензолом, с помощью метиленхлорида переносят в делительную воронку и дважды промывают ледяной водой. Экстрагируют еще дважды метиленхлоридом, сушат органический раствор, фильтруют его через активированный уголь и выпаривают растворитель при температуре бани приблизительно 35ОС, причем получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены. Из п-нитрофенилового эфира трипептида II Аналогично получают указанное в заголовке соединение, исходя из и-нитрофенилового эфира трипептида II Из смеси п-нитрофениловых эфиров трипептида I u II. ll 725565 По желанию можно осуществлять стадии Д, Е и Ж, беэ разделения эФирбв трипептидов I и ХХ на стадии Д, трипептидов I u II иа стадии E и й-нитрофеииловых эфиров трипептидов Х и ХХ на стадии Ж, причем получают укаэанное s заголовке соединение на ста-. ф4н 3> K иримененному на стадии D s качестве исходного соединения N-кар-.. бобензокси-DL-М-метилсерину (сОеди нение Формулы VII) можно прийти следующим образом. Суспендируют 23,9 r.DL-4-йетилсерина в 160 мл або. пиридина. К этой белой суспенэии в течение 20 ййн "йри температуре 20-25 С прикапывают 68 r карбобензоксихлорнда. Перемешивают йриблиэительно б ч йри комнатной температуре, еще раэ прнкапывают 34 "r карбобензоксихлорйда и дополнитель""Но. перемешивают прн комнатной температуре в течение ночи. затей фбакцибн ную смесь осторожно выливают приблизительно в 400 мл 2 н. содового- раствора, дважды экстрагируют эфиром. Органическую Фазу дополнительно проьжвают 0,5 н. раствором карбоната натрия. После этого объединенные" вОдные Фазы с maeohise смеси, состоящей из концентрированной хлористоводородной кислоты и льда (1:1), доводят до, рН 1,0 и раствор трижды экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. До- полнительно промывают объединенные органические Фазы один раэ насъ (енимм раствором хлористого на1.рня. После сушка и концентрирования остается М=карбобейзокси-"6L-L-метилсерин в Эйде бесцветной смолы, которая кристаллизуется из смеси этилового эфира уксусной "кислоты и дииэопрбпйлового эфира (1 4) (призмы, т.пл . 115-116oc) .4О Аналогично примеру 1 и при приме" wнии соответствующих исходных соедиМеннй иа стадиях Ж и 3 можно получить укаэанное в заголовке соединение тем, " чу " исйбльэуют соответствующие соедн- 45 . . нения Формул ХХа и IIb,â которйх Ц означает: Фенилтио, пентахлорфенокси, п-хлорфенилтио, о-нитрофенокси, о,п"динитрофенокси или -а-метил- о,п-ди-. нитрофенокси. . 50 и р и м е р 2. естественная форма (2R 58, 10aS, 10bS) 2-карбобенэокойамйио-2-метил-5-бенэнл-10Ь-оксн-З,б-диоксооктагидро-SН-оксазоло ;(3,2-а)пирроло(2,1-с)пиразина из соответствующей аци-формы. 2,2 r аци"2-карбобензоксиамино-2-метил-5-бензил-10-окси-3,6-диоксооктагидро-SH-оксазоло(3,2-а)пирроло (2 l-с)пиразина (см. пример 1) суспендируют в 13 мл ледяной уксусной 60 кислоты, 90 мп диоксана и 100 мл воды. Суспензию нагревают до температуры кипения, пока не образуется прозрачный бесцветный раствор, и затем еще в течение 9 часов выдерживают 12 при температуре Флегмы. Раствор охлаждают до комнатной температуры,разбавляют небольшим количеством воды и трижды экстрагируют метиленхлоридом. ОбъединеннЫе органические фазы сушат и концентрируют. Выпадают кристаллы чистого исходного материала (ацн-формы, . Маточный раствор, желтоватую пену хроматографируют на 30кратном количестве окиси алюминия. t0 Сначала метиленхлоридом элюируют первые фракции. Затем метнленхлоридом смесью метиленхлорида с 0,.43 метанола элюируют укаэанное в заголовке соединение примерно 95% чистоты н после еще укаэанное в заголовке соединение примерно 50% чистоты. После этого уКаэанное a заголовке соединение 95% чистоты кристаллнзуют из смеси метиленхлорид — этиловый эфир уксусной кислоты, а маточный 2О раствор один раэ кристаллнэуют иэ . смеси этиловый эфир уксусной кислоты ! дййэопропнловый эфир (1:2) . Полученное таким образом укаэанное в заголовке соединение имеет 25 т.лл . 171-172,5 C; (ol) = +7,10 (с=1,8, s этаноле) . Формула изобретения f.Ñïoñîá получения производных октагидрооксаэоло(3,2-а)пирроло(2,1-с) пиразина формулы а3О R -NH 1 а о 3l3 В4 Где R — карбобензоксигруппа; R — алкнл с 1-4 атомами углеро2 да; 1.  — водород илн алкнл с 1-4 ато-. 3 маМИ углерода; R4 — водород а кил с 1-.4 атомами углерода, фенил, бензил или бенэил, монозамещенный алкоксн с 1-4 атомами угле. рода1 R — водород или алкил с 1-4 ато5 мами у лeродa, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соедннейие формулы где В "R имеют вышеуказанные значе1 ння; R означает N-сукцинимидоксиь 65 фенокси-, фенилтио-, ме13 Составитель 3. Латыпова Редактор Л. Герасймова Техред И.Асталош . Корректор Е. П@ @2 Заказ 2871/43 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий 113035ð Москва, Ж-35, Раушская наб., д 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тилфенокси-, метилфенилтио; нитрофенилтйо-, пентафторфенокси-., пентахлорфенокси; и-хлорфеннлтио; или незамещенный или моно- или дизамещенный нитрогруппой:и/или хлором или метилом нйтрофеноксирадикал,. подвергают внутримолекулярной циклизации в водном органическом растворителе при рН .7,3-10 при температуре 0-30 С. 5 14. 2 СпОСОб пО и» 1 О т л и ч а ю шийся тем, что в качестве водного органического растворителя использ лбт водные ацетОн илн диметил» сульфокид, или диметоксиэтан, нли диоксан, или тетрагидрофуран, или диметилфодмамидуили диметилацетамиде Источники информации, принятые во внимание при:зкспертиэе 1. Патент 63вейцарии 9 563393, кл. С 07 Р 498/14, опублик. 1975 (прототип) .
