Способ получения -метилового или -этилового эфира - аспарагиновой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

„„7276ЗО

Ж .я (61) Дополнительное к ввт. свид-ву— (51)М. Кл.

С 07 С 101/22// ! A 61 К 31/195 (22) Заявлено 160977 (21) 2524936/23-04

Государственный коиитет

СССР оо neëëì изобретений и открытий с присоединением заявки ¹ (23} Приоритет—

Опубликовано 150480 Бюллетень ¹ 14 (53) УДК 547. 466. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 150480 (72) Авторы изобретени я

Д. P. Зицане, З.Ф. Боре, И.A.Âåëìå и И.К.Калнинь (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Р NETHËOÂOÃÎ

ИЛИ (У-ЭТИЛОВОГО ЭФИРА

L-АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения

1 -метилового и Р -этилового эфиров

L-аспарагиновой кислоты, являющихся полупродуктами синтеза аминокислот и пептидов, широко используемых в медицине, биологии и химии.

В настоящее время -метиловый и р-этиловый эфиры L-аспарагиновой кислоты получают этерификацией

L-аспарагиновой кислоты соответствующим спиртом в пр. сутствии кислотного катализатора.В качестве кислотного катализатора используют хлористый водород, хлористый тионил, хлорную кислоту.

Применяя в качестве кислотного катализатора хлорную кислоту, Р -метиловый и (-этиловый эфиры

L-аспарагиновой кислоты получают с низкими выходами 52 и 37%, соответственно.

Применяя в качестве кислотного катализатора хлористый тионил, получают более высокий выход -метилового эфира L-аспарагиновой кислоты — до 87%.

Основным недостатком этого способа является бурное протекание реакции, что требует интенсивного охлаждения реакционной смеси и осложняет процесс. Кроме того, для выделения целевого продукта применяют абсолютный эфир.

Самым распространенным способом получения -метилового и Р-этилового

L-аспарагиновой кислоты является этерификация L-аспарагиновой кислоты соответствующим спиртом в присут- ствии хлористого водорода. Получение хлоргидрата Р-метилового эфира

L-аспарагиновой кислоты этим способом заключается в следующем: Ь-аспарагиновую кислоту растворяют в

15 абсолютном метаноле, насыщенном сухим хлористым водородом до концентрации 11,4%. Хлористый водород используют в качестве кислотного катализатора. После завершения реакции

20 реакционную смесь упаривают в вакууме при температуре до 40 C. Для выделения продукта реакции остаток после упаривания обрабатывают абсолютным диэтиловым эфиром. При охлаждении

25 кристаллизуют хлоргидр т -метилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты, выход 86% (считая íà L-аспарагиновую кислоту), т.пл. 192 С (разложение).

Основными недостатками данного споЩ соба являются трудоемкость процесса, связанная с применением абсолютного епирта, насыщенного сухим хлористым водородом, необходимость упаривания реакционной смеси в накууме и дополнительной обработки остатка диэтилоьым эфиром для выделения целевого продукта.

7276

Целью изобретения является упрощение процесса получения Р-метилового и ф -этилового эфиров L-аспарагиновой кислоты.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве кислотного катализатора в реакции этерификации

L-аспарагиноной кислоты исгользуют. хлорокись Фосфора. L-йспарагиновую кислоту, спирт и хлорокись фосфора берут предпочтительно в молярных соотношениях 1:15-16:1-1,3, соответственно.

Использование хлорокиси фосфора 20 в качестве кислотного катализатора значительно интенсифицирует процесс этерификации и упрощает процесс, так как исключает стадию насыщения метанола хлористым водородом. Хлор- р5 окись Фосфора одновременно янляется катализатором реакции и водоотнимающим веществом, что существенно при проведении этерификации. Вода из реакционной смеси выводится за счет того, что в реакции хлорокиси Фосфора tо спиртом образуются триалкильиые эфиры ортофосфорной кислоты, которые реагируют с водой с образованием ортофосфорной кислоты.

При соотношении L-аспарагиновой кислоты, спирта и хлорокиси фосфора

1:15-16:1-1,3, образовавшийся сложный эфир L-аСпарагиновой кислоты выпадает иэ 1)еакционной смеси в осадок. Это также ускоряет заверше- 40 ние реакции этерификации. Тем самым исключается необходимость упаривания реакционной смеси н вакууме и обработка остатка диэтиловым эфиром для выделения целевого продукта. 45

Получают хроматографически однородные Р-метиловый эфир L-аспарагиновой кислоты с т. пл. 192-193 С (разложение) и ) -этиловый эфир

L- àñïàðàrèíoâoé кислоты с т.пл.187189 С (разложение) .

Пример 1. Хлоргидрат ) -метилОвого эфира L-аспарагиновой кислоты. К суспензии 10 r (0,075 моль)

L-аспарагиновой кислоты в 30 мл метилового спирта при перемешинании прибавляют 8 мл хлорокйси фосфора с такой скоростью, чтобы температура во время реакции не превышала 40 С.

Через 5-10 мин целевой продукт выпадает в осадок. Оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют и на фильтре промывают абсолютным дихлорэтаном.

Получают 12,0 г (87%) хроматограФически однородного целевого продук- g5

30 -4 та, т.пл.192-193 С (разложение)

2о

I (cC 1z)=+21 5 (этанол/вода 1: 3) .

Найдено, %: СВ 18,9; N 7,3. с н сзио1.

Вычислено, В: С В 19, 4; N 7,6, Перед фильтрацией делают хроматографический анализ на чистоту продукта. При наличии в среде L-асппрагиновой кислоты реакционную массу оставляют еще на 30 мин.

Пример 2. Хлоргидрат

Р -этилового эфира L-аспарагиновой кислоты.

К суспензии 3 r (0,0225 Моль)

L-аспарагиновой кислоты в. 30 мл этилоного спирта при перемешинании прибавляют 8 мл хлорокиси фосфора.

Температура но время реакции не о должна превышать 50 С. Через 5 мин целевой продукт выпадает в осадок.

Оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют и на фильтре промывают абсолютным дихлорэтаном, Получают 3,03 r (70%) хроматографически однородного целевого продукта, т.пл.187-189 С (разложение). L-Аспарагин, полученный из

Р --этилового эфира Ь-аспарагиновой кислоты, имеет (с()" =-5,2 (в воде).

Найдено, 3 : С В 18,11;N 6,8.

С(, Н С 1МО4.

Вычислено, Ъ : С.В 17,94; N 7,08.

Пример 3. Хлоргидрат р -метилового эфира L-аспарагиновой кислоты.

К суспензии 10 r (0,075 моль)

L-аспарагиновой кислоты в 30 мл метилового спирта при перемешивании прибавляют 7 мл хлорокиси фосфора с такой скоростью, чтобы температура во время реакции не превышала

45 C. Через 20-30 мин целевой продукт выпадает в осадок. Оставляют на 2 ч при комнатной температуре.

Получают 11,7 r (85%) хроматографически однородного целевого продукта, т.пл, 192-193 С (разложение) . (aL ) =+21,4 (этанол/вода

1:3) .

Найдено, В: С 6 18, 85; N 7, 35.

С Н„о С 1ИО4, Вычислено, Ф : СЮ 19,4; N 7,6.

Перед фильтрацией делают хроматографический анализ на чистоту целевого продукта. При наличии в среде Ь-аспарагиновой кислоты реакционную массу оставляют еще на

30 мин.

Пример 4. Хлоргидрат

) -этилового эфира L-аспарагиновой кислоты

К суспенэии 3 г (0,0225 моль)

L-аспарагиновой кислоты в 30 мл этилового спирта при неремешинании прибанляют 6,5 мл хлорокиси фосфора. Температура во время реакции не должна превышать 50

727б30

Составитель С.Плужнов

Техред Э.Чужик Корректор Й.Муска

Редактор Е.Хорина

Заказ 1068/23 Тираж 495, Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва,. Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент,, г.ужгород, ул.Проектная, 4

Через 10 мин выпадает осадок.

Оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Фильтруют и на фильтре промывают абсолютным дихлорэтаном.

Получают 2,94 r (68В) хроматографически чистого целевого продукта, т.пл. 187-189 C (разложение).

Найдено, % : СХ 18,15; N 6,83.

С Н С.ВЫ04, Вычислено, %: СВ 17,94; и 7,084

Хроматографическую однородность проверяют, хроматографируя на пластинках S11ufoI UV-254 в системе этиловый спирт:аммиак (7:3) идентифицированием 0,2%-ным ацетоновым раствором нингидрина с

Rf 0,б8 (для Р-метилового эфира

L-аспарагиновой кислоты) и

Rf=0,71 (для р -ýòèëoâoão эфира

L-аспарагиновой кислоты) .

Формула изобретения

Способ получения pg-метилового или р-этилового эфира L-аспарагиновой кислоты путем этерификации

L-аспарагиновой кислоты соответству10 буцим спиртом в присутствии кислотного катализатора с последующим выделением целевого продукта, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве кислотного катализатора используют

t5 хлорокись фосфора.