Способ получения производных фенилпиперазина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советски-х

Социалистических

Республин

К ПАТЕИТУ (6I ) Дополнительный к патенту (51) N. Кл. (22) Заявлено 28.1277 (21) 24741 05/

/ 25 584 9 9/ 23-04 (23) ПРиоРитет 220477(32) 23. 04. 76

С 07 D 405/06

С 07 D 409/06

С 07 D 295/04

А 61 К 31/495 (53} УДК 547.861.3. . 07 (088 ° 8) Гогупарггпснный комин г ссср ио .чеоам иаобрегении и открытий (31) 16526/76 (ЗЗ) Вели ко брит ани я

Опубликовано 050480,Бюллетень ¹13

Дата опубликования описания 050480 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Помфрет Верджи и Уильям Боффи Джемисон (Великобритания) Ино странная фирма Лилли Индастриз Лимитед (Великобрит ани я) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛПИПЕРАЗИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ

О

Ri — q— - (СН1,— С вЂ” Cl

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилпиперазина, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция восстановления карбонильной группы дибораном до метиленовой группы (1) .

Цель изобретения — получение новых производных фенилпиперазина, обладающих ценными фармакологическими свой- N ствами.

Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных фенилпиперазина общей формулы 15 я 0 (CH2)m М lq 02 а) где R — бензил, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, замещенный одним или 20 двумя радикалами из числа галоид;,. алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, галоид-. алкил с 1-4 атомами углерода алканоиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, N окси-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидная группа с 1-4 атомами углерода;

R2 — фенил, замещенный одним или двумя радикалами из числа галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, галоидалкил с 1-4 атомами углерода, алканоиламиногруппа с 2-4 атомами углерода, окси-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидогруппа с 1-4 атомами углерода;

Q —. фуран или тиофен; .пт — 1 или 2, или 3, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы

Ч (Н2! т-i (й

r e R R Q u m имеют Вышеука занные значения, подвергают действию восстанавливающего агента при температуре 0-80 С с последующим выдео лением целевого продукта в виде основания или соли.

B качестве восст улавливающих агентов обычно используют диборан или литийалюминийгидрид, при этом процесс проводят в присутствии эфиров, например тетрагидрофурана, Исходные амиды формулы,I I получают реакцией хлорангидрида формулы

727146 где R, r Я и m имеют вышеуказанные значения, с фенилпипераэином формулы

H N -R,, (и) где R имеет вышеуказанные значения.

В качестве солей соединений об.— щей формулы 1 предпочтительны соли с такими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, азотНая, серная или фосфорная кислоты, !О или с органическими кислотами, такими как гликолевая, малеиновая, оксималеиновая, оксиянтарная, винная, лимонная, салициловая, о-ацетоксибензойная, никотиновая или изоникотиновая кислота, или с органическими сульфокислотами, например метансульфокислота, этансульфоки слота, 2-ок си эт ан сул ьфоки слота, толуол-и-сул ь фо ки слот а, н афт али н -2-с ул ьфоки слот а.

Полученная соль может быт ь переведена в свободное основаиие извес ными методами, н апри мер о бра бот— кой его основанием, таким как гидроокись металла или алкоголят, например гидроокись щелочного металла..

Или щелочноземельного мет алла, E частности гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия

30 или гидроокись кальци я; карбон атом металла, таким как карбонат щелочного металла или щелочноземельно ro металла или кислым карбонатом; аммиаком или с помощью ионообменной смолы.

Полученная соль кислоты может быть превращена в другую соль кислоты известным методом, например соль с неорганической кислотой может быть обработана солью металла, например 40 солью натрия, бария или серебра в подходящем растворителе, в котором получаемая неорганическая соль нераст— ворима и таким образом удаляется из реакционной среды. Соль кислоты может быть также превращена s соль другой кислоты обработкой анионообменной смолой.

Пример 1. Хлористоводородная соль 1 — (5 — (4-хлорфенил) фуран-2-илметил) -4- (3-хлорфенил) пипераэина.

5- (4-хлорфенил) -2-фур анкарбоновую кислоту (6, 67 г; О, 03 моль) нагревают с обратным холодильником в бен,золе (100 мл) с хлористым тионилом (4, 5 мл) в течение 1, 5 ч. После удаления избыточного хлористого тиснила оставшийся хлорангидрид в бензоле по каплям добавляют при перемешивании и охлаждении к смеси (3-бромфенил) пиперазина (7,23 r;0,03 моль) 6О и триэтиламина (4,5 мл; 0,03 мол:ь) в бензоле (100 мл) . После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре смесь взбалтывают с водой (100 -. 1л).. Отделяют бензольнтл фазу и далее промывают насыщенным раствором соли, затем упаривают и получают масло, которое легко кристал. лиэуется. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира с т.кип. 60-80 С (в соотношении 1: 3 по объему) и получают l (5- (5-хлорфенил) -2-фуроил)—

-4 — (3-бромфенил) пиперазина (12, 3 г) с т. пл. 130 С.

Полученный выше третичный амид (4,45 г; 0,01.моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (30 мл) и по каплям добавляют при перемешивании о и охлаждении до О С к раствору диборана в тетрагидрофуране (20 мл 1 М ) раствор) в атмосфере азота. Темпео ратуру повышают дс 8 С и полученный непрозрачный раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч. Прозрачный бледно-желтый раствор охлаждают, затем нагревают на водяной бане в течение 15 мин с 5 ти н. соляной кислотой (20 мл) . После охлаждения растВор подщелачивают (4 н едкий натр) и экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирный экстракт сушат сернокислым магнием и упари вают, получают масло, которое превращают в солянокислую соль . Выход составл яет 2, 8 г, т. пл. 217 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

1 †(5 †(4-хлорфенил) фуран-2-илметил) -4- (3-трифторметил-4-хлорметил) пипераэин, т. пл, 104 С.

1 — (5 — (4-метилфенил) фуран-2-илмео тил) -4-фенилпипераэин, т. пл. 87 С.

1 — (5- (2-метилфенил) фуран-2-илметил) -4-фенилпиперазин, т. пл. 67 С.

1 — (5- (3, 4-дихлорфенил) фуран-2—

-илметил) -4-фенилпиперазин, т. пл.

92 С.

1 — (5-(3-трифторметил-4-хлорфенил) фуран-2-илметил) -4-фенилпиперазин, т.пл. 102 С.

1 — (5- (3-три фт орметил-4-хлорфенил) фуран-2-илметил) -4 — (3-хлорфенил) -пиперазин солянокислый, т.пл. 216"С, 1-(5-(3-трифторметил-4-хлорфенил) фуран-2-илметил) -4 †(4 -метилфенил)— о

-пиперазин, т. пл. 126 С.

1- (5 — фен ил фур ан-2-илметил ) -4— (3-хлорфенил) -пипераэин солянокислый, т. пл. 208 С.

Пример 2. 1 — (5-фенилфуран-2-илметил) -4 — (3-трифторметилфенил)—

-пиперазин (6,0 г; 0,015 моль) и натрий боргидрид (1, 28 г;О, 034 моль) перемешивают в диглиме (25 мл) в атмосфере азота и эфират трехфтористого бора (двойной перегонки) (6 мл, 0,045 моль) в диглиме (20 мл) по каплям добавляют в смесь при постоянном перемешивании. Полученный светлый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривают для удаления дигли—

727146

3S ма. Остаток тщательно разбавляют водой (100 мл), затем 5 н соляной кислотой (20 мл) и смесь нагревают на водяной бане 15 мин. Смесь охлаждают, подщелачивают (4 н едким натром) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушенный сульфатом магния эфирный экстракт упаривают и получают некристаллиэующееся масло. Продукт превращают в соль хлористоводородной кислоты и затем снова превращают в свободное основание. Полученное основание предстваляет собой подвижное масло, кри ст алли зующе еся при очень сильном охлаждении, т. пл. 56 С.

Аналогично этому получают следующие соединения: IS

1 — (5-фенилфуран-2-илметил) -4- (3, 4-дихлорфенил) -пиперазин, т. пл. 150 С.

1 — (5-фенилфуран-2-илметил) -4-фенилпиперазин, т. пл. 106О С.

1 — (5-фенилфуран-2-илметил) -4- (4 — gp

-метилфенил) -пиперазин, т. пл. 114 С.

1 — (5- (3, 4-диметилфенил) фуран-2 -илметил) -4- (3-трифторметил-4-хлорфенил) -пиперазин, т. пл. 80 С. о

1- (5- (3, 4-диметилфенил) фуран-2-илметил) -4- (3-метоксифенил) -пиперазин солянокислый, т. пл. 200 С.

1- (5- (4-метоксифенил) фуран-2-ил,— метил) -4-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 100 С.

1 — (5- (4-метоксифенил) фуран-2-илметил) -4 — (3-трифторметилфенил) -пиперазин, т.пл. 96 С.

1- (5 - (4-метоксифенил) фуран-2-илметил) -4- (3-трифторметилфенил)—

-пиперазин; т.пл. 74 С.

Пример 3. 1 †(5-фенилтиофен-2-илметил) -4-ф нилпиперазин.

5-фенил-2-тиофенкарбоновую кисло— ту аналогично примеру 1 превращают в целевой продукт (перекристаллизаци- 4Q ей из петролейного эфира с т.кип. 6080 С, содержащего несколько капель этилацетата), т.пл. 88 C.

1 †(5-фенилтиофен-2-илметил) -4—

-(З-хлорфенил).-пиперазин.

3-фенил-2-тиофенкарбоновую кислоту превращают в амид аналогично указанному в примере 1, который затем восстанавливают, как в примере 10, т.пл. 115 С.

Аналогично этому получают следующие соединения.

1-(5-фенилтиофен-2-илметил) -4— †(4-метоксифенил) -пиперазин,т.пл.

136 С.

1- (5-фенилтиофен-2-илметил) -4» 55 — (3-трифторметил-4-хлорфенил) -пиперазин,т.пл. 114 С.

1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4†(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл.

135 С. 60

1- (5-фенилтиофен-2-илметил) -4— — (3-трифторметилфенил) -пиперазин, т. пл. 94 С.

1- (5-фенилтиофен-2-илметил) -4— (4-фторметил) -пиперазин, т.пл. 128 C. .6S

1 †(5-фенилтиофен-2-илметил) -4—

-(3,4-диметилфенил) -пиперазин, ..пл. 130 С.

Пример 4. 1-(5-метилфуран— 2-илметил) -4 †(3-хлорфенил) -пиперазин.

5-метил-2-фуранокарбоновую кислоту аналогично описанному в примере 1 превращают в указанное соединение, т.кип. 145 С/0,01 мм рт.ст.

Пример 5. 1- (5-метилфуран-2 -илметил) -4-фенилпиперазин., 5-метил-2-фуранкарбоновую кислоту аналогично описанному в примере

1 превращают в амид, который восстанавливают до указанного в названии соединения, т.кип. 115 C/0,01 мм.рт.ст, Аналогично получают следующие

=оединения:

1 -(5-метилфуран-2-илметил) -4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. 52 С.

1 †(5-метилфуран-2-илметил) -4-(4о

-метоксифенил) -пипераэин, т . пл, 86 С.

1 — (5-метилфуран-2-илметил) -4— (4-хлорфенил) -пипераэин, т. пл. 78 С.

1 — (5-метилфуран-2-илметил) -4- (3-трифторметил-4-хлорфенил) -пиперазин, бледно-желтое масло, частично разлагающееся при дистилляции.

1- (5-метилфуран-2-илметил) -4-(3-трифторметилфенил) -пиперазин, т. пл. 105 С/О, 02 мм рт. ст °

1-(5-метилфуран-2,-илметил) -4-(4-фторфенил)-пиперазин, т.пл. 50 С.

1 †(5-метилфуран-2-илметил) -4†(3,4-диметилфенил) -пиперазин, т.пл, 47 С.

Пример 6. 1 — (5-трет-бутилфуран-2-илметил) -4-фенилпипераэин.

5-трет-бутил-2-фуран карбоновую ки слоту аналогично опи санному в примере 28 превращают в укаэанное соединение, т,пл. 48 С.

Ан ало гично получают .

1-(5-трет.-бутилфуран-2-илметил)—

-4-(4-метилфенил) -пиперазин, т пл 62оС

1-(5-трет.-бутилфуран-2-илметил)—

-4-(4-метоксифенил) -пиперазин, т.кип. 140 С/0,01 мм рт.ст.

1- (5-трет. -бутилфуран;2-илметил)—

-4 — (4-метоксифенил) -пиперазин, т. пл. 70 С.

1 —. (5-трет,-бутилфуран" 2-илметил)—

-4-.(3-трифторметил-4-хлорфенил) -пиперазин, т.кип. 130 С/0,01 мм рт.ст.

1-(5-трет.-бутилфуран-2-илметил)—

-4-(3-трифторметил@енил) -пиперазин, бледно-желтое масло.

1-(5-трет,-бутилфуран-2-илметил)—

-4-(4-фтбрметил) -пиперазин, бледножелтое масло.

1-(5-трет.-бутилфуран- 2-илметил)—

-4-(3 4-диметилфенил) -пипераэин, о т. пл. 70 С.

Пример 7. 1- (3-(5-фенилфуран-2-ил) -проп-1-ил) -4-фенилпиперачин.

727146

5-фенил-2-фуранпропионовую кислоту, аналогично описанному в примере 28 превращают в соединение укао эанное в названии примера, т. пл. 95 С.

Аналогично получают следующие соеди нени я:

1 — (3- (5-фэнилфуран-2-ил) прап-1-ил) -4- (4-метилфенил) -пиперазин, т. пл. 92 С.

1- (3- (5-фенилфуран-2-ил) проп-1-ил) -4- (3-трифторметилфенил) -пиперазин, т. пл. 56оC.

1- 3- (5- (4-хлорфенил) фуран-2-ил) проп-1-ил -4- (4-метилфенил) -пиперазин, т.пл. 130 С.

1- 3- (5- (3,4-дихлорфенил) фуран-2-ил) проп-1-ил -4- (4-метилфенил)—

-пипераэин, т. пл. 100 С.

1 — (3- (5-фенилтиофен-2-ил) npon-l-ил) -4- (4-метилфенил) -пипераэин, т пл 92ОС, Пример 8. (а) 1- (5-фенилфуран-2-илметил)—

-4- (4-нитрофенил) -пипераэин.

5-фе нил-2-фур ан кар боно вую ки слоту аналогично описанному в примере 1 превращают в амид, который восстанавливают до укаэанного соединения способом, описанным в примере 10, т. пл. 170 С. (б) 1- (5-фенилфуран-2-илметил) -4— (4-аминофенил) -пипераэин.

Продукт, полученный на стадии (а), гидрируют и получают целевое соединение, т.пл. 102 С.

Формула изобретения

Составитель А. Орлов

Техред 3. мужик Корректор В. Бут яга

Редактор О. Филиппова

Тираж 495 Подписное

ЫНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская нчб., д, 4/5

691/45

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных нилпиперазина общей формулы в,— Q (CH:) - NQ1l-в, где В4 — бензил, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, замещенный одним

5 или двумя радикалами из числа галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 ат.омами углерода, галоидалкил с 1-4 атомами углерода, алканоиламиногруппа с 1-4 атомами уг(() лерода, окси-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидная группа с

1-4 атомами углерода;

R q — фенил, замещенный одним или двумя радикалами из числа гилоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1 -4 ат омами у глеро да, галоидалкил с 1-4 атомами углерода, алканоиламиногруппа с 2-4 атомами углерода

t окси-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидогруппа с 1-4 атомами углерода; ,Q — фуран или тиофен, m — 1, или 2, или 3, или их солей,отли чающий с я тем, что соединение общей формулы

25 0

II

Z„- I)-(I."Í,),— <-М 1 г где R, R«Q и m имеют вышеуказанные значения, подвергают действию восстанавливающего агента при температуре 0-80 С с последующим выделео нием целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Фиэер Л. и Фиэер М. Реагенты . для органического синтеза. М., Мир, 1970, том I „c, 262.