Способ получения производных цефалоспорина

 

(и 7351 69

Союз Соеетеныз

Соцыалыстымеских

Республик (61) Дополнительный к патенту

Щ Заявлено 18.04 75 (21) 2127589/23-04 (23) Приоритет — (32) 19.04.74

С 07 Р 501/24

С 07 0 501/60//

А 61 К 31/545

ГасударстввнаыА камктвт

СССР ав делам азвбрвтвккА н вткрыткй (31) 462459 (331 С111А

Опубликовано 15.0580. Бюллетень № 18 (53) УЙК 547..869. ,1.07 (088.8) Дата опубликования описания 15.05.80

Иностранец

Дуглас Овербау Спрай (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЦЕФАЛОСПОРИНА (o)<

В,бквбомн — — Š— 1 (бн2) к

0 — CH

0!

Изобретение относится к способу получении новых производных цефалоспорина, которые обладают улучщенным спектром действия и могут найти применение в медицине.

Способ основан на известной в органической химии радикальной реакции ацеталей с й-бромсукцинимидом (1) .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на организм.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных цефалоспорина, общей формулы где пунктирная линия обозначает двойную связь в положениях 2-3 или 3-4;

Rq — С,— Са алкил или Ст-Са-галоидалкил;

Rz — фенокси, фенил, 2-тиенил или 3-тиенил;

Rs — атом водорода, бензгидрил, п-нитро. бензил, С вЂ” Се -алкил, 2,2,2-трихлорэтил, п-метоксибензил, 2- йодзтил;

q = 1 илй О, при условии, что когда ц= 1, двойная связь находится в иоложении 3,4, заключающимся в том, что соединение общей формулы

Я, Н СОМН 035

3T .- СН

0 - -- Ов соотг, 15 где пунктирная линия обозначает двойную связь в положениях 2-3 или 3-4, Rð и q имеют указанные значения, Вз имеет указанные значения, кроме атома водорода, R4 и Rs —. С -Сб—

5 — ь 6 — 0. алкил нлн R4 И Rs, Взятые вместе С - Н функций, образутот диоксолан формулы

5169 4

1П реэ 15 мин — 2 час в зависимости от растворителя, вида ацеталя и температуры. Как правило, при предпочтительных температурах реакции окисление завершается через 15-30 мин.

Предпочтительныe условия и технология получения диэфиров 7.ациламиноцефем-3,4-.

-дикарбоновой кислоты приводятся в описании

I получения 4 -нитробензил-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(2-бромпропоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилата из соответствующего 3-формилцефемпропиленциклического ацеталя. Смесь 5 ммоля

4- нитробензил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (4-метил1 3-диоксоламил-2) -З-цефем-4-карбоксилата, 5,5 ммоля N-бромсукцинимида и 0005 ммоля азобисизобутиронитрила в 200 мл бензола нагревают с обратным холодильником 20-25 мин. затем охлаждают и выпаривают досуха. При хроматографии полученной смеси .продукта на силикагеле с применением толуола — этилаце3в тата идентифицируют 4-нитробензил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромпропоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилат.

Диэфиры 7-ациламиноцефем-3,4-дикарбоновой кислоты являются промежуточными для получения биологически активных 3-цефемсоединений.

3,4 -Дикарбоксицефемдиэфирпроизводные можно превратить непосредственно в биологически активные соединения путем a) преобрар зования в 3-цефемпроизводное (если диэфир является 2-цефем) и 6) удалением защитной группы у С-4 эфира карбоновой кислоты, удалением защитной группы эфира С-3 карбокси или удалением обеих защитных групп эфира.

Перегруппировку 2-цефемпроизводных в

$ соответствующие 3-цефемсоединения проводят путем окислительно-восстановительной реакции.

Зтот"йроцесс протекает вначале окислением

2-цефемсоединения при помощи, например, м0

-хлорпербензойной кислоты с получением соответствующего 3-цефем-1 =оксипроизводного, которое затем восстанавливают трехвалентным соединением фосфора, например трибромидом фосфора или трихлоридом фосфора, предпочтительно с применением диметилформамида в качестве растворителя.

Зта фаза перегруппировки может происходить на любой стадии способа получения актив:ных соединений. Предпочтительно конверсию

NBC — N-бромсукцинимид.

Окисление ациклических ацеталей с NSC дает эфиры, произвоцные or спирта, который применяется при получении ацеталя, Таким образом, в результате окисления диметилацеталей происходит образование метилэфира. Подобным образом диэтилацетали окисляют в этилэфиры..

Циклические этиленацетали окисляют NSC с получением 2-бромалкилэфиров. В частности этиленацетали ипи замещеиные этиленацетали, например производные 1Д-алкандиолов, как

1,2-пропандиола, конвертируют в соответствующий 2-бромалкилэфир, например 2-бромэтилэфир или 2-бромпропилзфир. -:С другой стороны, ацетальпроизводные or альдегидов и 1,3-алкандиолов, например 1,3-пропандиола, конвертируют в 3-бромалкилэфиры при обработке NKC, В общем, окисление ацеталя происходит путем реакции ацетальпроизводного с 1,0-1,2-мо- 4 лярными эквивалентами N-бромсукцинимида в присутствии инициатора свободного радикала а инертном органическом раствбрителе при 4080 С.

Подходящими инертными органическими

4 растворителями являются углеводороды, например бензол, толуол или хлорбензол, или галогенсодержащие углеводороды, в частности хлорсодержащие углеводороды, например хлороформ, метиленхлорид, 1,2 — дихлорметан, и подобные растворители. Бензол является предпся 5 тигепьиым растворителем для фазы окисления ацеталя.

Реакция предпочтительно протекает в присутствии подходящего инициатора способного радикала, как азосоединения, например азобис5 изобутироиитрила, который является предпочтительным инициатором радикала для фазы окисления ацеталя. Он применяется только

3 73 где а-г независимо — метил, водород или этил, причем"а=г, вместе взятые, содержат не более четырех атомов углерода, к = 0 или 1, подвергают взаимодействию с N-бромсукциними дом в присутствии азобисизобутиронитрила в инертном апротонном органическом растворителе при 40-80 С и выделяют целевой продукт в виде свободной 4-карбоновой кислоты или ее эфира. — -= -- =:=- :-- Примером конверсии ацеталя в эфир для циклических и ациклических ацетальпроизводных является следующая схема.оз щ

+ б P6azд+sPr

03 g в самых незначительных количествах, например достаточно 0,01 ммоля азобисизобутиронитрила для свободного радикального окисления

2б,8 ммоля бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо)3. (1,3-диоксалонил -2) -2-цефе м-4- ка рбоксилата

29,5 ммолями И-бромсукцинимида в бензоле при нагревании с обратным холодильником

a бенэгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -2-цефем-4-карбоксилат.

Реакция полностью завершается примерно че735169

2-цефем в 3-цефем проводят на той стадии процесса, где 2-цефемсоединенне не имеет свободной,карбокси- или амнногруппы.

Диэфиры 7-ацнламино- З-цефем-3,4-дикарбоновой кислоты, полученные непосредственно от 3-цефемацетальпроизводных или 2-цефемщетальпронэводиых и последовательно изомериэованные в З-цефем, конвертируют в биологически активные соединения путем а) деэтерифи кации одной или обеих групп эфира карбоновой кйслоты или б) деэтернфикацин C-4 эфирной группы после деэтерификации функций

C-3 эфира, . Расщепление части эфира в С-4 в свободную

4-карбоксильную функцию проводят в зависимости от защитной группы эфира. Например бензгидрил, трет-бутил и п-метоксибензнл можно удалить путем обработки кислотой, например трифторуксусной, обычно в присутствии стабилизатора карбонилиона, например анизола.

Деэтерификацию 2,2,2-трихлорэтнлэфира и

2-йодэтилэфира проводят путем обработки цинком и кислотой, например муравьиной, уксусной или соляной. Расщепление защитной группы п-нитробензилэфира проводят путем гидрогенизацин эфира в присутствии палладия, родня или им подобных, во взвеси или на носителе, например сульфате бария, утле, кремнеземе, Группа 2-бромалкилэфира в положении 3 . может быль расщеплена непосредственно цинком и уксусной кислотой с получением соответствующего З-карбоксицефемсоединения.

Предпочтительно, однако, вначале группу 2-бромалкилэфира конвертировать в соответствующий 2-йодалкнлэфир, который затем расщепить карбоновой кислотой путем обработки 5-15 эквивалентами цинка и избытком уксусной кислоты при 0-5 Ñ. 2-Йодалкилэфиры получают нз 2-бромалкилэфиров путем реакции 4с с 1,0-1,1 эквивалентами йодида натрия в ацетоне прн 30-40 в течение 15-20 ч, Эта известная конверсия происходит с высоким выходом для 2-бромалкилэфира, например 2-бромзтилэфи ра; выход 2-бромалкилэфира, например 2-бром- 45

-н-пропилэфнра, обычно значительно ниже.

Деэтерификацию 3- (2-бромэтоксикарбонил)-группы вышеуказанного 3,5-дикарбоксицефемдиэфира проводят в две стадии: 1) кскверсия в соответствующий йодэтилэфир путем реакции 5о днэфира с 1-5 эквивалентами йоднда натрия в ацетоне при 35 в течение 16 ч; 2) восстановительное удаление полученной йодзтилгруппы, например, путем реакции примерно с 10 эквивалентами цинкового порошка в смеси уксусной кислоты и диметилформамида при 0 С в течение примерно 1,5 ч. Характеристикой многих полученных таким образом эфиров 3-карбоксицефем-4-карбоновой кислоты является раствори6 мость соответствующих солей натрия в органических растворителях; кислоты не экстрагируют нз этилацетата раствором бнкарбоната натрия.

Это качество.целесообразно использовать при получении эфиров, тнозфиров, амидов и других производных З-карбоксигрупцы, как описано ниже.

7-Ациламид-З-цефем-3,4-дикарбоновые кислоты могут быль получены из цефемдизфиров, имеющих обе эфирные группы, способные к деэтерификации при обработкеЪинком и уксусной кислотой. Таким образом, когда 2,2,2-трихлдрэтил-7-(2-тненилацетамидо) -3-(2-бромэтокснкарбонил)-3-цефем-4-карбоксилат вступает в реакцию примерно с 10-20 эквивалентами порошка цинка

s ледяной уксусной кислоте или смеси уксусной кислоты и сорастворителя, например диметилформамида, получают 7- (2-тиенилацетамидо)-З-цефем-3,4-дикарбоновую кислоту. Также цефемдиэфиры, имеюшче, Р-йодэтил или п-нитробенэилэфир в С-4 и Р-бром(нли йод): алкилэфирные группы в С-З, прн сходных условиях реакции конвертируют в соЬтветствующпе цефем-двухосновные кислоты. Замешенные 2-цефемдиэфиры можно деэтерифицировать с получением непосредственно соответствующих 2-цефем-3,4-дикарбоновых кислот.

Альтернативно, цефем-3,4-дикарбоновые кислоты можно получить из эфиров 7-ациламино-3-карбокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании вышеуказанных способов для удаления С-4 защитных групп эфиров карбоновой кислоты. Например, бензгидрил 7- .

- (2-тиеннлацетамндо) -3-карбокси-3-цефем-4-карбокснлат конвертируют в 7-(2-тиенилацетамидо) -З-цефем-3,4-днкарбоновую кислоту путем обработки при помощи трифторуксусной кислоты в присутствии анизопя при 0 С

Пример А. Бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо) -3-формил-2-цефем-4-карбоксилат.

К шламу 23,6 r (67 ммоль) 7-(2-тненилацетамндо) -3-оксиметнл-2-цефем-4-карбоновой кислоты в 500 мл этилацетата добавляют по каплям раствор 194 г (0,1 моль) дифенилдиазометана в 50 мл этилацетата. Реакционную смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником 15 мин, охлаждают до комнатной температуры н выпаривают в вакууме досуха.

Остаток промывают 1 л (1:1) смеси этилэфирпетролейный эфир с получением 33 г (94,2% выход) розового твердого вещества — бензгидрил-7- (2-тиеннлацетамидо) -3-окснметил-2-цефем-4-карбокснлата.

К перемешанному раствору бензгидрилэфира в 1 л ацетона добавляют по каплям 33,6 мл (76 ммоль, 1,2 экв) хромовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают прн комнатной температуре 8 мин. 35 мл изоиропилового спирта добавляют и смесь перемешивают еше 5 мни, 7 73SJ69

Реакционную смесь выпаривают в вакууме до малого объема и экстрагируют этилацетатом (2х400 мл). Органические экстракты собирают и последовательно промывают водой (4 раза), раствором бикарбоната натрия, водой, 1 í. HCf и раствором хлорида натрия, а затем сушат, При выпаривании в вакууме досуха получают

31,3 г (95,4%) сырого бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -З-формил-2-цефем-4-карбоксилата, который очищают кристаллизацией из толуола 1ю (43% выход) или хроматографией на силикагеле (50 г) с применением бензолэтилацетатградиента (22 г, 62% выход). Продукт перекристаллизовывают из метиленхлорида-гексана с получением белых игл (т.пл. 149-150"С) .

ИК(СНСь з): 1785 (P-пактам С-О), 1680 (амид

С-О и 2830 см ) формил "-О.

Пример Б, Бензгидрил 7-(2-тиенилацетамидо) -3- (1,3-диоксаланил-2-) -2-цефеФ

-4-карбоксилат. гю

21,5 г (41,5 ммоль) бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо) -3-формил-2-цефем-4-карбоксилата смешивают с 116 мл (0,2 моль) этиленгликоля н 0,197 г (1,04 ммоль) моногидрата толуолсульфоновой кислоты в 500 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником 10 ч и использованием сосуда Дина-Старка (1,5 мл собранной воды), охлаждают и выпаривают в вакууме досуха. Продукт помещают в этилацетат и последовательно промывают раствором бикар- 1Ю боната натрия (2 раза), водой (2 раза) и раствором натрийхлорида и последовательно сушат.

При выпаривании в вакууме досуха получают продукт, который подвергают хроматографии на 40 г силикагеля с использованием смеси 35 бензол-этилацетат. При кристаллизации о ппценного продукта из метиленхлорида-гексана получают 15,07 г (64,2%) бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (1,3-диоксоланил) -2-цефем.

-4-карбоксилата в виде бесцветных игл; т.пп. 142-143 С ИК(СНСг,з); ?780 см (P-лактам С-О), П р и м e p В. Метил 7-(2-тиенилацетамидо) -3- (1,3-диоксоланил-2-) -2-цефем-4-карбоксилат - " " . 45

3,39 мп (15 ммоль) раствора хромовой кислоты добавляют по каплям к охлажденному раствору 3,54 г (10 ммоль) 7-(2-тиенилацетамидо) -3-окси-метил-2-цефем-4-карбоновой кислоты и 250 мл ацетона. Смесь оставляют дпя взаимодействия на 6 мин, затем добавляют 3 мл изопропилового спирта н 300 мл этипацетата. Затем смесь промывают водой (4 раза) и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. При выпаривании полученного раст- 55 вора досуха получают 2,83 r (81%) бледножелтой пены. Продукт растворяют в зтилацетате и обрабатывают избытком диазометана.

Избыток диаэометана разрушают уксусной кис8 лотой и реакционную смесь промывают раствором бикарбоната натрия (2 раза) и рассолом, а затем сушат над сульфатом натрия.

При выпарив пни в вакууме досуха получают

2,085 г пены. Продукт смешивают с 11,2 мл (0,2 моль) зтиленгликоля и 0475 г (2,5 ммоль) моногидрата толуолсульфоновой кислоты в

100 мл бензола. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником при использовании сосуда Дина -Старка в течение I,S ч, К реакционной смеси добавляют этилацетат и раствор последовательно промывают водой (4 раза), раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия.

При выпаривании в вакууме получают 1,9 r желтой пены, которую подвергают хроматографии на силикагеле с применением смеси бензол-этилацетат с получением 0975 r (24%) метил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (1,3-диоксоланил-2)-2-цефем-4-карбоксилата в виде белых кристаллов. При перекристаллиэации из смеси ацетон-гексан получают белые иглы (т.пл.169170 С), Пример 1. Бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -2-цефем-4-карбоксилат.

15 07 r (25,8 ммоль) бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо) -3- (1,3-диоксоланиЛ-2) -2-цефем-4-карбоксилата смешивают с 5,25 г (29,5 ммоль)

N-бромсукцинимида и 36,5 мг (0,25 ммоль

0,01 экв) азобисизобутиронитрила в 1200 мл бензола. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 мин, охлаждают и выпаривают в вакууме досуха с получением темного продукта.

Хроматография на 30 г силикагеля с применением смеси толуол-этилацетат дает 7,61 г (44,4%) бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -2-цефем-4-карбоксилата; т.пл. 129?30 С.- ИК(СНСг,з): 1785 см (P-пактам С-О) .

Пример 2. 7-(2-Тиенилацетамидо)-3- (2-бромэтоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоновая кислота.

К 81 мг (О,?26 ммоль) ьхлажденного раствора бензгидрил-;7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилата в 1 мл анизола добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты. Смесь оставляют для смеши. вания без охлаждения на 6 мин. Добавляют

50 мл н-гептана и всю смесь восстанавливают в вакууме примерно до 8 мл При добавлении

5 мл н-гептана к выпавшему осадку получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают.

Остаток растворяют в ацетоне и полученную смесь выпаривают до малого объема. Остаток помещают в отдельную трубку при помощи этипацетата и экстрагируют дважды водным бикарбонатом натрия. Водные экстракты смешивают и расслаивают этилацетатом и подкисляют

g 7351

1 н, соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают рассолом, су пп над безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме досуха с получением 51 мг (85%) 7(2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -3-цефем5

4-карбоновой кислоты в виде твердого белого вещества.

Пример 3. Метил-7-(2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромзтоксикарбонил) -2-цефем-4-карбоксилат. 10

Повторяют технологию примера 1, но в ка-. честве исходного материала используют метил-7- (2-тиенилацетамидо) -3 -(1,3-диоксола пил-2)-2-цефем-4-карбоксилат вместо соответствующего бензгидрилэфира с получением продукта с 15

42-60%-ным выходом.

Пример 4, 7-(2-Тиенилацетамидо)-3-метоксикарбонил-3-цефем-4-карбоновая кислота. . К 0,316 г (0579 ммоль) охлажденного 20 (5 С) шлама бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо)-3-метоксикарбонил-3-цефем-4-карбоксилата в

5 мл анизола добавляют 5,0 мл холодной трифторуксусной кислоты. Растворяют твердый осадок и полученный бесцветный раствор пере-25 мешивают с охлаждением 10 мин, после чего добавляют 50 мл гептана. Полученный раствор выпаривают в вакууме до малого объема с выпадением белого твердого вещества. Это твердое вещество фильтруют и затем растворяют ЗО в ацетоне. Раствор ацетона выпаривают в вакууме досуха.

Остаток растворяют в этилацетате и полученный раствор экстрагируют, трижды холодным раствором бикарбоната натрия. Водные экст- 55 ракты собирают, расслаивают этилацетатом и подкисляют 1 н.НСь Органический слой отде- ляют, промывают рассолом, сушат над сульфа том натрия. При выпаривании в вакууме досуха получают 0,214 г (97%) 7-(2-тиенилацет- 40 амидо) -3-метоксикарбонил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, Пример 5. 7-(2-Тиенилацетамидо)-3- .

- (изопропоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоновая кислота. 45

Бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (изопропоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилат деэтерифицируют 8%-ной смесью трифторуксусной кислоты и анизола по примеру 4 с получением названной кислоты в виде белого твердого ве- 50 щества.

69 10 названной кислоты в виде твердого белого вещества.

Пример 7. Бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо) -3-метоксикарбонил-2-цсфем-4-карбоксилат, 0;77 r бензгидрил-7- (2 тиенилацетамидо) -3-диметоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат обрабатьвают 0,27 r И-бромсукцинимида и 2 г азобисизобутиронитрила в 50 мл сухого бензола, Реакционную смесь кипятят 30 мин, продукт хроматографируют на силикагеле в системе растворителей толуол-этилацетат. Получают 0,15 r бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3-метоксикарбонил-2-цефем-4-карбоксилата.

Пример S. Бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил) -3-цефем-4-кар бокс плат-1-оксид.

Следуя методике примера 1, 0,25 г безгидрил -7- (2-тиенилацетамидо) -3- (1,3-диоксолаи- .

-2-ил) -3-цефем-4-карбсксилат -1-оксида, обрабатывают 0,084 r Й-бромсукцинимица и 1 мг азобисизобутиронитрила в 30 мл бензола, осторожно нагревают при температуре кипения

60 мин и затем промьвают из реакционной колбы дихлорметаном, выпаривают досуха под вакуумом, поглощают толуолом и хроматографируют на силикагеле в Системе толуол и затем этилацетат-толуол (1:1). Сырой продукт перекристаллизовьвают из системы дихлорметан-гексан и получают 76 мг бензгидрил-7- (2-тиенилацетамидо) -3- (2-бромэтоксикарбонил)-3-цефем-4-карбоксилат-1- оксида, т.пл. 214 С (разложение) .

Вычислено,% С 5299; Н 3,83

Наидено%; С 52,73 H 3 84

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы

)g

В фНт оМН 0

3- 081 б00В5 где пунктирная линия обозначает двойную связь в положениях 2-3 или 3-4.

Пример 6. 7- (2-Тиенилацетамидо) -3(н-пропоксикарбонил) -3- цефем-4-карбоновая кислота.

Бензгидрил-7-(2-тиенилацетамидо)-3-(н-пропоксикарбонил) -3-цефем-4-карбоксилат деэтерифицируют 65%-ной смесью трифторуксусной кислоты и анизола по примеру 6 с получением

R — С1 — Се — алкил или С, — С6 — галоидалкил, 55 R —. фенокси, фенил; 2-тиенил или З-тиенил, Йз — атом водорода, бензгидрил, и-нитробснзил, С, — Се — алкил, 2,2,2-трихлорэтил, п-метоксибензил, 2-йодзтил, ! 1 735169 12 ч — 1 или О, прн условии, что когда о=1, -- - 0 и э, взятые вместе с -СБ двойная связь находится в положении функ3-4, О-. цией, образуют диоксолан формулы отличающийся тем,чтосоединенйе общей формулы 0

1 (бн,) „

0 Г

3 где а,бв и г независимо — метил, водород или этил, причем а, б, в и r, вместе взятые, содержат не более четырех атомов углерода, к = 0 подвергают взаимодействию с M-бромсукцинимидом в присутствии азобисизобутиронитрила в инертном апротонном органическом растворителе о при 40-80 С и выделяют целевой продукт в виде свободндй 4-карболовой кислоты или ее эфира.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Злотский С.С- Некоторые реакции и свойства 1,3-диоксанов. Автореферат, М., 1973, с.!2, ЯтбНтСОМн

035

M бн

С008

3 где пунктирная линия обозначает двойную связь

s положениях 2-3 или 3-4, R> и q имеют указан ные значе щя, Йэ имеет указанные значения, кроме атома водорода, Rä и R С .— C6 -алкил, Составитель Й. Зинченко

Техред Н.Ковалева Корректор Г. Назарова

Редактор Б. Хорина Заказ 2117f58 Йраж 495 Подписное

UHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открйтин

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4