Способ получения производных конденсированных индолов или инденов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (») 728716

Союз Советских

Социалистических Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.01.73 (21) (51) М. Кл.

1873352/23- 04

13.01.72

14.02.72

12.10.72

СШК (23) Приоритет — (32)

217627 (31) 226287 (33)

297129, 297130

Опубликовано 15.0480.

С 07 D 297/04

С 07 D 311/02

С 07 D 335/04

Государствеииый комитет

СССР по делам изобретеиий и открытий

Бюллетень № 14 (53) УЙК547.759.3. . 07 (088. 8) Дата опубликования описаиия 150480 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кристофер Александер Демерсон, Лесли Джордж Хамбер, Андре Альфред Асселин, Джордж Сантрок (Канада)

Иво Ладислав Дирковски, Карел Пелз (Чехословакия) и Томас Альберт Добсон (Великобритания)

Иностранная Фирма Айэрст Маккенна энд Харрисон Лимитед (CIIIA) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ

ИНДОЛОВ ИЛИ ИНДЕНОВ

1б в рЬ с гк к к -

Изобретение относится к области получения новых прс:эводных конденсированных индолов или инденов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В литературе до настоящего времени лишь упоминалось о получении пирано-(2,4-в) -индол-, 1,4-оксазиновЂ(4,3-в),-индол- или индено-(2,1-с)—

-пирановых производных или их тиоаналогах.

При осуществлении известных способов получают или гетероциклические системы с более выоской степенью окисления, или невозможно прямо вводить разные заместители в образующееся кольцо, содержащее кислород или серу.

По изобретению предлагается способ получения производных конденсированных индолов или инденов общей

Формулы 1

2 где R, èзший алкил, R, R, R u

R — одинаковйе или разные и представляют собой водород или низший алкил; R u R --,одинаковые или раэб 1 ные и представляют собой водород или низший алкил, или R u R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например

1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин, 4-(низший алкил) -1-пипераэинил или 4-окси-(низший алкил)—

-1-пипе аэинил Аск — алкилен в виде CRSRÐ CR6R CR"R, CR R CR В В 2R13 или CR8 R CR ÃR 2R CRô R1 гд RÂ

1О .И 1Я 13,4 „ГДЕ

R,,R, R R, В и В1в -водороц или низший алкил, Х вЂ” окси- или тиогруппа; A — двухвалентный радикал формулы

RN Π(18 () — ) 2

728716 где В мулы

1Ь где R — водород или низший алкил, 1В

R — низший алкил и R — водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси или галоид,, обладающих высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается н том, что соединение формулы s

ВС Ф g5 Cg g3y

- одновалентный радикал форгде R, R R R, R,,R В 17 1В г з + и R имеют укаэанные значения у-окси-, меркаптогруппа -S-ВО На ипи

-S SO К, обрабатывают соединением формулы

R"СО-7, где R — имеет указанное значение, Z — представляет собой: а) Ык — NR R, где AEk, R u R имеют указанные значения; в) COOR и Авк -COOR где R

Я, 49

l водород или алкил, а Мк — алкилен

CR8R9 CR R9CR R

CRÂR9CR1ÎR9lCR R, где В8 R9 Р", R И

R u R — водород или низший алкил;

1г 13

c) CONR R и A$ к — СОЧВ R, где

6 7 I 6 7

AEx", R u R имеют указанные значения;

gO / ХО

d) CH2OCOR и А В к -СН2ОСОВ, где

R — водород или низший алкил, а

А8к — имеет указанные значения,: е) АОк -L, где Авк — алкилен в г 2 ниде CR8R9CR10, CR8R9CR R CHR или гд

R R R u R òî же, что выше, а

11 1г 1 14 (ид) 2я

>6

f) Абк-ЫК COR, где АСк и R то же, что выше, à R - водород или низший алкил с 1-5 углеродными атоMBMH

g) Afx-NO, где А0 имеет укаэанные значения, в присутстнии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения формулы1с1 где А, R,,Р, R,,R,,R,,X — име2 3 4 ют укаэанные значения, а Z — пред5

28

ЗО

55 ставляет собой А1к МВЬВ, где R1 и

В имеют указанные значения„ или

7 с дальнейшим превращением соединения формулы I а и соединение формулы I для остальных значений радик- Z известными приемами.

Под термином низший алкиг понимают с прямой цепью алкильн»е радикалы с 1-6 углеродными атомами и разветвленные алкильные радикалы с

3-4 углеродными атомами, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и т.п.

Под термином низший алкокси понимают прямые и разветвленные алкоксильные радикалы с 1-4 углеродными атомами, например метокси, этокси, изопропокси.

Под термином низший алканоилокси понимают прямые и разветвленные алканоилоксильные радикалы с

2-6 .углеродными атомами, например ацетокси, пропионилокси, гексаноилокси.

Под — åðìèíîì галоид понимают фтор, хлор, бром и иод.

Соединения формулы 1 способны образовынать соли. Соли получают по реакции соответствующегo основания соединения формулы I c 1-2 эквивалентами, н занисимости от числа оснонных азотов в соединении, или лучше с избытком соответствуюшей кислоты в органическом растворителе, например эфире или смеси этанол-эфир.

В изобретение также нклю .аются стереохимические изомеры соединений формулы 1, которые образуются из содержащихся в них центров ассиметрии. Эти изомерные формы можно получать различными методами, они легко очищаются кристаллизацией или хроматографией. Включаются также отдельные оптические изомеры, которые можно разделить фракционированной кристаллизацией диастереоизомерных солей, например образующихся с Й- или ".-янтарной кислотой или D-(+) -d-бромкамфорсульфокислотой.

При осуществлении конденсации (i + l8l-«еа) выгоднее использовать эквимолярные количества исходного соединения М и аминокетона формулы

В н присутствии кислотного катализатора.

Обычно в каче=тве реакционной среды для конденсации применяют растBopHrFëü. K таким растворителям относятся ароматические углеводороды, например бензол или толуол, эфиры и циклические эфиры, например дизтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, галоидиронанные углеводороды, например метилендихлорид или четыреххлористый углерод и т.п.

Бензол и толуол являются наиболее подходящими и практичными для этой цели. Для эх>й конденсации - 1ожно применять различные кис; отн1»е катали728716

65 заторы, например катализаторы, используемые в реакциях Фриделя-Крафтса, например п-толуолсульфокислоту, хлористый алюминий, пятиокись фосфора, трехфтористый бор, хлористый цинк, соляную кислоту, надхлорную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту и т.п. Лучшими кислотными катализаторами являются п-толуолсульфокислоты, хлористый алюминий, трехфтористый бор и пятиокись фосфора. Количество кислотного катализатора может составлять 0,01-100 молярных эквивалентов; однако лучше, чтобы это количество составляло

0,1-10 молярных эквивалентов. Следует также отметить, что если реагенты и и/или Й содержат основной атом азота (отличный оТ индольного азота), то количество кислого катализатора должно быть в избытке. к требуемому для нейтрализации таких азотов. Время реакции может быть от 10 мин до

60 ч, лучше от 0,5-24 ч. 1емпература реакции может быть от -20 С до температуры кипения реакционной смеси °

Лучше работать в диапазоне температур 20-170 С.

Пример 1. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l—

-уксусная кислота. (la, A = A, где

R u R = Н, R" = СН, R R, R u

Rь = Н, Х = О, Z = СН СООН)

Этилацетат (23,4 r, 0,18 моля) добавляют к раствору исходного соединения 0, триптофола (10,0 г, 0,06 моля) в 200 мл бензола. После отстаивания в течение 10 мин добавляют п-толуолсульфокислоту (1,3 r) и около

5 г гидратированног щелочно-алюминиевого силиката (молекулярное сито Р 4). Смесь нагревают с обратным холодильником 30 мин, добавляют еще

600 мг и-толуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником еще 2,5 ч. Молекулярные сита собирают, бензольный раствор промывают последовательно 53-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в закууме досуха и получают масло..

Масло хроматографируыт на силикагеле. Элюирование 5Ъ-ным эфиром в бензоле дает эфир l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-уксусной кислоты этиловый эфир в виде масла - .з 1715 смГидролиз этого эфира до целевого соединения проводят следующим образом: эфир растворяют в 230 мл метанола, добавляют 10 г КОН в 30 мл воды и раствору дают стоять ночь при комнатной температуре. Метанол отгоняют, добавляют воду и раствор промывают бензолом. Водную фазу подкисляют б í. NHCC и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают масло, которое кристаллизуют из бензола, содержащего следы петролейного эфира и получают целевое соединение с

r.ïë. 150-152 С, з 3325 и 1705 см, В этом примере метилацетоацетат можно заменить эквивалентным количеством этилацетоацетата. В этом случае в виде эфира получают после перекристаллизации из бензол-гексана этиловый эфир l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индолуксусной кислоты с т.пл. 87-90 С.

Эквивалентное количество пропилацетоацетата может заменить этилацетоацетат в этом примере. В этом случае в виде эфира получают пропиловый эфир l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-уксусную кислоту.

В этом примере эквивалентное количество N-метилтриптофола может заменить триптофол. В этом случае после перекристаллизации из бензола получают 1,9- диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l-уксусную кислоту с т.пл . 105-108 С. Этот продукт идентичен продукту такого же наименования из примера 65. Подобная же замена N-этилтриптофолом дает 9-этил-l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l-уксусную кислоту.

Пример 2. 1-Метил-1,3,4 9-тетрагидропиран-(3 4-в) -индол-l1

-пропионовая кислота. (la, A = A где R u R = Н, R = СНЗ; R, И

1б 18

R4 и R = Н; Х = 0; Z = СН,СН,СООН).

Смесь исходного соединения триптофола (500 мг), левулиновой кислоты (580 мг), 75 мл бенэола, 1,7 r пятиокиси фосфора и около

0,5 г диатомной земли (Делит) перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре 15 мин, затем при 70оС 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтратlпромывают три раза 5 н. NaOH, водные фазы соединяют, дважды промывают эфиром и подкисляют холодной 50%-ной НСЕ . Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток ристаллиз лот из смеси этилацетат-петролейный эфир и получают указанное соединение с т.пл. 104110 С; ЯМР (CDCfp ) Ю 1,47 (ЗН), 21, 8 (4Н), 2,74 (2Н), 3,96 (2Н), 7,18 (4Н), 7,85 (1Н), 960 (1Н) .

Это соединение можно также получать по примеру Х, но заменив этилацетат эквивалентным количеством этиллевулината. В этом случае до гидролиза после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир получают этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол-1-пропионовой кислоты с т.пл. б-118 C; .снсе„ .1716 см макс

728716

Пример 3. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-l-уксусная кислота. (la, А = А, где

R 6и R 8 = Н, В" = СН3, Е

Смешивают индол-3-этантиол (1, 5 г) и метилацетоацетат с 50 мл бензола, раствор . нагревают 30 мин (температура бани 70-80 C) . Добавляют п-толуолсульфокислоту (0,15 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании 12 ч. Образующуюся во время реакции воду собирают в ловушку. После охлаждения бензольный раствор промывают 10Ъ-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После отгонки бензола получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропирана-(2,4-в)—

-индол-1-уксусной кислоты в виде полутвердого веществаг 1715 см „ снсеЗатем эфир обрабатывают водноспиртовым раствором КОН, как в примерах 1 и 2 и получают целевое соединение с т.пл. 147-149 С; ЯМР (CDCPg )

d 1,86 (5, ЗН), 306 и 812 (6Н), 7,35 (мультиплет, 4Н ), 8,71 (IH), 10,31 (1Н), после перекристаллизации из бензол-гексана.

По методикам примеров 1 или 3 можно получать другие соединения формулы la, где A = A и R, R, R, R4

g.

R и Х то же, что выш, а Š— COOR или A 3k -COOR, где R u APk — то

49 Д же, что выше ° Примеры таких соединений (1 приведены в табл. 1 и 2. В каждом из этих примеров эквиваленгное количество исходного соединения применяется вместо исходного соединения (1, указанного в примерах 1 и 3.

Отметим, что в каждом примере полученный до гидролиза эфир является соответствующим эфиром соединения й.

Аналогично методика из примера 2 применяется для получения продуктов, указанных в табл. 1 и 2. В этом случае эквивалентное количество исходного соединения il применяется вместо исходного соединения 1 в примере 2, и эквивалентное количество кетокислоты 5 применяется вместо кетоэфира

Ж, указанного там.

Пример 43. N,N-l-Триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в}—

-индол-1-ацетамид. (la, A = A где

В = И, R4 = СН, В, R3, R u

R =Н, Х=О, Е=СНCON(CH ) } < перемешиваемому раствору 1-метил-l, 3, 4,9-тетрагндропиран- (3,, 4-в)—

-индол-1-уксусной кислоты (15 г, 0,061 моля), полученного как в примере 1, в сухом тетрагидрофуране (300 мл}, охлажденному до -5. С,, добавляют трнэтиламин, (18,5 г, 0,183 моля), затем — этилхлорформиат (16,6 r, 0,183 моля). Смесь перемешивают при -5дС 2 ч. Эту смесь, в

5 ((.)

ЗО

65 которой теперь содержится смешанный ангидрид указанных исходных соединений, по каплям добавляют к охлажденному 40Ъ-кому водному раствору диметиламина (225 мл) . Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 - .. Большую ча -ть тетрагидрофурана выпаривают,, a(- таток распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на снликагеле. Злюирование 20Ъ-ным этилацетатом в бен "оле с последующей кристаллизацией элюата из этилацетата дает целевое соединение с т.пл. 149 †:1 С; .нсе.

3375, 1634 см

Таким же образом, но заменив 40Ъ— ный водный раствор диметиламина эквивалентным количеством гидроокиси аммония (концентрированной),. метиламином (30Ъ-ный водный раствор), н-гексиламином (20Ъ-ный водный раст вор), диэтиламином (ЗОЪ-ный водный раствор)„ изопропиламином (40Ъ-ный водный раствор), этиламином (70Ъ— ный водный раствор), пирролидином (50Ъ-ный водный раствор), пипериди— ном,, морфолином или N †метилпиперазином, получают соответственно:

1-метил вЂ,3,4,9-тетра идропиран— †(Зр4 Â) -индол-1-ацеTамидр т.пл.

158-160О С;

N, l-диметил-l, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ацетамид„с т.пл. 138-140 С;

N-ãåêñêë-1-метил-1,3,.4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-ацетамид;

N К-,пиэтил-l-ме-ил-),Зр4,9 — т т— рагидропиран-(3,4-в)-индол-3.-ацетамид с т.пл. 99 C; г--H з 3350

1620 см для ко

N-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол —. :.-а етамид с т..пл. 151-153 С;

N-этил-1-метиr — 1,3,4,9 †тетрагидроциран-(3,4-в)-индол-l-ацетамид с

152-153 C.

1-(-метил-1,3,4,9-тетрагндропиран-(3,4-в)-индол — 1-ил/-ацетил)пирролидин с т.пл . 119 †1 С;

1 †(1 †м-l,",4,9-тетрагидрспиран-(3,,4-в)-индол-l-ил}-ацетн.1пипе ридин с r..пл. 148 †1 С;

1-((l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-a) -индол-1-ил>-ацетил}морфолин с т.пл. 141-142 С;

l-метил-4-((l-метил-1,3,4,9-тет рагидропиран-(3,4-в}-индол-} — ил)—

-ацетил)пиперазин.

По методике примера 43, г.рименяя в качестве исходного эквивалентное количество одного из кислых соединений формулы la из примеров 2-42, вместо l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиРан-(3,4-в)-ингол-l-уксусной ки лоты и, применяя эквивалентное количество соответствующего амина,, напри

728716 мер аммиака или первичного или вторичного амина из примера 43, получают соответствующее амидное соединение 1а. Примеры таких амидов приведены в табл. 3 наряду с соответствующими исходными соединениями и аминами, применяемыми для их получения.

Во всех случаях указаны номера примеров, в которых получены исходные соединения.

Пример 54. 1 †(2 †(Диметиламино))этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол (1; А = А где R è R H= и, R = СН, R, R, R+и R = H, X = О, AtkN RÔR сн сн и(сн ) )

Раствор N, N, 1-триметил-1, 3, 4, 9—

-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1—

-ацетамида (5,0 г, 0,018 моля), полученного по примеру 43, по каплям добавляют к охлажденной, хорошо перемешанной смеси алюмогидрида лития (1,4 г, 0,036 моля) в 200 мл эфира.

Перемешивание продолжают еще 1 ч при комнатной температуре, затем смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляют 6,2 мл воды для разложения избытка гидрида.

Затем добавляют еще 100 мл воды и эфирную фазу декантируют.,Водную фазу один раз экстрагируют бензолом.

Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают

5 г масла, которое при стоянии кристаллизуется. Кристаллический продукт кристаллизуют из эфира и получают чистое целевое соединение с т.пл.

133-135 С; ЯМР (СБСЕ ) d 1,53 (5, ЗН), 2,07 (2Н), 9, 74 (1Н), 10, 55 (бн) .

Соответствующая соль щавелевой кислоты — оксалат 1 †(2-диметиламино)-этил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индола имеет т.пл.

181 †1 С после перекристаллизации о из смеси метанол-эфир.

Таким же образом, но заменив алюмогидрид лития эквивалентным количеством смеси алюмогидрид лития-. хлорид алюминия, диборан и боргидрид натрия — хлорид алюминия также получают указанное в заголовке соединение.

Таким же образом, но заменив

N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид на эквивалентное количество следующих амидов, описанных в примере 43.

1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

N,1-диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

N-гексил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-1-ацетамид;

N,".)-диметил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран вЂ(3,4-в)-индол-1-ацетами д1

30

65

N-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран вЂ(3,4-в) -индол-1-ацетамид;

N-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-ацетамид;

1- !1-метил-1,3,4,9-тетоагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил)ацетил1пирролидин;

1 в (1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ил) ацетил) пипериди н;

1 — j(l-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ил)-ацетил )морфолин и

1-метил-4 j(1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4-в) -индол-1-ил) ацетил)пиперазин; получают

1 †(2-аминоэтил) — 1-метил-1,3,4,9—

-тетрагидропиран-(.3,4-в)-индол с „ т.пл. 80-84 C з3455, 3280 см

1-метил-1-(2-1(метиламино-)этил)—

-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол с т.пл. 160-163 С (т.пл. соото ветствующего оксалата 140-144 С);

1 — (2 — (гексиламин) этил) — 1-метил— 1, 3, 4,9-т "трагидропиран- (" 4-в)—

-индол; .

1 — (2- (диэтиламин) этил) — 1-метил-1, 3, 4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в)—

-индол, т.пл. У4-76 C т.пл. соли при .оеди не:ия малеи новой кислоты

98-100 С;

1-(2-(изопропиламин)этил) †1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол;

1-(2-(этиламин) -этил-1-метил— 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол;

1-метил-1-(2-(1-пирролидинил)—

-этил) — 1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в) -индол;

ЯМР (СРС1-) Ю 1,62 (ЗН); 2,00 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н); т.пл. малеата

190 192о С

1-метил-1- (2-пиперидиноэтил)—

-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в)—

-индол с ст.noser. 146-148 С, т.ппл. о ответствующего малеата 147-149 С;

1-метил-1-(2-морфолиноэтил)— — 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол;

ЯМР (DMSO = с1 ) о 1,50 (ЗН), 6,07 (2Н), 5,87-7,65 (M, 4Н), 10,86 (1Н); т.пл. соответствующего малеата

192-193 С; и 1-метил-1-(2-(4-метил— 1-пиперазинил)-этил) — 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол;

ЯМР (CDCIg) О 1,47 (ЗН), 2,58 (ЗН), 3,87 (т, 2Н), т.пл. соответствующего дималеата 208-210 С.

Следуя методике примера 54, но применяя исходным эквивалентное количество одного из амидов формулы

Ia из примеров 44-53, вместо N,N,1—

-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3 4-в) -индол-1-.ацетамида получают

I соответствующие соединения формулы I. Примеры этих соединений I приведены как продукты в табл. 4 вмес728716

12 те с исходными соединениями формулы Та. Во всех случаях указаны примеры, в которых получены исходные соединения.

Пример 65. 1,9-Диметил— 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол-1-уксусная кислота. (Та, A

A где R = СН, и R = Н, Б1

=-СНЗ, Н, Н, Н4иН =Н, Х=ои

7 = СН COOH)

1-Метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту (10 r, 0,04 моля), полученную как в примере 1, в 150 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,4 r 5Ъ-ной дисперсии) н 200 мл тетрагидрофурана. Эту смесь нагревают при 50О С при перемешинании в течение 2 ч. По каплям добавляют метилйодид (14,2 r, 0,1 моля) и нагревание с перемешиванием продолжают еще 2 ч.

После охлаждения добавляют воду до получения прозрачного раствора.

Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, остаток распределяют между водой и бензолом. Нодную фазу один раз промывают бензолом, подкисляют.НС3 и экстрагируют бензолом 3 раза. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и обрабатывают углем. Органический слой выпаривают.

Остаток перекристаллизовывают из бензола, затем из эфир-петролейного эфира и получают укаэанное в заголовке соединение с т.пл. 105-108 С; (CDCIg), 4 1,73 (S ÇH), 2,88 (, 3 = 5,5, 2Н), 3,0 (2Н), 3,63 (ЗН), 4,68 (t, 3 = 5,5,. 2Н)„ 7,34 (4Н), 9,47 (1Н) .

50

Таким же образом, но заменив метилйодид эквивалентным количеством этил- или пропилйодида, можно получить N-этильный аналог указанного в заголовке соединения 9-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран †(3,4-в) -индол-1-уксусную кислоту с т.пл.

134-136 С и N-пропильный аналог этого же соединения 1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-1-уксусную кислоту с т.пл. 120122 С соответственно.

По методике примера 65, но применяя в качестве исходного соединения эквивалентное количество кислоты формулы Ia (A = A ), например из примеров 1-42, и применяя эквивалентное количество соответствующего органического галоида, получают И-алкилированное кислотное соединение Та.

Примеры этих соединений приведены как целевые продукты в табл. 5 вместе с соединениями Та и органическими галоидами, применяемыми для их получения. Во всех случаях указан пример, в котором получено исходное соединение.

По методике примера 65, яо при— меняя н качестне исходного эквивалентное количество эфирного соединения Ia (А =- A", где R — H), полученного до гидролиза по примеру 1 и 3-42 включительно, вместо 1-метил— 1,3,4,9-тетрагидропиран †(3,4-в)—

-индол-1-.уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество органи— ческого галоида, получают соответствующее ))-алкилиронанное эфирное соединение Та (А = А, где R — низший алкил) .

По методике пример -43,,применя я н качестве исходного эквивалентное количество одного из М-алкилиронанных кислотных соединений Та из пр»меров

65-76 включительно, вместо 1-метил-1,3,4,9 †тетрагидролиран †(3,4 — в)—

-индол-1-уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество такого амина, как аммиа<, первичный или вторичный амик, из примера 43, получают 4, .16 амид формулы Та, где A = A и R — низший алкил. Примеры таки> аминов приведены н табл. б.

Пример !05. ),9-Диметил-1 — (2 — (диметиламинозтил)) †).,3,4,9—

-гидропиран вЂ,3,4 — н)-индол. (Т, А

A где R = СЧ, R"8 Н, R = CH

R, R, R u R = H, Х = 0Ä ATk

R R = CHgCH N (C;I з) g )

Раствор М,И 1 9-тетраметил-1 3 4 9-тетрагидропиран-(3,4-н) -индол — 1—

-ацетамид (12 г) н сухом "eòрагидрофуране (100 мл) .1D каплям добавляют

K геремешинаемой смеси алюмогидрида лития (5 г) в сухом тетрагидрофура— не (ТГф, 100 мл). Смесь нагревают с o6paTHbtM холодильником 20 ч B атмосфере азота. Для разрушения из— бытка гидрида до банляют смесь водаТГФ (1: 1, 50 мл) . Смесь фильтрую= через целит,. разбавляют водой

{300 мл и трижды экстрагируют эфи— ром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха н вакууме; получают названное н заголовке соединен»е;

ЯМР (CDCI ) Ю 1,56 (ЗН), ?,70 (6Н), 3,83 (ЗН).

Соответствующий 1,9--диме.-ил-:— — (2 — {диметилаъжно)этил) — 1,3,4,9 тетрагидропиран-(3,4-в)-индолхлоргидрат с т.,гл. 229 †230 получают послперекристаллизации из метиленхлорида.

Указанное в заголовке соеди.. ение разделяют с помощ.ю й-- и )-ЛТ-л-толуолянтарной кислоты -.tà апти еский изомер (†)--1,9-диметил-1 †(2 †(диметиламино)-этил) — 1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-н) -индол, (+ ) -- -41, 5 и его <р тнетствующий антипод (+, с (d )т) =34,6

Пс методике примера 105,: исходя из эквивалентного коли ества одного из N-алкилированных амидон формулы

Та из примерон 77-104, вместо

N,N,.1,9-тетрамет1:::л-1,3,4,9-.тетрагид13

728716 ропиран-(3,4-в) -индол-1-ацетамида, получают соответствующее N-алкилированное соединение амина формулы I, Примеры таких соединений в виде целевых продуктов приведены в табл. 7.

Пример 129. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-l—

-карбоксамид (Ia, A = A где R u

1 sa

R 8 = Н R = СН R R R4 è R — Н, Х = 0 2 = C0NH )

По методике примера 1, но применяя в качестве кислого катализатора трифторидэтерат и эквивалентное количество пирувамида вместо этилацетоацетата, получают l-метил-1,3,4,9—

-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-l-карбоксамид с т.пл. 108-189 С после перекристаллизации из бензол-гексана, идентичный продукту из примера 46.

Таким же образом получают продукты, перечисленные в табл. 3 и 4, но применяют эквивалентное количество исходного соединения Д вместе с соответствующими .—, P-, у или 0 -кетоамидами . Например, применяя тоиптофол

B4 rme R H R -H R, RÝ

R4è R = H, Y = OH) и в качестве

) -кетоамида N,N-диметилацетоамид, получают идентичный продукту из примера 43 N,N,1 — триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-l-ацетамид.

Пример 130. 1 †(Аминометил)— — l-метил-1,3;4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в) -индол (I, A = A, где R u

7 46

R8= H R =СН R R R+и R

3l

Н, Х = О и AIKNR R = CH2NHz)

Раствор l-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-карбоксальдегида (547 мг) вод,ого хлоргидрата гидроксиламина (2,5 мл, 5 н.) и водного ацетата натрия (2,5 мл 5 н.) и метанола (5 мл) нагревают при

50-60 С 5 мин, затем выдерживают при

4 С 16 ч. Осадок собирают и перекристаллизовывают из этанол/вода. Получают l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиранвЂ(3,4-в)-индол-l-карбоксальдегид с т.пл. 176-178 С.

Это соединение (230 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси алюмогидрида лития (200 мг) в 15 мл тетрагидрофурана на ледяной бане.

Смесь перемешивают 1 ч и дают за это время нагреться до комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лития разлагают осторожным добавлением Н О/ТГФ (1:1). Нерастворившееся вещество собирают на фильтре и фильтрат концентрируют, концентрат смывают эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют; получают указанное в заголовке соединение, идентичное .соединению такого же названия из примера 57.

Пример 131. 1-Метил-1 †(3†(1-пирролидинил) пропил) -1,3,4,9-, -тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол (Г А = A где R1"6H R1 8 = Н, Я

= СН Н Н, Н4 и Н = Н Х = 0 и

AIK = (СН ) — N (СН )4 )

К раствору триптофола (15 r, 5 0,09 М) в 150 мл бензола добавляют

5-хлор-2-пентанон (12 г, 0,10 M) .

Смесь нагревают в присутствии 200 мг и-толуолсульфокислоты и гидратируют щелочным силикатом алюминия (молекулярные сита 9 4). Через 1 ч нагревания с обратной перегонкой добавляют еще 400 мг кислоты. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и сушат над сульфатом

1 натрия. После испарения в вакууме получают масло. Это масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование бензолом и концентрирование элюента дают 1-(320 -хлорпропил)-l-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-.в)-индол; ЯМР (CDCI ), Ю 1,33 (ЗН), 1,93 (4Н), 2,75 (2Н) .

Раствор этого соединения (250 мг, 0,9 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана и 1, 5 мп пирролидина нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 53-ным карбонатом натрия и хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, идентичное продукту из примера 60.

35 По методике примера 1 30, но исходя из эквивалентного количества исходного соединения Й, например из примеров 1-42 включительно, вместо триптофола, а также применяя эквивалентное количество соответствующего

40 P â€, "-или б -галоидлактона формулы

6 1

ji, и соответствующий амин формулы

HNR R получают соединения формулы например из примеров 54-64, включительно.

41 Пример 132. 1 †(Этиламино)— метил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4 в)-индол (I; A = A где

Н"ьи Н В Н, К = СН, R, Н, Н4и

R = Н, Х = 0 и AIk = NR R

CH NHQ Н )

Смесь триптофола (3, 86 г, R3 R4 R, R6 = H X (OH) ц амидоацетона (3,0 r) в 300 мл сухого бензола перемешивают и нагревают с обратным холодильником; воду собирают в ловушку Дина-Старка. После отгонки воды добавляют 5 капель этера1а трифторида бора и смесь нагрева0т с обратным холодильником 30 мин с отделением воды. После перемешива40 ния при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают 10Ъ-ным водным рас зором

65 бикарбоната натрия, водой и рассолом.

Хлороформный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают

Остаток кристаллизуют из бензола и получают 1-(ацетамидометил — 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)—

-индол с т. пл. 100-l02 С. Этот продукт сушат в вакууме при 27 C. Спектроскопические и аналитические данные показали, что соединение сольвати— ровано 1 молем бензола, который мож— но полностью удалить только при плавании. Величины Rf для амида и триптофола одинаковые. Полученный прсдукт (2,4 r) растворяют в 80 мл сухогс ,тетрагидрофурана и добавляют к суспензии алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. Затем смесь нагревают с обратным холодильником и пе-,ремешивают в течение ночи. Реакционную смесь разлагают 22,4 мл воды, добавляемой по каплям 3 ч при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают еще 1 ч, осадок отфильтровывают, фильтрат сушат над сульфатом магния. После GTI îíêè растворителя получают указанное в заголовке соединение: ЯМР {ОМЯΠ— йь, д 1,18 (t, ° ЗН), 1,62 (S, ЗН), ?,80 (t, 2Í) идентично продукту из примера 58.

После перекристаллизации из иэопропанол-эфира, т.пл. 1- ({этила»и— но) метил) -1-метил-1, 3. 4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол гидрохлорнда

242 2 43о;

Применяя исходным эквивален гное количество соедин»ни я Формулы Г например из примеров 1-42 включительно, и, применяя эквивалентное количество кетоамида формулы

R -СО-AIk-NR COR, получают вторич1 21 ные амины Формулы I(A = A ) °

Пример 132 а. 1-Метил-1—

-нитрометил-1,3,4,9-тетрагидропиран— { 3, 4-в) -индол (Ia A = A1 „где

Р16и я1в= H Н = CH9 н нз, R = Н, X = 0 и Е = СН2ИО }

K раствору 322 мг триптофола и

248 мг нитро-2-пропанона в 100 мл бензола добавляют 5 капель этерата трифторида бора и 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником с отбором воды в течение 18 ч. Бензольный раствор охлаждают, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщен-. ным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле. После элюирования хлороформом получают указанное в заголовке соединение: г "„ 3450, 1550 ; Ямр (CDCIg ) f 1,68 (Б„ ЗН), 2,84 (t, 2Н), 4,10 (t, 2Н) .

Восстановлением этого соединения алюмогидридом лития по методике примера 54 получают 1-{аминометил) -1-метил-i,3,4,9 òåтрагидропираи— (3, 4 — в) -индол, иденти ный продукту из примера 57.

Применяя эквивалентно» количество исходного соединения Ч, например из примеров 1-42, и применяя эквивалентное количество нитракетона

R -CD A кИО, получают первичный амин Формулы I.

Пример 3 ., 1 — {?-)1»янсэтил)— — 1-метил — 1, 3, 4 „9-: е: paã;1 гропиран— — (3,4-в) -индол (I; A = A,, где R u 0 Р18 =- Н1 В1 = СН 1 Рар К -, К4 и В 3 с

СН2 2

1-Метил-1, 3, 4,9 — тетрагидропиран— (3, 4-в) -индол-1-ацетамид (20 г, 0,817 моля) из примера 43 растзоря-! ют в сухом метиленхлориде (400 мл) и и к раствору за один раз добавляют свежепри=отовленный триэтилоксоний Фторборат (17,0 г, 0,894 моля) . Реакционную смесь пере20 мешивают при комнатной температуре

2 ч. Метиленхлоридный раствор промывают холодным ЗОЪ-ным водным раствором карбоната калия, затем растBopGM хлористого натрия и высушенный органический слой упаривают в вакууме. Остаток растворяют в эфире (150 мл) . Раствор фильтруют, при комнатной температуре начинается кристаллизация; получают атил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран †=,4-в)— индол-1 — ацетамид с т. пл. 139, 5 — 141 С, Это соединение (4, 79 г, О, 0176 моля) растворяют в сухом тетрагидроФуране (100 мл и по каплям добавляют к перемеши ваемой охлаждаемой льдсм суспензии алюмогидрида лития (1,75 г, 0,046 моля) в тетрагидрофуране (50 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем по каплям добавляют разбавленный едкий натрий для разложения избытка гидрида. Осадок отфильтровывают, Фильтрат упари— вают в вакууме и получают осадок, который зкстрагируют метиленхлоридом.

Органический слой промывают раствором хлористо-о натрия, сушат над сульфатом магния; концентрация растзорителя и кристаллизация из эфира дала указанное в заголовке соединение с т,пл. 80-84 C;1} " 3455, 3280 см,, идентичное соединению из

-"! примера 54.

П р и M е р 134. 1 — (= — (Диметиламино} зтил) -9-зтил-1-метил-1, 3, 4,9—

-тетрагидротиопиран- (3 4-a) -индол (1; A = А, -.-де В16 = СВИНГ и Р.16 = Н, Р = {Р К R R» и R = Г

Х = S u AIk = _#_R R7 = CI- СН. К{СН ) )

1 — (2 — (Диметилами но) этйл) — 1-метил— 1, 3, 4, 9-тетрагидротиопиран- (3,. 4-в)-индол (822 мг) из примера 62 растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и

15 »л бензола. Дпя удаления следов воды часть этого бенэола отгоняют.

17

728716

5!

О!

25

35

50

60

После охлаждения до 0 С, добавляют

140 мг гидрида натрия (суспензия

54% в минеральном масле) и смесь перемеши вают 15 мин . Ал килиров ание осуществляют добавлением 350 мг этилбромида и перемешиванием реакционной смеси при 0 С 20 мин. Полученную суспензию выливают на колотый лед, экстрагируют хлороформом, органический слой несколько раз промывают водой и выпаривают. Хроматография остатка на силикагеле (20 r) с помощью хлороформ-метанол (0-10%) дает названное в заголовке соединение, которое после перекристаллизации из эфир-у гексана имеет т.пл. 86-88 С; сиську I р с у

1537 см ; ЯМР (CDCI ), Д 2,20 (8, 6Н), 230 (ш, 4Н) .

Хлоргидрат 1- (2 — (диметиламино) этил) -9 — 1-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол имеет т. пл.

220-222 С.

Применяя соединение I (A = А

1 где R" — водород), например и з примеров 54-64, вместе с соответствующим органическим галоидом, получают другие соединения формулы 1 (A = A

1 где R — низший алкил).

Например, действие на соединение формулы I эквивалентным количеством метилбромида, вместо этилбромида, дает 1,9-диметил-1 †(2 †(диметиламино)этил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол; ЯМР (СПС1,) 8 3,72 (S ЗН), 6,40 (S ЗН), идентичное продукту из примера 124. Т.пл. хлоргидрата 1,9-диметил-1-(2 †(диметиламино) -этил) -1, 3, 4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в) -индол, 244-246 С.

Аналогично использование того же соединения формулы 1 с эквивалентным количеством пропилбромида, вместо этилбромида, дает 1 †(2 †(диметиламино) -этил-1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол;

ЯМР (CDCI ) 8 1,03 (t, ЗН), 1,83 (S, ЗН), 2,22 (S, 6Н), 4,14 (ш, 2Н), 7,22 (ш, 4Н); т.пл. соответствующего хлоргидрата 243-245О С.

Пример 135. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден †(2,1-с) -пиран-1-ук=усная кислота.

К раствору инден-3-этанола (8 г) и метилацетоацетата (6 г) в 250 мл сухого бензола, содержащего около

2 г гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярные сита ) -4) добавляют 1 моль этерата трифторида бора и смесь перемешивают при комнатной температуре около 4 ч. Затем добавляют еще 1 мл этерата трифторида бора, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нагревают с обратным холодильником 1 ч. Гидратированный щелочной алюмосиликат собирают на фильтре, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом магния бензол отгоняют в вакууме и получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2 1-с)-пиран-1-уксусной кислоты; ) н 1724 см

Гидролиз этого эфира до указанно- го в названии соединения проводят следующим образом. Эфир (11,5 r) растворяют в 400 мл метанола и раствор смешивают с,раствором 12 г едкого натрия в 100 мл воды, эту смесь держат в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют, остаток разбавляют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют эфиром и подкисляют 6 н. соляной кислотой. Полученный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из бензола и получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 179180О С, ЯМР (CDCI ) д 1,45 (S, ЗН), 2,51 (ш, 2Н), 2,73 (S, 2Н), 3,25 (t, 2Н), 4, 02 (t, 2Н), 7, 26 (ш, 4Н), 9, 80 (широкий, 1Н) .

Эквивалентное количество этилацетоацетата можно заменить на метилацетоацетат в методи ке этого примера; в этом случае в виде эфира получают этиловый эфир 1-метил-1, 3, 4, 9-тетрагидроинден- (2, 1-с) пиран-1-уксусной кислоты.

Пример 136. 1-Метил-1, 3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-c)пиран-1-пропионовая кислота.

Смесь 15 г инден-3-этанола, 300 мл сухого бензола, 22,6 г левулиновой кислоты, 3 мл этерата трифторида бора и гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярное сито Р 4) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат трижды промывают Ь н, NaOH; соединенные водные фазы дважды промывают эфиром и подкисляют холодной разбавленной соляной кислотой; водные фазы экстрагируют хлороформом, экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из гексанэфира и получают указанное в заголовке соединение с т.пл 97-990С;Ммсн „с3 1700 см-";

ЯМР (CDCI ) К 1,4 (S, ЗН), 2,2 (ш, 4Н), 2,5 (ш, 2Н), 3,25 (t, 2Н) .

Пример 137. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-с)тиопиран-1-уксусная кислота.

Смесь инден-3-этантиола (8,0 г), 6,0 г метилацетоацетата и 0,8 г п-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола нагревают с обратным холодильником 5 ч с использованием водяной ловушки. После охлаждения реакционную смесь промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Бензол отгоняют в вакууме. Остаток пред- ставляет собой метиловый эфир 1 ме19

728716

20 тил-1, 3,4,9-тетрагидроинден — (2, 1-с)в тиопиран-1-уксусной кислоты снег 1730 см маис

Это эфир растворяют в 200 мл метанола и добавляют 100 мл 1,25 н. ИаОП.

После перемешивания с обратным холодильником в течение 3 ч метанол отгоняют и водный остаток экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют 6 н.

НС8 и экстрагируют эфиром, эфирную вытяжку сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из эфира и получают указанное в заголовке соединение с т,пл. 117-121 Сг -м к з 300() 1700 см

Т а б л и ц а 1

T. ,) роду кт, н ачало формулы: 1,- 3, 4, 9— тетpагидроп H pан (3 4 — в) — инттоп конец формулы, Кетоэ фир формулы 1ti

 — С вЂ” А1k — COB О рму) т.пл., С

)(, Н А1!. — СО R

0 СН„ СО

4 Н Н Н Н

1-метилкарбоновая кислота. (см.пример 32) ) -этилуксу<=ная кислота, 137 — 140

Н CH CO

2 5 R

5 Н Н Н Н

)-пропилуксусная кислота, 148.-)51

С,Н н-С Н СН СО

6 Н Н H H

C„H. 2

7 Н Н Н Н

8 СН Н Н Н н-C„H> СН СО

CH(CH ) CO С Н

Ckii

9 Н Н Н Н

0 ГРВт С4 h НР CO

С Н

Н Н Н Н 7-CH 0

l2 си со

Н Н Н . Н 5-Br 0

СН СО

С„Н .

Н Н Н Н 5-ОСН 0

СН CO 2

14 б-меток си — 1-метил-уксусная кислота,.

142 — 143

10 Н Н Н Н

11 Н Н H Н

Для получения других соедин.ений формулы Ia, где А == А, К Н 2 НЗ .ф

R,,к и Х вЂ” то же, что выше Е

C00R или А0к — CÎOR, где R и А1k 9 1о (a .„4 то же, что выше. можно пользоваться методикой примеров 135 и 137. Примеры таких соединений 1а йриведсны в табл. 8 вместе с исходными сс динениями формул > и )) . Ho всех примерах эфир, полученный до гидрализа, является соответствующим эфиром полученных в них соединений.

Вместо кетоэфира формулы 3 lгриме— няют эквивалентное кол:чество кегокислоты.

1-и з о-,.ропилу ксус на." кислота, 15 -1- 2

3-метил-1-пропилуксусная кислота, 75 80, (изоме1. А), ) 48 (и "л 1мер В) О„ 1-димет луксгсяая кислота, 154 †1 (изомер А),. 63-)65 (изомер B) 1 — Зет-бутилук сусная кислота, 2 10--2 12 — бутилуксу-ная киев лота, 121- 2!

8-метил-1-пропилуксусная кислота, 127128

6-бром-1-этилуксус . ная кислота 182 †)84

728716

22 С Н

Н 5-ОСОСН 0

CH3

15 Н Н Н

СН СН СО

С Н

Н 5-бенэил-0 окси

16 Н Н Н

Н 4-СН 0

17 Н Н Н

5-метил-1-пропилуксусная кислота, 177-178

"-с н, сн со

Н б-СН 0

7-метил-1-пропилуксусная кислота, 157-158

18 Н Н Н н СЗНт СНВСО

Н 5 NOz 0 б-нитро-1-пропилуксусная кислота, 119120

19 Н Н Н н-СЭ Н7 СН1СО

С2 нб

Н СН СО

3 7 2

20 Н Н CH СН Н

СН СН С.О

СН СН CO

Н 4-СН 0

21 Н Н Н

22 Н Н Н Н 4-CP 0

23 Н Н Н Н Н 0

2 3

Та блица 2

1-метилкарбонов ая кислота

24 Н Н Н Н Н 0 СНэ

С2Н, 1-этилуксусная кислота, 138

1-пропилуксусная кислота, 127-129

1-иэопропилуксусная кислота

Н 0 С Н СН CO

Н О н СЗH7 CHZCO с н

С2 Н6

Н 0 иэо-С Н СН2СО

3-метил-1-пропилуKcусная кислота

С„Hrr.

Н 0 н-С Н СН СО

3 7 Z

28 СН Н Н Н

Н 0 СН СН (СН ) CO С Н К, 1-диметилуксусная

Э лота

Н Н Н Н

29 н 0 трет -с4н сн со с í 1-трет-бутилуксусная

2 2 5 лота

Н Н Н Н

Н 0 -С Н СН CO С Н 1-бутилуксусная кислота

4 9 2 2 5

Н Н Н Н

Н Н Н Н

Н Н Н Н

Н Н Н Н

С2 Н

С2 Н, С2 Н б-ацетокси-1-метилуксусная кислота, 142-143 б-бенэилокси-1-метилуксусная кислота, 163,5

4,4-диметил-1-пропилуксусная кислота, 184-185

1,5-диметилуксусная кислота, 150 †1

5-хлор-1-метилуксусная кислота, 183-184

1-метилмасляная кислота, 132-135

728716

>э< — 3 одукт, начало формулы:

3,4,9-тетрагидропиран3,4-н) — индол-1 вЂ, конец рмулы, т. пл. С

3.-метил-l-пропилуксусна" кислота

CH CO С Н н-С Н

32 б-бром-1-этилуксусная кислота

33 Н Н Н Н 5-Br 0 С .Н

СН СО

Н

2 б-метокси — 1-метилуксусная кислота

34 Н Н Н Н 5-ОСН 0 СН

СН2СО

CH б-ацетокси-l-метилуксус-. ная кислота

Н Н Н Н 5-ОСОСН 0 СН

СН CO

С Н

6-бензилокси-1-метилуксусная кислота

СН

CH СО С Н

5-метил-1-пропилуксусная кислота

-H3 Н1

CZ Ь

CH C0

7-метил-1-пропилуксусная кислота

CH C0 С Н н-CHÇHò

СН CO С Н б-нитро-1-пропилуксусная кислота н С Н

39 (СН ) CO С,Н

1-метилпропионбвая кислота

40 Н Н Н Н Н Р СН3

1, 5-диметилуксусная кислота

Н Н Н Н 4-CH 0 СН

) CH CO

С Н

5-хлор-1-метилуксусная кислота

42 Н Н Н Н 4-Cf 0 МН

СН CO С Н

Таблица3 ало ф ормулы: агидропиранол-l-, конец пл., ОС

N, 1-диметилпропион амид, 149-150

NH (сн ), ын

N, N, 1-триметилпропионамид

46

N-этил-1-метилкарбоксамид

И,N-диметил-l-пропилацетамид, 159-162

1-((1-метил) -пропионил)—

-пирролидин

Пирролидин

П м н м

Н Н Н Н 7-СН 0

Н Н Н Н 5-бен- 0 зилокси

Н Н Н Н 4 СН 0

Н Й Н Н 6СН 0

Н Н Н Н 5-NO 0

С Н NH, (CH ) NH

1-метилкарбоксамид, 188-189

Продолжение табл.2

728716

50

52

NH (CH ) 24

Та блиц а 4

1-метил-1-(3-(метиламино)-пропил), ЯЯР (CDCI ) д 1,48 (ЗН), 1,87 (4H), 1,47 (3H), т.пл. соответствующего оксалата 110 С о

55

1-метил-1-(3-(диметиламино) -пропил т. пл. 114-116О С, т ° пл. оксалата

168-172 С снсе, 1- (аминометил) -1-метил ),)- д„ 3465, 3400, 3180, 2930, т.пл. хлоргидрата 251-252 С 46

1- (э тил ами номе тил) — 1-ме т ил, HMP (DMSO-d) d 1,18 (ЗН), 1,62 (3H), 2,80 (2H), т.пл. хлоргидрата 242-243 С ч

58

1- (2-диметиламиноэтил) — 1-пропил, ЯМР (CDCE ) 0,84 ($, ЗН), 1,21 (3, ЬБ), 2,79 (4, 5-5,5 см, 2Н), т. пл. малеата 152-154 С

59

1-метил-1- (3- (1-пирролидинил)— пропил), т.пл. 124-127 С

60

1-метил-1- (2- (метиламинометил) ) 61

1- (2- (диметиламиноэтил) ) -1-метил т пл 119 121о С

51

1- (аминометил) -1-метил

1- (2- (диметиламиноэтил) ) -1-пропил

63

64

CH)NH2

9 2

Продблжение табл.3

N,1-диметилацетамид

N,N,1-т матилацетамид

182

1-метилкарбоксамид

N N-диметил-1-пропилацетамид ало формулы: агидропирандол

728716

28 рганич алоид

21

67 сн,3

С н В|

69

СН53

16 сн

14 сн се

CHý3

72 с н Br

74 40 н-С Н.

75 40 сн

76 сн„се

34 ми (сн ) ын

78 65

CH NH„

79 65 (Соедине.— NH

3 ние иэ заголовка) 80 65 -™вЂ”

81 65

77 65 (Соединение из заголовка) Х (СН ) NH

Т а б л и и à 5 улы: ранц

1,9-диметилпропионовая кислота, 129-130

1, 5, 9-триметилуксусная кислота, 132-134

E б-бензилокси-9-этил-1-метилуксусная кислота, ЯМР (cDcI3 ) д 1, 73 ($, Зн), 5, 12 (S, 2Н) 5-хлор-1, 9-диметилуксусная кислота, 105-110 б-бензилокси-1-9-диметилуксусная кислота, 167-168

1,9-диметил-б-метоксиуксусная кислота, 129-132

l,9-диметилуксусная кислота, 145-146

9-этил-1-метилуксусная кислота

1-метил-9-пропилуксусная кислота

1, 9-диметилпропионовая кислота

1,9-диметил-б-метоксиуксусная кислота

Т а б л и ц а 6

N,N,1,9-тетраметилацетамид

1620, 1070 см макс

N, 1,9-триметилацетамид, т.пл. 136-138 С

1,9-диметилацетамид, т.пл.

105 †)Обос

N,N-диэтил-1,9-диметилацетамид,УСнсе 1620 см — 1 мсзкс

9-этил-N,N,1-триметилацетамид, снсеЗ 16 2 0 см- макс

728716

Продолжение табл. б

N,1-диметил-9-этилацетамид, т.пл. 108-109 С

82 65

83 65 (N-Этиль- NH ный аналог)

9-этил-1-метилацетамид, т.пл, 130-133 С

84 65 (N-Пропиль- (CH NH ный ан алог)

9-пропил-N,N,1-триметилацетамид, т.пл. 84-87 С

85 66 (CH ) NH

N, N, 1, 9-тетраметилпропиамид, „) сне 1620 макс

N, 1, 9-триметилпропионамид, т.пл. 148-150 С

86 66

N,N,1,5,9-пентаметилацетамид, ЯМР (СОСТз), д 1к,65 (Sк ÇH)

2, бб (S, ÇH), 3,08 (S, ÇH), 3,78 (S, ÇH)

87 67

6-бензилокси-9-этил-1 N, N-триметилацетамид, с" 3

1650 см

88 68 (сн ) ин

5-хлор-N, N, 1, 9-тетраметилацетамид, ЯМР (CDCI> ), с0 1,62 (Б, Зн), 2,93 (Б, ЗН), 3,80 (S 3H), 3 77 (Б, 3H) 89 69 (сн,) ын

90 70 (CH3)2 NH б-яетокси-N,N,1,9-тетраметилацетамид, т.пл. 118-120 С

91 71

1-((1,9-димет ут)ацетил)пирролидин, ЯМР (CDCI ), О 1,77 (ЗН), 2,82 (2н), 3,78 )Зн) Пирролидин

1-((1 9-диметил)ацетил)пиперидинс ч к 16 35 см

1- ((1, 9-диметил) ацетилацетил)— морфолин; ЯМР (CDCI >) У 1, 73 (3H), 3,03 (2Н), 2,70 (ÇH) 93 65

94 65

1-метил-4-((1,9-диметил)ацетил)— пиперазин, тс"с 1640 см Р Макс

95 65

N-Метилпиперазин

1-(2-оксиэтил) -4-((1,9-диметил) ацетил)пиперазин,1)с"с э 1625 см

1 макс

96 65

N-Пиперазинэтанол

N,N,1,9-тетраметилацетамид, М 1625 см

97 72 (сн )рн

N, 1,9-триметилацетамид, т.пл.

127 128ос

9-этил-N N 1-триметилацетамид

N, N-диэ тил-1-метил-9-пропилпропионамид

100 74 (с2нр) ин

101 75

СНЗИН2

N,1,9-триметилпропионамид

92 65 (Соединение из заголовка) 98 72

99 73

СН NH2 (сн ) ын

Пиперидин

Морфолин сн ын

3 2. б-бензилокси-N, N, 1, метилацетамид, ЯМР

1,73 (S, ÇH), 2,95

3,05 (Б, ЗН), 3,75

5,12 (S, 2Н) 9-тетра(сос1з) (S, 3H), ($, ÇH), 728716

Продолжение табл.б

102 76 (CH ) NH б-метокси-N, N, 1,9-тетраме— тилацетамид

1 †(1,9-диметил) ацетил) пиперидин

103 72

Пиперидин

Пирролидин

1-((1-метил-9-пропил)пропионил)пирролидин

104 74 аблица7 т,(начало Формулы -1,3,4,9— гидропиран †(3,4-в) -индол

1,9-диметил-1 †(2 †(метиламино)этил), ЯМР (CDCIg)р Д 1,10 (1H), 1,66 (S ЗН), 2,33 (S, ЗН), т.пл. бромгидрата,223 †2 С

106

78 снсе

1- (2-аминоэтил-1 „9-диметил-М 3369, 1570 см

107

1- (2 — (,циметиламино) этил) — 9-этил-1-ме— тил, ЯМР (СРС13), Д 1, 39 (ЗН), 1,70 (ÇH), 2, 75 (i<, 12Н), т. пл. хлоргидрата 20? -205 C

108

1- ((2-диметиламино) этил) -9-этил-1-метил;

ЯМР (CDCIp), д 1, 39 (ÇH), 1, 70 (ÇH), 2,75 (v, 12H), хлоргидрат, т.пл. 202-205 С

109

9-этил-1-метил-1- (2 — (метиламино) этил,, ЯМР (С)ЭСХ, ), С) 1, б (ЗН), 2, 30

110

1-(2-аминоэтил) -Э-этил-2-метил, ЯМР (CDCI3 ), (У 1,02 (t, ÇH), 1,62 (8, ÇH) 83.

1- (2 — (,циметиламино) -этил) — 1-метил-9-про— пил; ЯМР (СБСХ>), К 1,00 (t, ЗН), 1 „65 (S ÇH) . пл. малеата 12 5 — 126 C

Illa

1„9-диметил-1-(3-(диметиламино) -пропил)

ЯМР (CDCIg) g К 1,60 (ÇH), 2,68 (бН), т.пл. малеата 115-118 С

112

1,9-диметил-l-(3-(метиламино)пропил)

ЯМР (CDCI3), ) 1,6 (ÇH), 2,9 (ÇH), 3,6 (ЛН), т.пл. хлоргидрата 194-196"C

113

1- (2- (диметиламино) этил) — 1 „5, 9-триметил, ЯМР (CDCI-j ), У 1„63 (S, ÇH), 2,.20 (5, ЗН), 2, 67 (S, ЗН), ?, 74 (S, ÇH), т. пл. малеата

1 44-145 С

114

87 б-.бензилокси — 1- (2 — (диметиламино) этил-9-этил-1-метил-, ЯМР (CDCI y), д 1, 38 (t,(7, ЗН) „1,62 (Б, ÇH), 2, 18 (Б,. 6Н), т. пл. хлоргидрата 216-217 С

115

34

728716

Продолжение табл.7

5-хлор-1-(2-(диметиламино) -этил-1,9-диметил -> ЯМР (CDCIg), д 1,63 (S, ЗН), 2,18 (S, 6Н), 3,72 (S, ЗН), т.пл. малеата

148-151 С

116

117

1,9-диметил-l- (2- (диметиламино) этил) -б-метокси, ЯМР (CDCIg), с 2,60 (S ÇH), 3,65 (S, ЗН), т.пл. малеата 109-111 С

118

1, 9-диметил-1- (2- (1-пирролидинил) этил).

ЯМР (CDCI g) д 1,62 (S ÇH), 3,74 (S ÇH), т. пл. хлоргидрата 2 30-2 3 1 С

119

1, 9-диметил-1- (2-пиперидиноэтил) "; ЯМР (CDCIg), Ю 1,61 (S, ЗН), 2,32 (ш, 6Н), 9,81 (ш, 2Н), т. пл. хлоргидрата 233-235 С

120

1,9-диметил-l-(2-морфолиноэтил)-, ЯМР (CDCI ), d 1,62 (ÇH), 2,77 (2Н), 2,72 (ЗН), т.пл. хлоргидрата 230-231 С

121

1, 9-диметил-1- (2- (4-метил-1-пиперазинил)— этил) " ЯМР (CDCI>) > Ю 1,56 (8, ЗН), 2,22 (Я, ÇH), 2, 8 (S, 8Н), т. пл. дималеата

94 — 195оС

122

1,9-диметил-l- (2- 4- (2-оксиэтил) — 1-пипеРазинил) -этил, ЯМР (CDCI ), К 1,60 (S, 3H), 3,70 (Sr ЗН), т.пл. дихлоргидоата

219-220 С

123

1, 9-диметил-1- (2- (диметиламино) этил)

ЯМР (CDCI3), д 3,72 (S, 6Н), 6,40 (S, ÇH) т.пл. хлоргидрата 244-246 C

125

1,9-диметил-l-(2-(метиламино)этил)

ЯМР (СДАСТ,„), К 1, 82 (ЗН), 3,01 (ш, 4Н) 126

1-(2-аминоэтил)-1,9-диметил

1,9-диметил-l-(2-(гексиламино)этил-l)

1-(2-(диэтиламино)этил-1,9-диметил99

127

100

128

101 б-бензилокси-l, 9-диметил;1- (2- (диметиламин, -этил) -у HNP (С С1,), д 1,60 (S,,ÇH), 2,17 (S, 6Н), 3,68 (S, 3H), 5,12 (S, 2Н), т.пл. хлоргидрата 238-239 С

728716

1 а б л и ц а 8

» (Кетозфир формулы у (Нродук-.: начало

8 COAIk-CÎOR (9 (формулы (1,, 4,9ение вз, тетрагидроинден-L (2,1-с, пиран — 1(конец формулы) 1

-т8 01k" С01 8"

209 Н Н Н Н Н CH3 CÎ

210 Н Н Н Н Н нС Н

3 7

СН, CO С Н 1 — пропнлуксусная

2 2. кислота, т.ил.

131 — 133" С

211 Н Н Н Н Н СН3 -0

212 Н Н Н Н Н С Н

2 5

СН СО

С„Н . 1-этилуксусная кислота где R — - водород илн низший алкил; Ь

R — низший алкил, R — водород, 47 78 низший алкил, окси . низший алкокси, низший ал каноилокси, или галоид „

М о т л и ч а ю щ и и с я тем,, что, соединение формулы П

Б ГР" Р U " К Способ получения производных конденсированных индолов или инденов общей формулы р5 4 г

З

i%32

Х

1И .А(К вЂ” NR В г е R — ни зший алкил, R, R, 8 и

1 3 4

R — одинаковые или различные и представляют собой водород или низший алкил7 R u R — одинаковые илн раз6 7 ные и представляют собой водород или низший алкил, или R и R вместе с

7 атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1-пирролидииил, пиперидин, морфолин, пиперазин, 4-(низший алкил) — l-папераа ,нйл или 4-окси-(низший алкил) -1-Пипрразинил АВк — алкилен в виде

CR R, CR R9CR R, CR R)CR 8" С87 Ð или CRS8 CR CR CR" R CR R где 88

R, R, R, R, 8, R u R — водосо н 12 1ъ 4род или низший алкил, Х вЂ” окси-* нля тиогруппа, А — двухвалентный радикал формулы лы

18

8 -- — (> j .- (-"1 - ! я в"

ФорЬула изобретения

Э р0

Я J е

И уФ ) С„ Н 1-метилкарбонсвая кислот . т,пл, 141-14: С

С Н 1-метилкарбоновая кислота где Н вЂ” одновалентный радикал форму 8

46, (7 . »8 где 8, »» и В» а также R „Б.,. 8" и R имеют указанные значенк>., Ъ окси- меркапTогруп па в — БО На нли

--Й-БО- i r обрабатывают соединением формулы Щ Q — СΠ— 2, 1 где 8 и:- еет ука=-,анное значение;

Š— 17;подставляет собой: а) А l — Щс R, де, « )»,. R -:- 8 имеют указанные ",качения

У в) ..008 9 или Х.ik" — СООТГ, где R водор<>д нли HPз(д и ал» ки»7» gЙk --. алВг»9 В-,(7. 7т - 3

R „- R — водород илн низший алкил,:

c) СОК8 R7 или А8К" -СОМЕ""R . где

Aik » Б и 8 имею-. уха з аи ные - :-:.ачения; .1, . 2o

Й) H OCOR или Аik -CH iCOR »» 0

»»») где R - водород илн низший алк .»л ( или АХ1 имеет .»казанные зна:ения; ,е ) А )»„ где А т)», — -»»т «и 1-,»»»» г .вице С8-8 CHR, CR 8 CR R Сl- .;:".. нли

728716

ЗО р А

Составитель В.Горденова

Редактор Л.Емельянова Техред H.ÁàáóðKà Корректор В.Синицкая

Заказ 1170/54 Тираж 49 5 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

CR R9CR R CR R CHR,,де ИВ

1 12 1 g4

R, R, R u R имеют укаэанные значения; галоид где AIk H R указанные значения а R24- водород или низший алкил с 1-5 углеродными атомами, или

g) AIk-NO, где AIk имеет укаэанные значения; в присутствии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения формулы Ia

К С RÝ (А

1, С р" р, R,,R,,R и Х вЂ” умерит

2 Э Ф 5

1 указанные значения, а Z — AIkNR R где R u R имеют указанные значения, или с дальнейшим превращением соединения формулы Ia для остальных зна" чений радикала Z в соединении формулы I.

2. Способ па п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве катализатора используют и-толуолсульфокислоту, эфират трехфтористого бора или пятиокись фосфора.

Приоритет по признакам

13.01.72 при: R — низший алкил, Ф

R, R, R и R — одинаковые или различные, представляют собой водород или низший алкил, R R — оди7 наковые или разные, представляют с@бой водород или низший алкил, или

R u R вместе с атомом азота, к ко6 7 торому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин 4-(низший алкил) -1-пиперазинил или 4-окси-(низший алкил) — 1-пиперазинил; Alk-алкилен в виде CR R, CRSR9CR R, R CR R,,„R8 Р 9 У« R È RÐ

13 И- 45

I 1 I I I

R R R — водород или низший алкил, Х вЂ” окси- или тиогруппа, У— окси- или меркаптогруппа, А — двухвалентный радикал формулы А

1В ь

16 где R — водород, или низший алкил, R " — водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси, gg или галоид;

14.02,72 при А — двухвалентный

- ж" где R — низший алкил, R — имеет указанные значения;

12.10.72 при A — двухвалентный радикал формулы A

18 где R — имеет указанные значения;

35 12. 10.72 при: У вЂ” группа -$-SO>Na

Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Способ получения производных конденсированных индолов или инденов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к синтезу дииодидов серебра S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабициклоалканов, проявляющих антимикробную активность и ингибирующее действие в отношении антибиотико-резистентных стафилококка и кишечной палочки

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 1-амино-8,9-дигидро-5,8,8-триметил -3,6Н-пиразоло [3,4-b]тиопирано[4,3-d]пиридину или его гидрохлориду, которые проявляют противосудорожное действие
Наверх