Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

0- (3-AMHHO â€” 2-ОКСИПРОПИЛ) АМИДОКСИМА

ИЛИ И Х СОЛЕ Й

Н1

СН;СН- СН,вЂ” 1 (1)

К °

ОН а,,-(сн вЂ” (сн ) „вЂ” с м вЂ” овЂ”

1 и Р МН2

10 (61) Дополнительный н (22) Заявлено 26,08.77(2 (23) Приоритет вЂ” (3 (31 ) C l 16 82 (3

Опубликовано 2504

Дата опубликованн

Предлагается способ получения новых, не описанных в литературе прогде R вЂ” водород или алкил с атомами углерода;

R вЂ” алкил с 1-5 атомами угле2 рода, циклоалкил с 5-8 атомами углерода или фенил или R И R вместе с атома-15 ми азота образуют насыщенное гетероциклическое кольцо с 5-8 атомами углерода, морфолино- или изохинолиногруппу:

R3 вЂ” незамещенный или замещенный - ЯО гало геном или алкоксилом с 1-4 атомами углерода фенил, нафтилили никотиноилгруппа;

R и Рз вЂ” водород, алкил с 1-5 атомами углерода или фенил; 25

Й1 вЂ” 0,1 или 2; т1 вЂ” 0,1 или 2. или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине. ЭО из водных О- (3-амино-2--о ксипропил) амидоксима общей формулы

В патентной и технической литературе описаны способы получения производных оксима, например взаимодействием. соответствующего кетона с аминооксиалкиламином (1) .

Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения производных амидоксима общей формулы или их солей °

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных 0- (3-амино-2-оксипропил) амидоксима общей формулы 1 или их солей, которые бы обладали высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ получения новых производных 0-(3-амино-2-оксипропил) амидоксима общей формулы 1 или их

730296 солей заключается в том, что оксим общей формулы

R -((H) -(сн) вЂ” съ вЂ” он (г)

5 и ) 11

4- 5 2 где Rq, кд, Rq, m и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином и амином общей формулы где R H R имеют указанные значения, в присутствии основания при минус

10 вЂ” плюс 140 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Предпочтительно процесс проводят в присутстнии растворителя;, такого как вода, бензол, алифатический спирт, ацетон.

Амидоксимы общей формулы 2 вводят во взаимодействие с эпихлоргидрином в присутствии основания, Образующееся при этом пРомежуточное эпоксидное соединение при желании выделяют, однако предпочтительное не выделять промежуточный продукт, а пронодить реакцию в одну стадию в водной ñðåде или н органических растворителях, или в водосодержащих органических растворителях, или s двухфазных смесях растворителей при минус 10плюс 140оС

Предпочтительно амидоксим растворяют или суспендируют в водной щелочи и раствор или суспензию смешивают с 1-4 кратным молярным количеством эпихлоргидрина, Добавку эпихлоргидрина осуществляют при перемешивании и при минус 10 вЂ” плюс 140 С. Эпихлоргидрин добавляют или прикапывают несколькими порциями. Безразлично, какой компонент реакции помещают в колбу и какой прикапывают, последонательность также может быть обратной. Промежуточное эпоксидное соединение можно выделять путем экстракции с помощью несмешивающегося с водой растворителя. Однако предпочтительнее промежуточное соединение не выделять, а сразу же вводить во взаимодействие с соответствующим амином общей формулы 3.

В, случае амидок симов, которые плохо раствориьи в водной щелочи, в качестве растворителя можно применять также водосодержащие органические растворители, например водный спирт или диоксан.Реакцию можно также проводить в присутствии эмульгатора или н двухфазной системе. В этом случае эпихлоргидрин растворяют в несмешивающемся с водой органическом растроителе (например, н беизоле или эфире) и раствор добавляют к приготовленному в водной щелочи раствору или суспензии амидоксима.

Можно также предварительно помещать раствор эпихлоргидрина и добавлять амидоксимное соединение, Также можно проводить процесс в безводных растворителях, предпочтительно в безводных спиртах, Э этом .случае преимущественно образуется щелочная соль амидокснма благодаря 0 тому, что амидоксим растворяют в спиртовом растворе алкоголята щелочного металла. После добавки эпихлоргидрина реакционную смесь .оставляют стоять в течение 1-5 дней при 0-20 С, затем

15 добавляют соответствующий аьин и реакционную смесь нагревают. B качестве безводного растворителя используют кроме спиртов также такие органические растворители, как ацетон, диметилЩ сульфоксид, диметилформамид и их смеси.

Выделение продуктов реакции осуществляют обычным образом. При применении водной реакционной среды прод дукты отделяют путем кристаллизации или экстракции. Из сред органических растворителей соединения ныкристаллизовывают или растворитель выпаривают, остаток промывают водой и затем экстрагируют,Продукты мож(но выделять также в виде их солей, из солей можно выделять свободные основания. Из свободных оснований путем добавки 1-2 эквива35 ле нтов органической или неорг ан и ческой кислоты можно получат ь соль .

Для солеобразования предпочтительно используют обычные н фармацевтике нетоксичные кислоты.

Пример 1. . 2,3 r натрия растворяют в 200 мл абсолютного спирта и раствор смешивают .13„6 г бензамидоксима. Из 9,3 г эпихлорвЂ” гидрина и 8,5 r пиперидина известным образом готовят 3-пиперидино-2-оксивЂ” 1-хлорпропан и его раствор, приготовленный с 50 мл абсолютного спирта

l прикапывают к раствору алколята при кипении. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником н течение

8 ч, затем фильтруют и растворитель выпаривают н вакууме. Остаток смешивают с 100 мл 5Ъ-ного раствора едкого натра и маслянистый продукт экстрагируют бензолом. После выпаривания растворителя получают 9, 2 г 0- (3-пипе ридино-2-о к си-1-пропил ) бен з амидо к сима, т,пл. 97 С (диизопропиловый эфир) °

Найдено, Ъ С 64, 69; H 8, 46;

N 14,87

Сis Наз Из Og. (h 277, 35)

Вычислено, Ъ:C 64,95; Н 8, 36;

N 15, 15.

Лигидрохлорид продукта можно выделить путем пропускания газообразного НСЙ или путем добавки спиртовой

?30296 соляной кислоты из приготовленного с изопропанолом раствора, т.пл.212-214 С (изопропанол}.

Найдено,Ъ: Сl 19,90

Найдено, Ъ: С 50,80; Н ?,57;

N 9,84; Сl 16, 4?

Се Н» Из04. С1 25 (М 424, 38)

Вычислено,Ъ - С. 50,94; Н 7, Збу

И 9,90, Cl 16, 71.

П р и и е р 3. Описанным в примере 1 образом из 3, 4-дпметоксифенилацет амидоксима и 3- < 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-изохинолил) -2-окси вЂ” 1-хлорпропана получают 0- (3- (1, 2, 3, 4-тетрагидоо-2изохинолил) -2-окси-1-пропил) вЂ” 3, 4-диметоксифенилацетамидоксим-дигидрохлорид, т.пп. 189 C (изопропанол).

Найдено,Ъ: С 55,89; H 6 82;

N 8,64; Cl 14,75

С Н» Из О4 С 1< (М 472,40)

Вычислено,Ъ: С 55,93; Н 6,61;

N 8,89, С 15,01

Пример4.

Описанным в примере 1 образом иэ амлдоксима 3, 3-дифенилпропионовой кислоты и 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана получают дигидрохлорид амидоксима 0 вЂ” (3-пиперидино-2-окси-1-пропил) -3, 3-дифенилпропионовой кислоты, т. пл. 228-230ОC (изопропанол), Найдено,Ъ: С 60,45; Н 7,25;

8,94; Cl 15, 79.

С 5 Ня НзО Сl (М 454,42)

Вычислено,Ъ: С 60,79; Н 7,32;

N 9,25; Сl 15,60.

П р и и е р 5 ° Описанным в примере 1 образом из амидоксима никотиновой кислоты и 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана получают днгидрохлорид амидоксима 0 вЂ” (3-пиперидино-2-окси-1-пропил) никотиновой кислоты, т.пл.

204 С (абсолютный спирт).

Найдено,Ъ: С 47,59; Н 7,00;

N М,64, Cl 19,89, C t5 Н N@ Og С 1 (М 50,29)

Вычислено,Ъ: Cl 20,24.

Никотиновокислую соль продукта можно получить в абсолютном спирте, Она кристаллизуется при добавке бензина, т. пл. 112 С (метилэтнлкеточ) °

Найдено, Ъ: С 52, 84; Н 7, 11; (О

N 13,76, Су Нщ NgO< (М 400,46)

Вычислено Ъ: C 62 98; Н 7 031

N }4)00

П р и и е р 2; Описанным в примере 1 образом из 3,4-диметоксифенил.ацетамидоксима и 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана получают 0-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил) вЂ” 3, 4-диметоксифенилацетамидоксии-дн гид- Ю рохлорид, т ° пл. 202-203 С (абсолютный спирт), СМ НЯ4 И4 Ъ Сl (М 351, 27)

Вычислено,Ъ: С 47,87; Н 6,89;

И 15,95; -Сl 20г 19 °

Иикотиновокислую соль можно выкрискалдизовывать из этилацетата, т.пл. 111 С (экилацетат) .

Найдено,Ъ: С 59,80; Н 6,92;

N 17,2:С о Нду NqO (К 401, 46)

Вычислено, Ъ: C 59, 83; Н 6, 77;

N 17, 44.

П р и и е р 6. 10,45 г 3,4-диметоксифенилацетамидоксима растворяют при нагревании в 40 мл 10Ъ-ного раствора едкого н атр а. Этот раствор при комнатной т емпературе и при перемеши ванин добавляют к 17, 8 г 3-пиперидкно вЂ” 3 вЂ” окси- 1-хлорпропан а в т ечение получаса по каплям. Затем реакцион ную смесь перемешивают при комн атной температуре в течение 8 ч и оставляют на ночь, Маслянистый продукт экстраги« руют бен эолом, экстракт сушат над сульфатом натрия и растворитель выпариьают, Остаток после выпаривания растворяют в этилацетате, В результате пропуск ания газообразного НС) в этот раствор выкристаллизовываются

10,5 г 0-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил) вЂ” 3,4-диметоксифенилацетамидоксим-" дигидрохлорида. Продукт идентичен продукту примера 2, т.пл. 201-203 С.

При ме р 7. 5 2 г 3 4-диметоксифенилацетамидоксима растворяют при нагревании в 40 мл 10Ъ-ного раствора едкого натра. Раствор в течение получаса при комнатной температуре прикапывают к раствору 8, 8 r 3-пиперидино-2-окси-1- хлорпроцана в 20 мл бензола. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение

8 ч и затем оставляют на ночь, После этого отделяют бензольную фазу. Водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные фазы сушат над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают. из остатка после выпаривания описанным в примере 6 образом получают солянокислую соль. Полученный 0-(3-пиперидино-2-окси-1 вЂ проп)вЂ” вЂ” 3,4-диметоксифенилацетамидоксим идентичен продукту примера 2.

Пример 8. 5,2 г 3,4-диметоксифенилацетамидоксима растворя ют в смеси 40 мл 10Ъ-ного раствора едкого натра с 40 мл метанола. Раствор при перемешивании в течение получаса при капывают к 8, 8 г 3-пиперидино-2-окси-l-хлорпропана, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем оставляют на ночь ° Метанол выпаривают. Остаток описанным в примере 7 образом обрабатывают путем зкстракции бензолом и солеобраэования. Полученный 0-(3-пиперидино-2-окси-l-пропил)-3,4-диметоксифенилацетамицоксим-дигидрохлорид иден тичен продукту примера 2.

730296

Пример 9. К 2,72 г бензамидоксима добавляют 40 мл бензола и 0,8 r измельченной до пылеобразного состояния твердой гидроокиси натрия. Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч в присутствии водоотделяю5 щей насадки и в .течение этого процесса при к апыв ают р аст вор 4, 5 . г 3- пи перидино-2-окси-1-хлорпропан а в 10 мл бензола ° После кипячения в течение

12 ч растворитель выпаривают, ос.таток растворяют в 20 мл 10%ного раствора едкого натра.

Маслянистый продукт экстрагируют бензолом. После выпаривания бензола получают 3,6 г 0-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил)бензамидоксима который

15 идентичен полученному в примере 1 продукту.

Пример 10, К раствору этилата, приготовленному из 2,3 r натрия и 200 мл абсолютного спирта, 20 добавляют 15,5 г, 4-хлорбензамидоксима. К смеси при 0-10 С прикапывают

9, 3 г эпихлоргидрина. Смесь перемешивают при 0 вЂ” 10 С в течение 8 ч и затем при той же температуре остав- 25 ляют на ночь. Выпавший в осадок хлористый н атрий отфильтровыв ают, к фильтрату при перемешивании прикапывают

8, б r пиперидина. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температу- ЗО ре в течение 8 ч, затем нагревают до кипения и удаляют растворитель в вакууме. Ост ат о к смеши в ают с 50 мл

5%-ного Раствора едкого натра и маслянистое вещество экстрагируют бензолом. Бензольный экстракт сушат над сульфатом натрия, з атем выпаривают и остаток растворяют в абсолютном спирте, После пропускания газообразвЂ” ного НС1 или путем добавки солянокислого спирта получают 11,0 г 0-3-пиперидино-2-окси-1-пропил) -4-хлорбен замидоксим-дигидрохлорида, т. пл. 215217 С (абсолютный спирт).

Найдено,%: С 46,57; Н 6,41;

N 10,58 4»

С Нщ ИзОд Сlз (М 384, 73)

Вычислено,%: С 46, 83; H 6, 29;

N 10,92

Пример 11. Из фенилацет- 50 амидоксима и диэтиламина описанным в пРимеРе 10 образом получают 0-(3-диэтиламино-2-окси-1-пропил)фенилацетамидоксим-дигидрохлорид, т.пл.

156-158 С (изопропанол) .

НаФдено, %: С 50, 89; Н

N 11, 83, Сl 20, 10

Сь Нру NgOgClg (М 352,30)

Вычислено,%: С 51,14; Н 7,73;

N 11,93, Cl 20,12. 60

Пример 12. Из фенилацет амидоксима и пиперидина описанным в примере 10 образом получают 0-(3-пиперидино-2-окси-1-пропил) фенилацетамидоксима-дигидрохлорид т.пл. о

198-200 С (абсолютный спирт) .

Найдено, %: C 52, 40; Н 7, 51;

N 11,20, Cl 19,85

С Я Н 7 3 О» Г 1 (М 364, 31)

Вычислено,%: С 52, 75; Н 7, 47;

N 11, 54; Сl 19, 47.

Пример 13. Из 4-хлорфенилацетамидоксима и морфолина описанным в примере 10 образом получают 0- (3-морфолино-2-окси-1-пропил) -4-хлорфенилацет амидоксим- дигидрохлорид, т.пл. 175-178 С (абсолютный спирт) .

Найдено,%: С 45,20; Н 6,10;

И 10,52, Сl 26,50

Ct5 Н ИзОзС1з (М 400, 73)

Вычислено % С 44,96; Н 6,04;

N 10,48; Cl 26,54.

Пример 14. Из амидоксима

3,3-дифенилпропионовой кислоты и изопропиламина описанным в примере

10 образом получают дигидрохлорид амидоксима 0-(3-изопропиламичо-2-окси-1-пропил) вЂ” 3, 3-дифенилпропионовой кислоты, т.пл. 179 С (смесь о ацетона с водой) .

Найдено,%: С 58,58; Н 7, 39;

N 9,53, Cl 16,70.

Cg i Н з(1 ) з О у С 1 (М 428, 39)

Вычислено, Ъ: С 58, 87; Н 7, 29;

N 9,81= Cl 16,55

Пример 15. Из амидоксима

3,3-дифенилпропионовой кислоты и диэтиламина описанным в примере

10 образом получают дигидрохлорид амидоксима 0-(3-диэтиламино-2-окси-l-пропил)-З,З-дифенилпропионовой кислоты, т.пл ° 225 C (изопропанол).

Найдено,%: С 59,68; Н 7,55;

Cl 16,07

С Нзз ЫзО С1 (М 442, 42)

Вычислено, %: С 59, 72; Н 7, 52;

Cl 16,03.

Пример 16. Из амидоксима

З,З-дифенилпропионовой кислоты и

2-метиламиноэтанола получают дигидрохлорид амидоксима 0 вЂ (3 вЂ N â€ метил-М-(2-оксиэтиламино-2-окси-1-пропил)-3, 3-дифенилпропионовой кислоты т,пл, 175 С (изопропанол).

Найдено,%: С 56,40; Н 7,09;

N9,,14,,C l 15, 92

Cg) НЗ Ng Og С1р

Вычислено,%: С 56, 78; Н 7,03;

N 9,45, Cl 15,96 °

Пример 17. Из амидоксима

З,З-дифенилпропионовой кислоты и пирролидона описанным в примере

10 образом получают дигидрохлорид амидоксима 0-(3-пирролидино-2-оксивЂ” l-пропил)-3, 3-дифенилпропионовой кислоты, т,пл. 218 С (изопропанол).

Найдено,%: Г 59,63; Н 7,,32;

Cl 16,44

730296

С Ну NgOg С1 (М 440, 40)

Вычислено,Ъ: С 59,99; Н 7,10;

Cl 16, 10.

С 63,58; Н 7,59;

N 11к47 Cl 9с60 °

С о Нр8 NyOg Cl (M -377,89) Пример 18, Иэ амидоксима

3, 3-дифенилпропионовой кислоты н пиперидина описанным в примере

10 образом получают дигидрохлорид амидоксима 0- (3-пиперидино-2-окси-1-пропил) вЂ” 3, 3-дифенилпропионовой кислоты.

Продукт идентичен продукту примера

4 и после перекристаллизации из иэопропанола плавится при 2?8-230 С, Пример 19, Из амидоксима

3, 3-дифенилпропионовой кислоты и гептаметиленимина описанным в примере 10 образом получают дигидрохлорид амидоксима 0- (3-гептаметиленами н о-2-о к си - 1- пролил) вЂ” 3, 3-ди фен илпропионовой кислоты, который после крист аллиз ации из изопропанола пла- 26 вится при 233О C.

Найдено, Ъ: С 61,94; Н 7, 70;

Cl. 14, 74.

Гд5 Н у NyOg С1о (М 482,48)

Вычислено,Ъ:, С 62,24; Н 7,73;

Сl 14,70, Пример 20. Из амидоксима, 3,3-.дифенилпропионовой кислоты и морфолина описанным в примере 10 30 образом получают дигидрохлорид амидоксима 0 вЂ” (3-морфолин-2-оксивЂ” l-пропил)-3,3-дифенилпропионовой кислоты, который после перекристаллиэации из изопропанола плавится1 при 225 С, Найдено, Ъ: С 57, 66; H 7, 13;

N 8у95к Cl 1-5с 15

С2 Нз Нзо,С?, (М 456,40)

Вычислено,%: С 57,89;Н 6,85;N 9,20 4О

Cl 15,53

Пример 21. Из 1-нафтилацетамидоксима и диэтиламина описанным в примере 10 образом получают

0- (3-диэтил амин о-2-о кси-1-пропил) 45 н афт ила цет амидоксим, который после перекрист алли з ации из абсолютного спирта плавится при 150 вЂ” 152 С..

Найдено,Ъ: С 62,07; Н 8,00;

N 11,29, Cl 9,63

С 9 Нрв M@Og С l (N 365,89)

Вычислено,Ъ: С 62, 36; Н 7, 71;

N 11,49, Cl 9,69

Пример 22. Из 1-нафтилацетамидоксима и пиперидина описанным в примере 10 образом получают

0 вЂ” (3-пиперидино-2-окси-1-пропил)вЂ” вЂ” 1-н афтил ацет амидоксим- гидрохлорид, который после пере кристаллизации из абсолютного спирта плавится при 60

177-179 С.

Найдено,Ъ:

Вы ислено, 4: С 63, 57; Н 7, 6;

N11, 12,,Cl 9, 38

Пример 23. К смеси нз 4,0 г бензамидоксима, 10 мл воды и 4, 5 r эпихлоргидрина при комнатной температуре и при перемешивании в течение

1 ч добавляют 20 мл 10Ъ-ного раствора едкого натра. Смесь перемешивают следующие 2 ч, затеМ смешивают с

4, 5 г пиперидина и снова перемешивавЂ” ют в течение 8 ч. После этого маслянистое соединение экстрагнруют( бен эолом. После выпаривания бен з ольного раствора получают 6,? г 0- (3-пигеридино-2-окси-1-пропил) бензамидоксима, который идентичен полученному в примере 1 продукту.

Пример 24. 6,8 г бензамидоксима растворяют в 40 мл 10%-ного раствора едкого натра и к раствору йри перемешнзанни добавляют 9, 5 г зпихлоргндрина. Реакция зкзотермическая, поэтому температуру поддерживают при 30-35ОС путем наружного охлаждения. Смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют по каплям

8,6 г пиперидина. После дальнейшего двухчасового перемешивания маслянистый продукт экстрагируют бензолом, После выпаривания бенэола получают

8,2 r 0-(3-пиперидино-2-окси-1-ггропил)бензамидоксима, Продукт идентичен продукту примера 1.

П р н м е р 25, 6,8 г бензамидоксима ра" òâîðÿþò в 40 мл 10%-ного раствора едкого натра. К раствору при энергичном перемешивании прикапывают 9,5 г эпихлоргидрина в 20 мл бензола. Смесь перемешивают в течение 4 ч, затем смешивают с 8,6 г пиперидина и при комнатной температуре перемешивают следующие 8 ч. Затем бензольную фазу отделяют и водную фазу экстрагируют бензолом. Объединенные бензольные растворы выпаривают. Получают 0-(3-пипериднно-2вЂ”

-окси-l-прон;;л)бензамидоксим, который идентичен полученному в примере ? продукту, Пример 26.6,8 r бензамидоксима растворяют в смеси из 20 мл 10%- ного раствора едкого натра и 20 мл метанола.При перемешивании добавляют по каплям 9,5 г эпихлоргидрина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и после этого смешивают с 8,6 г пиперидина. Смесь перемешивают следующие 8 ч. Затем метанол удаляют в вакууме, маслянистый остаток экстрагируют бензолом.

После выпаривания бензола получают

7,2 г 0-(3-пиперидино-2-окси-l-пропил)бензамидоксима, который идентичен полученному в примере 1 продукту.

Пример . 27. К раствору 5,2 г

3,4-диметоксифенилацетамидоксима в 20 мл диметилсульфоксида при пере7

1г.- " I

730296

N 18,89, С 5 Н И4 Ог (M 292, 37)

Вычислено, Ъ: С 61, 62; Ч 8, 77;

N 19,16

Пример 30. 1,39 r рацемического 0- (3-пиперидино-2-окси-1вЂ” пропил) бенэамидоксима и 1 „16 г

d-камфсрсульфокислоты растворяют в 20 мл кипящего этанола, Раствор выпаривают в вакууме. Остаток сначала перекрист алли зонынают из бутилацетата, затем иэ этилацетата. Получают О, 4 r d-О вЂ” (3-пиперидино-2-окси20 бензамидоксимкамфорсульфоната, который плавится при 132 С.

Из камфсрсульфокислой соли обычным образом выделяют основание и затем из него получают солянокислук, соль.. Гидрохлорид плавится при

196 С 3559 +6,3 (с=1% в воде).

Формула изобретения

1. Способ получения производных

0-(3-амино-2-оксипропил)амидоксима

30 общей формуль

-СН -QI.-CH - N

2, /

ОК ; (н)„,-(сн)„-c=x o

l ! s ) )И 2 где Rl вЂ” водород или алкил с

5.5

1-5 атомами углерода;

R2 вЂ” ал к ил с 1- 5 атомами углерода, циклоалкил с

5-8 атомами углерода или фенил или В)и Рг .вмес- 4Q те с атомом азота образуют насыщейное гетероциклическое кольцо с 5-8 атомами углерода, морфолиноили изохинолиновую группуЬ

Rz вЂ” незамещенный или замещенвЂ” ный галогеном или алкоксилом с 1-4 атомами углерода фенил или нафтил, или никотиноилгруппа;

1 ИР вЂ” водород, алкил с 1-5 атома- 0 ми углерода или фенил;

m-=О,1или 2; п=0,1 или 2, или их сслей, отличающийся теу, что оксим общей формулы 55

3 Ж ! 1 ф К5 )(К @ КИПИ Заказ 1345/57 Тираж 495 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 мешивании добавляют 2, 4 г трет-бутилата натрия, Затем по каплям добавляют 3,0 r эпихлоргидрина и после этого смесь перемешинают при комнатной температуре в течение 2 ч. Пссле добавки 2,5 r пиперидина в 60 мл ацетона смесь снова перемешивают в течение 8 ч и кипятят с обратным холодильником, наконец смешивают со 120 мл этилацетата. Путем пропускания газообразного НС1 выкристаллизовывак тся 4,4 г 0-(3-пиперидино-2-окси-l-пропил)-3,4-диметоксифенилацетамидоксим-дигидрохлорида, который идентичен продукту,полученно*му в примере 2, Пример 28, Из амидоксима 2-фенилпропиононой кислоты и 3-пиперидино-2-окси-1-хлорпропана описанным в примере 6 образом получают дигидрохлорид амидоксима О вЂ (З-.пиперидино-2-окси-1-пропил)-2-фенилпропионовой кислоты, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при

225 С.

Найдено,%: C 54 27; H 8 00;

И 10,86, Сl 18,45.

Вычислено,%: С 53,96; Н 7, 73;

N 11,11; Cl 18,74.

Пример 29.Иэ 3-циклогексиламино-2-окси-1-хлорпропана и амидоксиМа никотиноной кислоты описанным

r e Rg R4 Rg m и и имеют укаэанные значения, в примере 6 образом получают амидоксНМ 0- (3-циклогексиламино-2-окси-1-пропил) никотиновой кислоты, который после перекристаллизации из смеси бензола с толуолом плавится при

) 02оС

Найдено,Ъ: С 61,44; H 8,23; подвергают взаимодействию с эпихлоргидрином и амином общей формулы

2 где Rlè Rg имеют указанные значения, в присутствии основания при минус

10 вЂ” плюс 140 С .с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2, Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии растворителя, такого как вода, бензол, алифатический спирт, ацетон, Приоритеты по признакам

27.08.76 вЂ” целевой продукт выделяют в виде соли с использонанием несрганической кислоты;

26 04 77 вЂ” целевой продукт выделяют в виде соли с использованием органической кислоты, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент Великобритании 9 1205665, кл.С (2) с, опублик. 1970.