Способ получения производных 1-оксо-5-инданилоксиуксусной кислоты

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<»)738509 (61) Дополнительный к патенту— (51) M. Кл.

:С 07 С 15/22// А 61 К 31/03 (22) Заявлено 1ц10,74 (21) 2075603/23-04 (23) Приоритет (32) 11,10.73

30. 07. 74 (33) С(т А (3!) 405736

492651

Опубликовано 30058((бюллетень № 20

Госуко рс r ненный комитет

СССР но делим изобретений и открытий (58) УДК 547. 665. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 050580

Иностранцы

Эдвард Джетро Крэджои-младший и Отто Вильям Волтерсдорф— младший (СИА) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Мерк энд Ко, Инк (США) «r «r, 1 (71) Заявитель

«

I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ОКСО-5-ИНДАНИЛОКСИУКСУСНОЯ КИСЛОТН вЗ

1I во г

E)

Но в

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных 1-оксо-5-инданилоксиуксусной кислоты общей формулы I в о 5 ва R

В

HQOCCH 0 в где R — фенил, незамещенный или за10 мещенный низшей алкильной, низшей алкоксильной или циклопентильной группой, атомом галогена, нитро- или цианогруппой, тиенил, незамещенный или замещенный атомом га. логена, одной или двумя низшими алкильными группами;

R< — водород, низший алкил, низший алкенил, фенил, бензил, тиенил или циклопентил;

R — водород, низший алкил или фенил;

R, a Rg вместе образуют тетраметилен;

R — тригалоидеметил, галоген или метил;

R4 — водород, галоген или метил, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в .медицине.

Известен способ получения эфиров фенола, заключающийся в том, что фенил подвергают взаимодействию с алкиЛ.галогенидами в присутствии основания (1) .

Использование известной реакции позволяет получать не описанные в ли-. тературе производные 1-оксо-5-инданилоксиуксусной кислоты общей формулы лы I.

Цель изобретения — разработка способа получения новых биологически ак тивных производных 1-оксо-5-инданилоксиуксусной кислоты общей формулы I.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1-оксо-5-инданилоксиуксусной кислоты общей формулы I, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где R, R, R, R и R имеют вышеуказанные. значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

ХСН COOR, где R — водород или низший алкил, Х вЂ” галоген;

738509 в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости, полученный целевой продут формулы Х, где Нб — ниэ- 5 ший алкил, подвергают гидролизу.

В качестве основания используют карбонаты, гидроксиды и алкоголяты щелочных металлов. Наиболее предпочтительными растворителями являются 10 ацетон, этанол и диметилформамид.

Пример 1. Получение (1-оксо-2-метил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты.

Стадия А. 2,3-Дихлор-5-фенилацетил- 5 анизол.

В смесь 2,3-дихлоранизола (6,9 г, 0,35 моль), хлористого фенилацетила (54 г, 0,35 моль) и сероуглерода .(250 мл) добавляют по частям хлористый алюминий (47 r, 0,35 моль) при охлаждении до 0-5 C. .Реакционную смесь оставляют при 25 С на 17 ч, сеРоуглерод удаляют, а остаток отрабатывают ледяной водой и 50 мл концентрированной соляной кислоты, получают

68,8 r 2,3-дихлор-Q-фенилацетиланиэола, который плавится при 126 †1"С (после перекристаллизации иэ смеси бензол-циклогексан 2:1).

Элементный анализ С,э Н 2 Сн2 О °

Вычислено, Ъ: С 61,04; H 4,10.

Найдено, Ъ: С 61,46; Н 4,11.

Стадия Б. 2,3-Дихлор-4-(2-фенилакрилил)-аниэол. 100 мм уксусного ангидрида добавляют по каплям к суспензии 29,5 г (0,01 моль) 2,3-дихлор-4-фенилацетиланизола в 100 мм бис-(диметиламино)-метана в атмосфере азота при охлаждении и температуре реакционной смеси ниже 60 С. Реакционную 4() смесь перемешивают при 25 С в течение о . 2 ч и выливают в 1500 мм ледяной воды, при этом выпадает. осадок 7,4 r 2,,3-дихлор-4-(2-фенилакрилоил)-аниэола, который плавится при 87 †89.

Элементный анализ С)б Н!2СР2 02

Вычислено, Ъ: С 62,56; Н 3,94 „

Найдено, Ъ: С 62,67; Н 4,04,.

Стадия В. 2-Фенил-5-метокси-б, 7— дихлор-1-инданон. 7,4 г (О, 024 моль)

2,3-дихлор-4-(2-фенилакрилоил) -аниэо- 5() ла добавляют по частям к 150 мм холодной концентрированной серной кислоты при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают в ледяной бане

2 ч, затем ее добавляют по каплям к 55 ледяной воде и получают осадок 3,91 г (2-фенил-5-метокси-б, 7-дихлор-1-инданона, который плавится при 193-195 С (после кристаллизации из смеси- бензолциклогексан 1:2) .

Элементный анализ С, Н 2 С8 О „

Вычислено, Ъ: С 62,56; Н 3,94„ Найдено, Ъ: С 62,84; H 4,00..

Стадия Г. 2-Фенил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданон. Смесь 3,91 г (О, 00126 моль) 2-фенил-.5-окси-6,7-дихлор-1 — инда нона и 4 О г с ол янок ислого пиридина нагревают при 190 С в течение 1 ч, затем выливают в 600 мм воды, получают 2, 48 r 2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона; т. пл. 250—

252 С (после перекристаллизации из смеси этанол-вода 2:1) .

Элементный анализ С H < С22 02.

Вычислено, Ъ: С 61,46 ; Н 3,44.

Найдено, Ъ: С 60,94; Н 3,66.

Стадия Д. (1-Оксо-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданипокси) -уксусная кислота.

5,86 г (0,023 моль) 2-фенил-5-окси— 6,7-дихлор-1-инданона, 4,28 г (0,023 моль) йодуксусной кислоты, 3,04 г карбоната калия и 250 мл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь ох лаждают до 25 С, упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и подкисляют б н.соляной кислотой. Выпадает осадок 6,8 г смеси (1-оксо-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты и 2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-1-ин данона. Фенол отделяют кристаллизацией из нитроглетана. При выпаривании фильтрата в вакууме досуха и растирании с толуолом получают 470 мл (1-оксо-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)—

-уксусной кисЛоты, которая плавится при 181 — 185оС, >eÌ нтный анализ С„7 Н „2CE2 Ол

Вычислено, Ъ: С 58,14; Й 3,45;

С2 20,19.

Найдено, Ъ: С 58, 17 г Н 3,54;

СР 19,94.

С тадия E . (1-Окс о-2-фенил-2-метил-6, 7-дихлор-5- инда кило кои) -уксусная кислота. Раствор 0,351 г (0,001 моль) (1-оксо-2-фенил-б, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксусной кислоты в 7 мл диметилформамида охлаждают в ледяной бане, затем обрабатывают 0,084 r 57Ъ-ной масляной дисперсии (0,002 моль) гидрада натрия и перемешивают в течение

2 ч. Добавляют 1 мл йодистого металла и реакционную смесь перемешивают при

25 С в течение 2 ч, выливают в ледяную воду и пбдкисляют разбавленным водным раствором соляной кислоты. Получают (1-оксо-2-фенил-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту, которая плавится при 168-169оС

Пример 2. При использовании в качестве исходных веществ 2-хлор-З-метиланиэола, 2,3-диметиланизола, 3-метиоаниэола или 2-метил-3-хлоранизола в условиях примера 1 получают: (1-оксо-2-фенил-2,7-диметил-б-хлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту; (1-оксо-2-фенил-2,6,7-триметил. †5-инданилокси) -уксусную кислоту; (1-оксо-2"фенил-2,7-диметил-5-инданилокси) -уксусную кислоту; (l-оксо-2-фенил-2,б-диметил-7-хлор-6-инданилокси)-уксусную кислоту.

Пример 3. При использовании в качестве ацилирующих агентов 11 -метилфенилацетилхлорида, м -метилфенилацетилхлорида, 0 -хлорфенилацетилхло738509 рида, и --фторфенилацетилхлорида в условиях примера 1 получают:

-(1-оксо- 2-метил-2-(4-метилфенил)—

-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту; (1-оксо-2-метил-2-(3-метилфенил) — 5

-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту; (1-оксо-2-(2-хлорфенил) -2-метил-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту; 10 (1-оксо-2- (4-фторфенил) -2-метил-б, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту.

Пример 4. B условиях примера с применением на стадии Г бромистого аллила, бромистого бенэила и циннамина получают: (1-оксо-2-этил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту; (1-оксо-2-аллил-2-фенил-6 7-дихлор

20 —.5-инданилокси) -уксусную кислоту; (1-оксо-2-бензил-2-фенил-б, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту; (1-оксо-2-циннамил-2-фенил-б, 7-дрхлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту.

Пример 5. (1-Оксо-2-метил-225

-фенил-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусная кислота.

Стадия А. 2 3 -Дихлор-4 -метоксиизобутирофенон. Смесь 100 г (0,065 моль) 2,3-дихлоранизола и 66 r (0,062 моль) изобутирилхлорида в

400 мл метилхлорида охлаждают до 5 С и обрабатывают 83 г (0,62 моль) хлористого алюминия в течение 1 ч. Дают реакционной смеси нагреться до 25оС 35 и через 24 ч выливают ее 400 мл ледяной воде и 30 мл соляной кислоты. Органическую фазу отмывают 5%-ной гидроокисью натрия, водой, высушивают сульфатом магния и перегоняют в ва- 40 кууме, получают 68 г 2,3 -дихлор-4 -метоксиизобутирофенона, который кипит при 120-130 C/0,5 мм рт. ст. ) ..

Элементный анализ С н H 2С 2 О

Вычислено, Ъ: С 53,46; Н 4,89.

Найдено, Ъ: С 54,25; H 5,07.

Стадия Б. 2-Бром-2,3 -дихлор-4 -метоксиизобутирофенон. Раствор 45 r (0,183 моль) 2,3 -дихлор-4 -метоксиизобутирофенона в 150 мл уксусной 5О кислоты обрабатывают в течение 0,5 ч

30 r (0,187 моль) брома. Реакционную смесь перемешивают 10 мин, затем выливают в ледяную воду (600 мл) содержащую 2 r бисульфата натрия, получают

48 г 2-бром-2,2-дихлор-4-метоксиизобу. тирофенона, который плавится при 7273 С (после перекристаллизации из гексана) .

Элементный анализ С Н „ BrCkо 02 .

Вычислено, Ъ: С 40,52; Н 3,40.

Найдено, Ъ: С 40,68; Н 3,38.

Стадия B. .2-Метилен-2,3 -дихлор-4 -метоксипропиофенон. Раствор 32 г (0,1 моль) 2-бром-2,3 -дихлор-4 —

-метоксиизобутирофенона и 17,4 r 65 (О 2 моль) безводного бромида лития в 200 мл диметилформамида перемеши вают при 95ОC в инертной атмосфере в течение 3 ч и выливают в 500 мл ледяной воды, получают 2-метилен-2, 3 -дихлор-4 -метоксипропиофенон, который плавится при 59ОC (после перекристаллизации из петролейного эфи. ра) .

Элементный анализ С Н, Ct О

Вычислено, %: С 53,90; Н 4,11.

Найдено, Ъ: С 53,72; Н 4,11.

Стадия Г. 2-Метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданон. Раствор 40 r (0,163 моль) 2-метилен-2,3 -дихлор-4 -метоксипропиофенона в 75 мл концентрированной серной кислоты остав ляют при 25оС на 24 ч, затем медленно выливают в 500 мл ледяной воды при энергичном перемешивании, получают

40 г 2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, который плавится при

129 С (после перекристаллизации из метилциклогексана) .

Элементный анализ С„ Н„оСЪ202 .

Вычислено, Ъ: С 53,90; Н 4,11.

Найдено, Ъ: С 53 84; H 4,00.

Стадия Д. 2-Метил-2-фенил-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданон. Раствор

8,42 .г (0,075 моль) трет -бутилата калия в 30 мл трет -бутанола добавляют к раствору 12,26 г (0,05 моль) 2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, кипятят в течение 2 ч, затем добавляют суспензию 19 r (0,06 моль) хлорида дифенилйодония в 1 л ТрВт -бутано. ла и кипятят в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С, добавляют 300 мл воды и смесь упаривают досуха под вакуумом, получают 4,97 r

2-метил-2-фенил-5-метокси-б,7-дихлор— 1-инданона, который плавится при

161-163 С (после перекристаллизации из смеси бензол-циклогексан 1:2) .

Элементный анализ С 7 Н,4 CE О .

Вычислено, %: С 63,57; Н 4,39

Найдено, Ъ: С 63,24; H 4,68

Стадия Е. 2-Метил-2-фенил-5-окси-6,7-дихлор-1-инданон. Смесь 4,94 r (0,015 моль) 2-метил-2-фенил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона и 50 r солянокислого пиридина нагревают до

175оС в течение 1 ч, затем выливают в 500 мл воды, получают 2,05 r 2-метил-2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, который плавится при 194 †1 С (после перекристаллизации из смеси этанол-вода 2:1) .

Элементный анализ С о Н <2 СР О .

Вычислено, %: .C 62,56; Й 3,94.

Найдено, Ъ: С 62,60; Н 4,11.

Стадия Ж. (1-Оксо-2-метил-2-фенил-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусная кислота. Смесь 2,05 г (0,0067 моль)

2-метил-3-фенил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданола, 1,85 г (0,0134 моль) карбоната калия и 2,23 г (0,0134 моль) этилбромацетата, в 30 мл диметилформ

738509 амида нагревают при 55-60 С в течение

3 ч, затем обрабатывают 0.,97 r (0,0147 моль) гидроокисью калия, растворенной в минимальном количестве воды в метаноле (30 мл) и подогревают на паровой бане в течение 2,5 ч.

Реакционную смесь выливают в 500 мл воды, подкисляют 6 н. соляной кисло той, образовавшийся осадок растворяют с петролейным эфиром, сушат и IIoлучают 1,31 r (1-оксо-2-метил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты, которая плавится при

168-169оС (после перекристаллизации из смеси уксусная кислота-вода l:1).

Элементный анализ С Н 4 СЕе 0 .

Вычислено, %: С 59,20; Н 3,86.

Найдено, %: С 58,94; H 4,20.

Пример б. С использованием в условиях примера 5 (стадия A) 2-хлор-Ç-метиланизола, 2, 3-диметиланиэола и 2-метил-3-хлоранизола получают: (l-оксо-2,7-диметил-2-фенил-б"хлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту (l-оксо-2,6,7-триметил-2-фенил-5- 25

-инданилокси)-уксусную кислоту;

1 (l-оксо-2, б-диметил-2-фенил-7-хлор"5-инданилокси) -уксусную кислоту.

Пример 7. Получение полугид-. рата (1-оксо-2- (4-хлорфенил) -2-метил- 30 -б, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксусной

1 . кислоты.

Стадия A. 2-(4-Хлорфенил) -2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданон.

Раствор 2,81 r (0,025 моль)трет-бу- 3$ тилата калия в 150 мл трет -бутана добавляют к раствору 4,90 r (0,02 моль)

2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданона в смеси 100 млтрет-бутанопа и

200 мл бенэола кипятят в течение 3 ч, щ затем добавляют 11,65 г (0,03 моль) хлористого 4,4-дихлордифенилйодония и кипятят в течение 2 ч. Реакционную смесь охлажцают до 25ОС, добавляют

100 мл воды и смесь упаривают досУха 4 в вакууме, получают 4,34 г 2-(4-хлорфенил) — 2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданона, который после кристаллизации из смеси циклогексан-бензол

5:1 плавится при 176-178 С.

Стадия Б. 2-(4-Хлорфенил)-2-метил-5-окси-6,7-дихлор-l-инданон. Смесь

4,15 r (0,012 моль) 2-(4-хлорфенил)—

-2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданон.и 40 г солянокислогo пиридина нагревают при 180 С в течение 1 ч, за- тем. выливают в 500 мл воды, получают

3,13. r 2-(4-хлорфенил)-2-метил-5-окси-6,7-дихлор-l-инданона, который плавится при 211-213ОС (после кристал. лизации иэ смеси этанол-вода 1:1) .

Элементный анализ С< Н,< СЕ> Од.

Вычислено, %: С 56,25; Н 3,25.

Найдено, %: С 55,53; Н 3,23.

Стадия В. Полугидрат (1-оксо-2-(4"хлорфенил) -2-метил-б,7-дихлор-5-ин- 65 данилокси) -уксусной кислоты. Смесь

2,95 r (О, 00863 моль) 2- (4 — хлорфенил) -2-метил-5-окси- б, 7-дихлор — 1-инданона, 2,26 г карбоната калия и

2,72 г (0,0163 моль) этилбрамацетона в 50 мл диметилформамида нагревают при 55-60еС в течение 2 ч, затем обрабатывают 2,5 мл раствора 10 н. гидроокиси калия в воде и нагревают при

80О С в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к 10 мл раствора

12 н, соляной кислоты в воде и получают 1, 37 г полугидрата (1-оксо-2- (4-хлорфе нил ) -2-метил- б, 7-ди хлор- 5- инданилок) -уксусной кислоты, которая после кристаллизации иэ смеси уксусная кислота — вода 1: 1 плавится при

141-142 С.

Элементный анализ С,Е II <> CE > O

Вычислено, %: С 52 90; Й 3 45;

СЕ 26,03.

Найдено, %: С 52,47; Н 3,45;

Ct 26,11.

Пример 8. Получение (1-оксо

-2-(4-метоксифенил) — 2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты.

Стадия A. 2-Метил-5-окси-б,7 †дихлорl-инданон. Смесь 30 г (О, 123 моль) 2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инда нона и 27 0 г соля нокислого пиридина нагревают при 180 С в течение 1 ч, затем выливают в 1500 мл воды, получают 27,6 г 2-метил-5-окси-6,7-дихлор-l-инданона, который плавится при 224-230ОC.

Стадия Б. 2-Метил-5-бензилокси-6,7-дихлор-1-инданон. Смесь 27,6 r (0,12 моль) 2-метил-5-окси-6,7-дихлор-l-инданона, 24,9 r (0,18 моль) карбоната калия и 21,4 г (0,18 моль) бромистого бензила в 100 мл диметилформамида нагревают при 55-60 С в течение 2 ч, затем выливают в 1 л воды и получают 35,5 г 2-метил-5-бензилокси-6,7-дихлор-l-инданона. После кристаллизации из смеси бензол-гексан 3:2 плавится при 153 †155.

Элементный анализ Cgj Н,, С1а Оа

Вычислено, %: С 63,57; Н 4,39.

Найдено, %: С 64,28; Н 4,61.

Стадия B. 2-(4-Метоксифенил)-2-метил-5-бензоилокси-б,7-дихлор-l-инданон. 8,42 г (0,075 моль) трет бутилата калия в 450 мл трет бутанона добавляют к раствору 1,6 г (0,05 моль) 2-метил-5-бензилокси-б,7-дихлор-l-инданона в смесь 150 мл трет- бутана и

600 мл бенэола кипятят в течение

2,5 ч, затем добавляют 37,66 г (0,10 моль) хлорида 4,4 -диметексидифенилйодония кипятят н течение

3 ч. Реакционную смесь охлаждают до

25 С, добавляют 500 мл воды и ныпаривают н накууме, получают коричневое масло, которое после экстракции эфиром, сушки безводным сульфатом магния, удаления эфира и хроматогра738509 фии остатка на силикагеле с хлороформом, дает 3,44 r 2-(4-метоксифенил)— .-2-метил-5-бенэилокси-б,7-дихлор-1-инданона, который плавится при 115117ОС и применяются без последующей очистки. 5

Стадия Г. 2- (5-Метоксифенил) -2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданон.

3,44 г (0,008 моль) 2-(4-метоксифенил)-2-метил-5-бензилокси-б,7-дихлор

-1-инданона гидрируют в 300 мл абсолютного этанола над 0 5 г 5Ъ-ного палладия на угле при 25 С в течение

4 ч. Реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме, получают 2,6 г

2-(4-метоксифенил) -2-метил-5-окси-6,7-дихлор-1-инданона, который пла15 вится при 149-156 С и применяется без последующей очистки.

Стадия Д. (1-Оксо-2- (4-метоксифенил)-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусная кислота. Смесь 2, б г (О, 0077 моль) 2- (4-метоксифенил) -2-Me THJI-5-окси-б, 7-дихлор-1-инданона, 2,14 г карбоната калия и 2,58 г (0,0154 моль) этилбромацетата в 60 мл диметилформамида нагревают при 5560 С в течение 2,5 ч, затем обрабатывают 3 мл раствора 10 н. гидроокиси натрия в воде и нагревают при

100ОС в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к смеси ЗО дробленного льда с 600 мл воды и

20 мл 12 н. соляной кислоты, получают 1,69 r (1-оксо-2-(4-метоксифенил)—

-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)—

-уксусной кислоты, которая после 35 кристаллизации из нитрометана плавится при 173 †175

Элементный анализ С. Н „Ь С РЕ 0 °

Вычислено, Ъ: С 57, 74; Н 4, 08;

Найдено, Ъ: С 57,35; Н 4,31.

Пример 10. Получение (1-оксо-2-(4-фторфенил)-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты.

Стадия А. 2-(4-Фторфеныл) -2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданон.

3,38 г (0,03 моль) трет — бутилата калия, растворенного в 150 мл трет-бутанона добавляют в раствору 4,90 r (0,02 моль) 2-метил-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданона в смеси 50 мл трет -бутанона и 200 мл бензола, кипятят н течение 3 ч, затем добавляют

10 58 r (0,03 моль) хлористого 4,4 -дифтордифенийодония и кипятят еще

1-0,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25 С, добавляют 100 мл воды, выпаривают смесь досуха в вакууме и получают 1,24 г 2-(4-фторфенил) †. 2-метил-5метокси-б,7-дихлор-1-инданона, который после обработки смесью эфир †гекс пла вится при 163 †1 С и применяются без 6О последующей очистки.

Стадия Б . 2-(4-Фторфенил) -2-метил— 5-окси-б,7-дихлор-1-инданон. Смесь

1,2 r (0,00354 моль) 2-(4-фторфенил)— -3-метил -5-метокси-б,7-дихлор-1-инда- 65 нона и 12 r солянокислого пиридина нагревают н течение 1 ч при 180ОС, затем выливают-в 500 мл воды, получают 2-(4-фторфенил) -2-метил-5-окси-6,7-дихлор-1-инданон, который плавится пои 193200с С и применяется без последующей очистки.

Стадия В. (1-оксс»2- (4-фторфенил)—

-2-мстил-б, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксусная кислота. Смесь 1,04 r (0,0032 моль) 2-(4-фторфенил)-2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, 0,885 г карбоната калия и 1,07 г (0,0064 моль) этилбромацетата в 30 мл,циметилформамида нагревают при 55-60 С в течение

3 ч, затем обрабатывают 1 мл раствора

10 н. гидроокиси натрия и нагревают при 80ОС н течение 1 ч.

Реакционную смесь медленно ныливают в 10 мл раствора 12 н. соляной кислоты и получают 450 мл осадка 1-окси--2 (4-фторфенил)- 2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты, которая после кристаллизации из смеси этилацетат — гексан 1:3 плавится при

150-1560С.

Элементный анализ С „@ Н,>CL> E O .

Вычислено, Ъ: С 56, 42; Н 3, 42;

CR 18,50.

Найдено, Ъ: С 56,30; Н 3,65;

CR 16,57.

Пример 11 Получение (1-оксо-2,2-дифенил-6,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусной кислоты.

Стадия А. 2,2-Дифенил-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданон. 7,0 г (0,0624 моль)трет в бутилата калия растворенного в 500 мл трет- бутанола, добавляют к смеси 9,59 г (О, 0312 моль)

2-фе нил-5-меток си- б, 7-дихлор-1- инданона, 39 г (0,125 моль) хлористого дифенилйодония, 1500 мл трет-бутанона и 500 мл бензола при 70 С в течение

1 ч, затем перемешивают при 70 С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме до 1/4 объема, непрореагиронавшую соль йодония отфильтровывают и ос авшуюся жидкость упаривают досуха, получают 5,71 г

2,2-дифенил-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданона, котарый после кристаллизации из циклогексана плавится при

72 174оС. о

Элементный анализ СЕ< Н,6СРЕ ОЕ .

Вычислено, Ъ: С 68, 94; Н 4, 21.

Найдено, Ъ: С 68,99; Н 4,34.

Стадия Б. 2,2-Дифенил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданон. Смесь 5,5 г (0,014 моль) 2,2-дифенил-5 ìåòîêñè-6,7-дихлор-1-инданона и 55 г солянокислого пиридина нагревают при

175 С в 0,5 ч, затем выливают в 500 мл воды, получают 4,94 r

2,2-дифенил-5-окси-6,7-дихлор-1-инданона, который плавится при 207213ОС

Элементный анализ С Н 4 СРЕ 0 .

Вычислено, Ъ: С 68,31; Н 3,82.

738509

Найдено, Ъ: > .,86; H 3,88.

Стадия В. (1-0>1- 2,2-дифенил-6,711 дихлор-5-инда нилокси) -уксус на я кислота. Смесь 4,9 г (0,0133 моль) 2,2-дифенил-5-окс и- б, 7-дихлор-1-инда нона, 3,68 г (0,0266 моль) карбоната ка- 5 лия и 4 45 г (О 0266 моль) этилбромацетата в 150 мл диметилформамида нагревают при 55-60 С в течение

3, 5 ч, затем обрабатывают 7, 5 мл раствора 10 н, гидроокиси натрия в воде и нагревают при 90 С в течение

1,5 ч ° Реакционную смесь медленно выливают в 30 мл 12 н.соляной кислоты и получают 3,6 r (>-оксо-2,2-дифенил-б,7-дихлор-5-инданилокси) уксусной кислоты, которая после кристаллизации сначала из уксусной кислоты, затем из метанола плавится при 251252ОС .

Элементный анализ С> Н„ Ci? ä С4 .

Вычислено, Ъ: С 64,65; Й 3,77;

C(! 16, 59.

Найдено, Ъ > С 64, 69; Н 3, 94;

C(> 16,73.

Пример 12. Получение (1-оксо-2,3-дифенил-2-метил-6,7-дихлор-525

-инданилокси) -уксусной кислоты.

Стадия A. 2,3 -дихлор-4 -метокси> > пропиофенон. Смесь 177 г (1 моль)

2,3-дихлоранизола и хлористого 101,8 г (1, 1 моль) хлористого пропионила. в хлористом метилене (600 мл) охлаждают до 5 С и обрабатывают хлоридом алюминия (146,7 г, 1, 1 моль) в течение

1,5 ч. Дают нагреться до 25 С и через 16 ч выливают в смесь воды со 35 льдом (2 л) и концентрированной соляной кислоты (200 мл) . Органическую фазу промывают 10о--ным раствором гидроокиси натрия и нась>щенным раствором соли и высушивают сульфатом магния. 4О

После испарения растворителя продукт кристаллизуют из гексана и получают

124,5 г (53Ъ) 2,3 -дихлор-4 -метоксипропиофенона, который плавится при

51 — 54 C .. 45

Стадия Б. 2,3-Дихлор-4- (2-бензилиде нме тил) — ани зол. К сме си 12 4, 5 r (О, 53 моль) 2, 3-дихлор-4-метоксипропиофенона и 54, 4 r (О, 53 моль) бензальдегида, растворенной в этаноле (1 л), добавляют по каплям 20%-ный раствор гидроокиси натрия (117 мл, 0,59 моль) . Продукт начинает выпадать в осадок после того, как добавлено

3/4 основания. После нагревания при

25ОС в течение 2 ч осадок отделяют, пол чают 163,2 г (95%) 2,3-дихлор-4-(2-бензилиденметил)-анизола, который после кристаллизации иэ этанола плавится при 137, 5 — 139 С.

Элементный анализ С> Н>4 СЕ 0

Вычислено, Ъ: С 63, 57; Н 4, 39.

Найдено, %: C 63,69; Н 449..

Стадия В. 2-Метил-3-фенил-5-метокси-б, 7-дихлор-1-инданон . 1 00 r (О, 32 моль) 2, 3-дихлор-4- (2-бензилиденметил) — анизола и 400 мл трифторуксусной кислоты слабо нагревают с обратным холодильником в течение 67 ч.

Трифторуксусную кислоту удаляют, маслянистый остаток растворяют с эфиром и получают 30 г 2-метил-3-фенил-5-метокси-б, 7-дихлор-1-инданона, который после кристаллизации из бензола плавится при 1 55 — 1 57 С .

Элементный анализ С.>> Н q4 C3g Og

Вычислено, Ъ: С 63,57; Н 4,39.

Найдено, Ъ: С 63,17; Н 4,59.

Стадия Г. 2,3-Дифенил-2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданон. 2,4 r (0,045 моль) метилата натрия добавляют порциями к смеси 6,44 r (0,02 моль)

2-метил-3-фенил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, 31,6 г (0,1 моль) хлористого дифенилйодония, 200 мл сухого диметилформамида и 200 мл бензода при 70 >С в атмосфере азота и нагреваD ют при 70 С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в 1,5 л воды, бензольный слой отделяют, высушивают безводным сульфатом магния, затем упаривают в вакууме и после растирания с гексаном получают 2,48 г 2,3-дифенил-2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, который плавится при 197 †200 и применяется без последующей очистки.

Стадия Д. (1-Оксо-2,3-дифенил-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусная кислота. Смесь 2,24 r (0,00585 моль) 2,3-дифенил-2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, 1,62 г (0,0117 моль) карбоната калия и

1,96 г (0,0117 моль) этилбромацетата в диметилформамиде (100 мл) нагревают при 55-60 С в течение 3 ч, затем обрабатывают раствором 10 н. гидроокиси натрия (5 мл; 0,05 моля) в воде (100 мл) и нагревают при 90ОС в течение 1,5 ч.

Реакционную смесь медленно добавляют к раствору 12 н. соляной кислоты (10 мл) в воде (1 л) и получают

1,14 r.осадка (1-оксо-2,3-дифенил †2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусной кислоты, которая после кристаллизации. из нитрометана плавится при 203 †205.

Элементный анализ С 4 Н >BC Î> .

Вычислено, Ъ: С 65,32; Н 4,11.

Найдено, Ъ: С 65,30; Н 4,19.

Пример 13. Получение (1-оксо-2-этил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты..

Стадия > . 2-Этил-2-фенил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданон. 1,24 r (0,О23 моль) метилата натрия добавляют по порциям к смеси 4,61 г (0,015 моль) 2-фенил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, 15,5 г (0,15 моль) йодистого этила, 60 мл бензола и

60 мл диметилформамида в атмосфере азота в ледяной бане. Реакционную смесь оставляют на 1 ч, чтобы ее тем13

738509 пература достигла температуры окружающей среды, затем выливают в воде (1 л), бензольный слой отделяют, су шат безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме, получают 3,23 г (2- этил-2-фен ил-5-метокс и- б, 7-дихлор-l-инданона, который после кристаллизации из смеси бензол-гексан 1:1 плавится при 139-141ОС.

Элементный анализ С.,в Н,д СГ О .

Вычислено, Ъ: С 64,49; Н 4,81. 1О

Найдено, Ъ: С 64,73; Н 4,99.

Стадия Б. 2-Этил-2-фенил-5-окси-6,7-дихлор-l-инданон. Смесь 3,01 г (0,09 моль) 2--этил-2-фенил-5-метокси-6,7-дихлор-l-инданона и 35 г солянокислого пиридина нагревают при 175 С в течение получаса, затем выливают в воду (350 мл), получают 2,64 r

2-этил-2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-l-инданона, который плавится при 177 179 С. 20

Элементный анализ С Н(4 С0< 0 .

Вычислено, Ъ: С 63, 57; Н 4,39.

Найдено, Ъ: С 63,73; Н 4,81.

Стадия В. (1-Оксо-2-этил-2-фенил-6,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусная 25 кислота. Смесь 2,6 г (О, 008 моль) 2-этил-?-фенил-5-окси-б, 7-дихлор-1-инданана, 2,24 г (0,016 моль) карбоната калия и 2,71 г (0,016 моль) этилбромацетата в 40 мл диметилформамида щ нагревают при 55 — 60ОС в течение 2,5 ч, затем обрабатывают раствором 10 н. гидроокиси натрия (3 мл, 0,03 моль) в воде (40 мл) и нагревают при 100 С в течение 1 ч. Реакционную смесь мед- З5 ленно добавляют в раствор 12 н. соляной кислоты (10 мл) в воде (600 мл) и получают резиноподобный остаток, иэ которого после экстракции эфиром, высушивания и упаривания в вакууме получают 2,16 r (1-оксо-2-зтил-2-фенил-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты, которая плавится при

187-189 С.

Элементный анализ C g Н i CRg 04 .

Вычислено, Ъ: С 60,18; Н 4,25. 45

Найдено, Ъ: С 59,79; Н 4,24.

Пример 14. Получение (1-ок со-2-циклопентил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусной кислоты.

Стадия A.- 2-Циклопентил-2-фенил- 50

-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданон.

l 63 r (0,03 моль) метилата натрия добавляют порциями к смеси 4,61 r (0,015 моль) 2-фенил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона 16 мл (0,15 моль) 55 бромистого циклопентила, 60 мл бензола и 60 мл диметилформамида в атмосфере азота при 25 С. Реакционную смесь перемешивают при 25 С в течение 16 ч, затем выливают в воду (1 л) 6р бензольный слой отделяют, высушивают безводным сульфатом магния и выпаривают в вакууме, остается красно-ко- . ричневый маслянистый остаток, его хроматографируют хлороформом на силикагеле и получают 1,42 r 2-циклоЮ пентил-2-фенил-5-метокси-б, 7-дихлор-l-инданона, который плавится при

105-108ОC.

Элементный. остаток С2 Н С 0 .

Вычислено, Ъ: С 67,21; Й 5,37.

Найдено, Ъ: С 66,88; Н 5,33.

Стадия Б. 2-Циклопентил-2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-l-инданон. Смесь

1,40 г (0,0037 моль) 2-циклопентил-2-фенил-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданона и 14 г солянокислого пиридина нагревают при 175 С в течение

0,5 ч, затем выливают в воду (400 мл) получают 1,1 г 2-циклопентил-2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-l-инданона, который плавится при 161-170 С после кристаллизации из смеси хлористый бутил-хлороформ б:1, Элементный анализ C>>H„8CE

Вычислено, Ъ: С 66,49; Н 5,02.

Найдено, Ъ: С 65,52;. Н 5,03.

Стадия В. (1-Оксо-2-циклопентил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)—

-уксусная кислота. Смесь 1,1 r (0,003 моль) 2-циклопентил-2-фенил-5-окси-б,7-дихлор-l-инданона, 0,85 г (0,006 моль) карбоната калия и 1,02 r (0,006 моль) этилбромацетата в диметилформамиде (20 мл) нагревают при

55-60ОС в течение 3 ч, затем обрабатывают раствором 10 н. гидроокиси натрия (1,2 мл; 0,012 моль) в воде (20 мл) и нагревают при 100ОС в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к раствору 12 н. соляной кислоты (5 мл) в воде (300 мл) и гго-. лучают 680 мг (1-оксо-2-циклопентил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)—

-уксусной кислоты, которая после кристаллизации из нитрометана плавится при 184 †1 С.

Элементный анализ С Н ОСИ 04.

Вычислено, Ъ: С 63,02; Н 4,81.

Найдено, Ъ.: С 62,59; Н 4,86.

Пример 15. Получение (1-оксо-2-метил-2-(4-нитрофенил) -6,7-дихлор-5-инданилокси).-уксусной кислоты.

Стадия A. 2-Метил -2-(4 †нитрофенил)-6,7-дихлор-l-инданон.,Добавляют

40 мл амилнитрата порциями по 10 мл с двухчасовым интервалом 9,36 г (0,03 моль) 2-метил-2-фенил-5-метокси-6,7-дихлор-l-инданона и 150 г полифосфорной кислоты при перемешивании при 50-60оС. Общая продолжительность нагревания 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают смесью толченого льда с водой и получают осадок 4,82 г 2-метил-2-(4-нитрофенил)-5-метокси-б,7-дихлор-l-инданона, который после кристаллизации из хлористого бутила плавится при 179-180ОС.

Элементный анализ С|7 Н С N04 .

Вычислено, Ъ: С 55, 76; Н 3, 58;

N 3,82.

Найдено, Ъ: - С 5 88; H 3 66;

N 3,85.

15

738509

Элементный анализ C .1,С ;: О4 .

Вычислено, Ъ: С 56,86; Н 3,98;

N 3,68.

Найдено, Ъ: С 56,46; H 4, 04;

N 3,62.

Пример 17. Получение (1-оксо-2- (4-бромфенил) — 2 — метил-6, 7-дихлор-5-инданилокси) — уксусной кислоты.

Стадия Р.. 2, 3-Дихлор-4 — (4-бромфенил) -а це тилани з ол . 1(73, 5 г (0,414 моль) 2,3 дихлоранизола, 105 г (0,456 моль) хлористого 4 †бромфенилацетила и сероуглерода (300 мл) добавляют по частям при охлаждении до

0 †5 60,9 г (0,456 моль) хлористого алюминия. PeclKUHQHI"" смесь оставляют при 25ОС на 17 ч, затем обрабатывают толченным льдом и 12 н. соляной кислотой (80 мл), получают 147,7 г

2,3-дихлор-4-(4-бромфенил) -ацетиланизола, который после кристаллизации

2() из смеси бензол — гексан 1:1 плавится при 163-164 C.

Элементный анализ C H ВгС02 ОЕ .

Вычислено, Ъ: С 48,16; Н 2,96.

Найдено, Ъ: С 48,38; Н 3,10.

25 Стадия Б. 2,3-Дихлор-4-метокси-2— (4-бромфенил) -акрилофенон. К суспензии 142,5 г (0,39 моль) 2,3-дихлор-4 — (4-бромфенил) -ацетиланизола в

326 мл бисдиметиламинометана в атмос3Q фере азота добавляют по каплям уксус,ный ангидрид при температуре реакционной смеси ниже 40OC. Ре акционную смесь перемешивают в течение 1 ч при

25ОС, затем выливают в смесь толченного льда с водой (4 л) и получают в осадке 143 г 2,3-дихлор-4-метокси-2-(4-бромфенил) -акрилофенона, который после кристаллизации из смеси бензол-гексан 1:5 плавится при 110116 "С .

Пример 16 . Получение (1-оксо-2- (4-аминофенил) -2-метил-6, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксусной кислоты. (1-Оксо-2-метил-2- (4- нитрофе нил) — Я

-6, 7-дихлор-5-инда нилокси) -уксусную кислоту в смеси абсолютного этанола (250 мл) и 36 н.серной кислоты (2 мл) гидрируют над 5Ъ-ным палладием на угле (500 мг) . через час реакционную 5О смесь отфильтровывают, затем упаривают в вакууме до объема 50-мл. Добавляют воду (200 мл) для осаждения этилового эфира, который гидролизуют при нагревании в течение 1,5 ч с обратньм холодильником со смесью зтанола (200 мл), 10 н. раствора гидроокиси цатрия (4,5 мл; 0,045 моль) и Воды (100 мл) . Реакционную смесь охлаждают, упаривают до 1/3 объема, фильтруют, затем нейтрализуют 6 н. соляной кислотой и получают 1,09 r осадка (1-оксо-2-(4-аминофенил) -2-метил-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты, которая плавится при 235236ОС 65

Стадия Б. 2-Метил-2 — (4-нитрофенил)—

-5-окси-6, T-дихлор-1-инданон. Смесь

4,82 г (0,013 моль) 2-метил-2-(4-нитро фенил)-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданона и 50 r солянокислого пиридина нагревают при 175ОС в течение 0,5 ч, затем выливают в смесь толченного льда с водой (1 л),.получают 4,42 г

2-метил-2-(4-нитрофенил)-5-окси-6,7-дихлор-1-инданона, который плавится при 268-270 С (после кристаллизации иэ зтанола) .

Элементный анализ С Н < СР NO< .

Вычисле но, Ъ: С 54, 57; Н 3, 15

N 3,39.

Найдено, Ъ: С 54,18; Н 3,27;

N 4,66.

Стадия В. (2-Оксо-2-метил-2-(4-нитрофенил)-6,7-дихлор-5-инданолокси) -уксусная кислота . Смесь 4,4 г (0,0126 моль) 2-метил-2-(4-нитрофенил) — 5-DEccи-6, 7-дихлор-1-инда нона, 3,49 г карбоната калия и 4,21 г (О, 0252 моль) этилбромацетата в диметилформамиде (150 мл) нагревают при

55 — 60ОC в течение 3 ч, затем обрабатывают раствором 10 н. гидроокиси натрия (7,5 мл; 0,075 моль) в воде (150 мл) и нагревают при 100ОС в течение 1,5 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к раствору 12 и . соляной кислоты (15 мл) в воде (1 л) и получают осадок (2,44 r) (1-оксо-2-метил-2-(4-нитрофенил)-6,7-дихлор†-инданилокси)-укrусной кислоты,. которая после кристаллизации из ни-..-рометана плавится при 202-205ОС.

Элементный анализ С <8 Н < Cl ИОв °

Вычислено, Ъ: С 52,70; Н 3,19;:

N 3i41.

Найдено, Ъ: С 52,72; Н 3,16;

К 3,90.

Элементный анализ С Ю Н, BrCP p O .

Вычислено„o: С 49, 78; Н 2, 87.

Найдено, Ъ: С 59,73; Н 2,88.

Стадия B. 2-(4-Бромфенил)-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданон. Раствор

143 7 г (0,37 моль) 2,3-дихлор-4-метокси-2-(4-бромфенил)-акрилофенона в

2 л дихлорметана выливают в холодную смесь 6 н. соляной кислоты (1 л) и дихлорметана (1 л) в ледяной бане в течение 4 ч. После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь медленно добавляют к толченному льду, отделяют слой дихлорметана, промывают насыщенным раствором соли, выпаривают в вакууме и получают 134,8 r 2-(4-бромфенил) -5-метокси-6,7-дихлор-1-инданона, который после растирания с водой и последующей кристаллизацией из смеси бензол-гексан 1:1 плавится при 202-203 С.

Элементный анализ С 6 Н BrCE O .

Вычислено, Ъ: С 49, 78; Н 2,8 7.

Найдено, -o: С 50,46; Н 3,07.

Стадия Г . 2-(4-Бромфенил) -2-метил— 5-метокси-6,7-дихлор-1 — инданон.

17

18

738509

28,4 r (Î, 522 моль) метилата натрия добавляют к смеси 134,6 г (0,348 моль) .2- (4-бромфенил) -5-метокси-б, 7-дихлор-1-инданона 217 мл (3,48 моль) йодметана, 1700 мл сухого бензола и 1700 мл сухого диметилформамида в атмосфере азота в ледяной бане. Реакционную смесь оставляют на 2 ч, чтобы ее температура достигла температуры окружающей среды, затем выливают в воду (8 л) и получают в осадке 92,2 г 2. †(4-бромфенил) †.2-метил-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданона; т. пл. 200-203 С.

Элементный анализ С 7 Н ВгСР2 02 .

Вычислено, Ъ: С 51, 03; Н 3,28.

Найдено Ъ: С 50 71: Н 3 24 ° ls

Стадия Д. 2-(4-Бромфенил)-2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданон. Смесь

5 г (0,0125 моль . 2-(4-бромфенил)-2†.метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона и 50 г солянокислого пиридина нагревают при 185 С в течение 1 ч, затем выливают в смесь толченного льда с водой (500 мл), получают 4,68 г 2-(4-бромфенил)-2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, .который«плавится при 221-223 С (после кристаллизации из этанола).

Элементный анализ С(б Н BrCOg 02 .

Вычислено, Ъ: С 49,78; Н 2,87.

Найдено, Ъ: С 49,18; Н 2,87.

Стадия E. (1-Оксо-2-(4-бромфенил) — 30

-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)—

-уксусная кислота. Смесь 4,48 г (0,0116 моль) 2-(4-бромфенил)-2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, 3,88 г карбоната калия и 3,21 г (0,0232 моль) этилбромацетата в

100 мл диметилформамида нагревают при 55-60 C в течение 3 ч, затем обрабатывают раствором 10 н гидроокиси натрия (5 мл; О, 05 моля) в воде (100 мл) и нагревают при 100 С в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к смеси 12 н ° соляной кислоты (50 мл) с толченным льдом и водой (1500 мл) и полУчают в осадке 45

3,24 r (1-оксо-2- (4-бромфенил) -2-метил-б, 7-дихлор-5-инданилокси) -уксус.ной кислоты, которая плавится при

171-172 С (кристаллизация иэ нитрометана, а затем иэ смеси уксусная кислота-вода 3: 1) .

Элементный анализ С Р, Н BrCPg 04Вычислено, Ъ: С 48,6; Н 2,95.

Найдено, Ъ: С 48,64; Н 2,98.

Пример 18. Получение (1-оксо-, 2-(4-цианфенил) -2-метил-б,7-ди- 55 хлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты.

Стадия A. 2-(4-Цианофенил)-2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданон.

8 r (0,02 моль) 2-(4-бромфенил)-2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, 60

3,94 r (0,04 моль) цианистой меди и

100 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч, добавляют к теплому раствору цианистого натрия (3 r в 400 мп воды), экст-65

Найдено, Ъ: рагируют бензолом, бензольный раствор высушивают безводным сульфатом.магния, затем выпаривают в вакууме и получают маслянистый остаток. При хроматографировании в хлороформе на силикагеле получают 1,13 г 2-(4-цианфенил)-2-метил-5-метокси-б,7-дихлор-1-инданона, который плавится при

161-163 С после кристаллизации иэ смеси бенэол-гексан 2:1.

Элементный анализ С(8 Н С8 NOg .

Вычислено, Ъ: С б 2, 45; Н 3, 78;

N 4,05.

Найдено, Ъ: С 61,37; H 3,68;

N 3,73.

Стадия Б . 2-(4-Цианофенил) -2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-индинон. Смесь

2 08 г (0,006 моль) 2-(4-цианфенил)-2-метил-2-метокси-б,7-дихлор-1-инда" нона и 20 r солянокислого пиридина нагревают при 185С С в течение 1 ч, затем выливают в смесь льда с водой (300 мл), получают 2,89 г 2-. (4-цианофенил) -2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, который плавится при 189196QC и применяется без последующей очистки

Стадия В. (1-Оксо-2-(4-цианофенил)-2-метил-б,7-дихлор-5-индинилокси1-уксусная кислота. Смесь 1,8 r (0,0054 моль) 2-(4-цианофенил) -2-метил-5-окси-б,7-дихлор-1-инданона, 1,5 г карбоната калия и 1,8 г (0,0109 моль) этилбромацетата в диме-, тилформамиде (60 мл) нагревают при

55-60С С в течение 3 часов, затем обрабатывают раствором 10 н. гидроокиси натрия (3 мл; 0,03 моль) в воде (60 мл) и нагревают при 100 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь медленнс добавляют к раствору 12 н. соляной кислоты в смеси льда с водой (300 мл1 и получают в осадке 160 мг (1-оксо-2-(4-цианфенил)-2-метил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту, ко- торая после кристаллизации из смеси уксусная кислота-вода 1:1 плавится при 184-18 5О С .

Элементный анализ С 9 Н СР NO@ х

ХНО

Вычислено, Ъ: С 55,90; Н 3,70;

N 3,43.

С 55,77; Н 3,53;

N 4, 00 .

Пример 19. (1,2-Дихлор-5-ц(5,6,7,8,9 9-гексагидро-SФ -фенил-9-оксофлуорен-3-илокси) -уксусная кислота.

Стадия A. Циклогексил-(2,3-дихлор.—

-4-метоксифенил) -кетон. Смесь 88,5 г (О, 5 моль) 2,3-дихлораниэола и 81 г (0,55 моль ) хлористого циклогексанкарбонила в хлористом метилене (400 мл) охлаждают до 5 С и обрабатывают 74 г (0,55 моль) хлористого алю" миния.в течение 0,5 ч, оставляют, чтобы температура смеси повысилась до

25оС и через 16 ч выливают в смесь

19

738509 льда с водой (1 л) и соляной кислоты (200 мл) . Органическую фазу промывают 10Ъ-ной гидроокисью натрия и насыщенным раствором соли, затем высушивают сульфатом магния.

После выпаривания растворителя про- 5 дукт кристаллиэуют иэ гексана и получают 423 г циклогексил-(2,3-дихлор-4-метоксифенил) -кетона, который плавится при 97-98 C .

Элементный aHartza С <4 П 4 С 2 ОР .

Вычислено, Ъ: С 58,55; Н 5,62.

Найдено, Ъ: С 58,92; Н 5,64.

Стадия Б. 1-Бромциклогексил-(6-дихлор-5-метоксифенил)-кетон. 22,4 г (0,14 моль) брома в 50 мл уксусной кислоты добавляют по каплям к раствору 40 г (0,14 моль) циклогексил-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)-кетона и

0,5 мл 30Ъ вЂ н бромистоводородной кислоты в 400 мл уксусной кислоты в течение 1 — 1,5 ч при 25оC. .Смесь выли- 20 вают в воду (1,5 r бисульфита натрия. Выпавший осадок кристаллизуют из циклогексана и получают 47,9 r l-бромциклогексил-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)-кетона, ко- 25 торый плавится при 94-95 С.

Элементный анализ С 4 Н 4СР О .

Вычислено, Ъ: С 58,96; Н 4,95.

Найдено, Ъ: С 59,35; Н 5,10.

Стадия Г. ld-Фенил-1(, 2,3,4,46 $Q

-гексагидро-б-метокси-7,8-дихлорфлуорен-9-он. 1,69 г (0,015 моль) трет

-бутилата калия в 40 мл трет — бутанола добавляют при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота к ра- 35 створу 2,85 г (0,01 моль) 19, 2,3,4,46

-гексагидро-б-метокси-7,8-дихлорфлуорен-9-она в 50 мл сухого бензола, 10 мл трет -бутанола и нагревание с обратным холодильником продолжают в те- 0 чение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25оС, добавляют хлористый дифенилйодоний (4,75 г; 0,015 моль) и кипятят в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 25оС добавляют

50 мл воды и смесь выпаривают досуха н вакууме, получают 3 г 1о -фенил-14

-1,2,3,4,44-гексагидро-б-метокси-7-8-дифторфлуорен-9-она, который плавится при 136 †142 и применяется беэ последующей очистки.

5Î

Стадия Д.-16{-Фенил-16,1,2,3,4,45-гексагидро-б-окси-7,8-дихлорфлуорен-9он. Смесь 3 г (0,0083 моль) 1М— †феофил-14,2,3,4,4о(-гексагидро-б-метокси-7,8-дихлорфлуорен — 9-она и 30 г солян кислого пиридина нагревают при

1800С в течение 2 ч, затем выливают в воду (800 мл), получают 1,71 г 1(-фенил-1Ф, 1,2,3,4,4Ф-гексагидро-б-окси-7,8-дихлорфлуорен-9-он, который плавится при 213 †215 (после кристаллизации из абсолютного этанола.

Элементный анализ C Е Н <в СP. О .

Вычислено, Ъ: С 65,72; Н 4,64.

Найдено, Ъ: С 66,27; H 4,78.

Còàäèÿ Б. 16,1,2,3,4,4.(-Гексагидро-б-метокси-7,8-дихлорфлуорен — 9-он.

Смесь 34 г (0,12 моль) 1-циклогексенил-(2,3-дихлор-4-метоксифенил)-кетона и полифосфорной кислоты (340 r) на гревают при 90оC в -.å÷åíèå 17 ч. Добавляют толченный лед (1 кг) для осаждения продукта и после кристаллизации из смеси бенэол-циклогексан 1:1 получают 18,4 г ld, -,2,3,4,4о(-гексагидро-б-метокси-7,8-дихлорфлуорен— 9-она, который плавится при 169 †1 С.

Элементный анализ С )4 Н.(4 С02 Og

Вычислено, Ъ: С 58,96; Н 4,95.

Найдено, Ъ: С59,,35, Н 5, 43.

Стадия Е. (1, 2-Дихлор-5Ф, 5, б, 7, 8, Bd-гексагидро-8-фенил-9-оксофлуорен-3-илокси) -уксусная кислота. Смесь

1, 7 r (О, 0049 моль) 1Ф-фенил-1 (, 1,2, 3, 4, 4 — гексагидро-б-окси-7,8-дихлорфлуорен — 9-она, 1, 36 r (О, 0098 моль) карбоната калия и 1, 64 г (0, 0098 моль) этилбромацетата в 50 мл диметилформамида нагревают при 55 — 60оС в течение 3 ч, затем обрабатывают раствором

10 н. гидроокиси натрия (2,5 мл;

0,025 моль) в воде (50 мл) и нагревают при 80оC в течение 1,5 ч. Реакционную смесь медленно добавляют в раствор 12 н. соляной кислоты (10 мл) в воде (500 мл) и получают в осадке

1,51 г (1,2-дихлор-59,5,6,7,8,8М-гексагидро-8о(-фенил-9-оксо-флуорен-3-илокси)-уксусной кислоты, которая плавится при 194 †196 (после кристаллизации зиз смеси уксусная кислота †во 1:1) .

Элементный анализ С2 H ВС1 04 .

Вычислено,Ъ:С 62,24;Н4,48

Найдено„o: С 62, 27; Н 4, 56 .

Пример 20. Получение (1-оксо-2-метил-2- фе нил — б, 7-дихлор — 5- и нданиллкси) -уксусной кислоты.

Стадия А. Трет — бутил- (1-оксо-2-метил-2-фенил- б, 7-дихлор-5-инданилокси-ацетат. Смесь 9,2 г (0,03 моль) 2-ме тил-2-фенил-4-окси-б, 7-дихлор-1-инданона, 8,29 г (0,06 моль) карбоната калия и 6,44 г (0,033 моль) трЕт- бутилбромацетата в 30 мл диметилформамиде перемешивают при 25 С в течес ние 2 ч. Реакционную смесь выливают в холодную воду (150 мл) и отделяющийся трЕт-бутил- (1-оксо-2-метил-2-фенил-б, 7-дихлор-5-инданилокси) -ацетат фильтруют, промывают водой и высушивают.

Стадия Б, (1-Оксо-2-метил-2-фенил-6,7-дихлор-5-индинилокси)-уксусная кислота. Раствор 1,0 г (0,00237 моль)

ТРЕТ бутил-(1-оксо-2-метил †-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-ацетата и

25 мл бензола обрабатывают метансульфоновой кислотой (2 капли) и кипятят в течение 0,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают циклогексаном (20 мл), охлаждают и получают,1-оксо-2-метил21

22

738509

-2- фенил-б,7-дихлор-5-инденилокси)—

-уксусную кислоту, которую фильтруют и сушат.

Пример 21. Получение (1-оксо- 2-метил-2-(2-тиенил) -6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты. 5

К уксусному ангидриду (70 мл) добав ляют по каплям при -20 С при перемешивании дымящую азотную кислоту (27 мл), затем йод (25 r 0,1 моль) и трифтор уксусную кислоту (47 мл 0,61 моль) .

Оставляют на 3 ч, чтобы растворился йод и смесь нагревалась до температуры окружающей среды. Растворитель удаляют отгонкой в вакууме, причем температура осадка не должна превышать

50 С. Остаток растворяют в уксусном ангидриде (150 мл), раствор охлаждают до -10оС и добавляют по каплям в течение 1 ч смесь тиофена (63 мл, 0,08 моль) уксусного ангидрида (350 мл) и трифлоруксусной кислоты 20 (50 мл) . После охлаждения при 5 С в течение 17 ч смесь отгоняют в вакууме, причем температура не должна превышать 50 С. Добавляют к остатку воду (500 мл), раствор фильтруют, добав.25 ляют раствор хлористого аммония (21,36 г; 0,4 моль) в воде (100 мл) и получают в осадке 26,6 г хлористого 2,2-дитиенилйодония, который плавится при 235-2360С (после кристалли- 30 эации из метанола) .

Элементный анализ СВН6C83S .

Вычислено, Ъ; С 29, 24; Н 1, 84;

Найдено, Ъ: С 28,90; Н 1,92.

Стадия Б. 2-Метил-2-(2-тиенил)-5- 35

-метокси-б,7-дихлор-l-инданон. 5,06 r (0,045-моль) трез†бутилата калия, растворимого в 100 мл трет- бутанола, добавляют к раствору 2-метил-5-метокси-6,7-дихлор-1-инданона приготовленному

Р 10 способом, описанным в примере 5, стадии А — Д (7,35 r, О, 03 моль) в смеси

Трех-бутанол (150 мл) бензол (150 мл) кипятят в течение 3 ч в атмосфере азота, затем смесь слегка охлаждают и до бавляют твердый хлористый дитиенилиодоний (16,5 г, 0,05 моль), кипятят

2 ч. Реакционную смесь охлаждают до

25 С, добавляют 100 мл воды, выпаривают смесь досуха в вакууме и получают

2,85 r 2-метил-2-(тиенил)-5-метокси-6,7-дихлор-l-инданона, который плавится при 145 †1,50С (после растирания с эфиром и кристаллизацией из смеси бензола-гексан 1:4) .

Стадия В. 2-Метил-2-(2-тиенил) -5- 55

-окси-б,7-дихлор-l-инданон. Смесь

3,65 г (0,0112 моль) 2-метил-2-(2-тиенил) — 5-метокси-б,7-дихлор-l=инданона и 36 г солянокислого пиридина нагревают при 175 С в течение 0,5 ч, за- 60 тем выливают в смесь толченного льда с водой (500 мл), получают 3,37 r

2-метил-2-(2-тиенил) -5-окси-б,7-дихлор-l-инданона, который плавится при 224-226 С (после кристаллизации у из смеси этанол-вода 2:1) .

Элементный анализ С 4 H >C(!

Вычислено, Ъ: С 53,69; Н 3,22.

Найдено, Ъ: С 53,27; Н 3,36.

Стадия Г. (1-Оксо-2-метил-2-(2 -тиенил)-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксус" ная кислота. Смесь 3,13 г (0,01 моль)

2-метил-2-(2-тиенил)-5-окси-6,7-дихлор-1-ииданона 2,77 Ql карбоната калия и 3,34 F (0,02 моль) этилбромацетата в 40 мл диметилформамида нагрева-. ют при 55-60 С в течение 2 ч затем об рабатывают раствором 10 н.гидроокиси натрия (4 мл 0,04 моль) в воде (40 мп) и нагревают при 100 С в течение 1 ч.

Реакционную смесь медленно добавляЮт к смеси толченного льда с водой (700 мл) и 12 н. соляной кислотой (10 мл) и получают в осадке 1,78 r (1-оксо-2-метил-2-(2-тиенил) -6,7-дихлор-5-инданилоксиЯ-уксусной кислоты, которая плавится при 161-162 С (после кристаллизации иэ нитрометана) .

Элементный анализ С 6 Н.(2СВ 04 .

Вьчислено, Ъ: С 51,78; Н 3,24;

СЕ 19,10.

Найдено, Ъ: С 51,66; Н 3,34;

СР 19,21.

Пример 22. В условиях примера 5 получают: (1-оксо-2- (2-тиенил) -2, 7-триме—

-б-хлор-5-инданилокси) уксусную кис-, лоту; (1-оксо-2- (2-тиенил) -2,6, 7-триметил-5-инданилокси) -уксусную кислоту;, (1-ок" о-2- (2-тиенил) -2,6-диметил-7-хлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту.

Пример 23. В условиях примера

21 получают: (1-оксо-2-метил-2-(5-метил-2-тиенил)-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту (1-оКсо-2-метил-2-(5-бром-2-тиенил)-6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту; (1-оксо-2-метил-2- (5-хлор-3-тиенил) -6,7-дихлор-5-инданилокси) -уксусную кислоту; (l-оксо-2-метил-(2,5-диметил-2-тиенил) — 6,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусную кислоту.

Пример 24. Разделение опти» ческих иэомеров (l-оксо-2-метил-2-фенил-б, 7, дихлор-5-инданилокси) -уксусной кислоты.

Стадия А. (+) -Иэомер. Смесь 26 г (.0,071 моль) рацемической (1-оксо-2-метил-2-фенил-б,7-дихлор-5-инданилокси)-уксусной кислоты и 8,6 r (0,071 моль) l. †(-)-ф-метилбензиламина растворяют в горячем ацетонитриле (250 мл) и выдерживают при 25 С, в течение 18 ч.

Ацетонитрил декантируют с образовавшейся соли (3,2 r),:ïîñëåäíþþ трижцы перекристаллизовывают из минимального объема 2-пропанола и получают

1,9 г соли чистого (+)-энантиомера, 23

738509

Формула изобретения где

Составитель Т. Левашова

Редактор Л. Герасимова ТЕхред Н.Ковалева Корректор М, Демчик

Заказ 2853/41

Подписное

Тираж 495

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 которую превращают в кислоту обработкой соли разбавленной соляной кислотой и эфиром. Эфирную фазу промывают водой сушат сульфатом магния и эфир отгоняют при пониженном давлении. (+)-Изомер плавится при 163"С (после кристаллизации из толуола); (), — +88 (с 2, ацетон) .

Стадия Б. (-) -Изомер. В процессе осуществляют, как описано в стадии

А, с применением в качестве реагентов частично отделенной (1-оксо-2-ме тил-2-фенил-b,7-дихлор-5-инданил:окси)-уксусной кислоты (15,5 г;

0,042 моль) {полученной из маточного рассола ацетонитрила стадии A) и D-(+)-g(-метилбензиламина (5,15 г;

0,042 моль) в ацетонитриле (150 мл).

После трехкратной кристаллизации полученной соли из минимального объема

2-пропанола, получают 2,2 г соли чистого (-)-знантиомера. 20 (-) -Изомер плавится при 164 С. ..посР," ле кристаллизации з толуола (д)

88 (с 2, ацетон) .

Способ получеция производных 1-оксо-5-инданилоксиуксусной кислоты об— щей формулы I

3g О

Вц 3

Rg

БООССН О 3

R — фенил, незамещенный или за- 35 мещенный низшей алкильной, низшей алкоксильной или циклопентильной группой, атомом галогена, нитроили цианогруппой, тиенил, () незамещенный или замещенный атомом галогена, одной или двумя низшими -алкильными группами, R„ — водород, низший алкил, низший алкенил, фенил, бензил, тиенил или циклопентил, R — водород, низший алкил, или, фенил, или R и R вместе образуют тетраметйлен,:

R> — тригалоидметил-, ra iud ен или метилВ4 — водород, галоген или метил; отличающийся тем, что соединение общей формулы II 3

В Я

К

Но

П

° где R„R, В, В- и R4 имеют вышеуказанные значенйя, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ХСН СООВ, где R> — водород или низший алкил;

Х вЂ” галоген; в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта или, в случае необходимости, полученный целевой продукт формулы I, где R — низший алкил, подвергают гидролизу.

Приоритет по признакам:

11.10.73 при R — фенил, незамещенный или замещенный низшей алкильной, низшей алкоксильной или циклопентильной группой, атомом галогена, нитрогруппой;

R 1 — водород, низший алкил, низший алкенил, фенил, бензил, тиенил или циклопентил;

В2 — водород, низший алкил или фенил;

В1 и R< — вместе образуют тетраметилен; — тригалоидметил, галоген или метил;

R > — тригалоидметил, галоген или

R4 — водород, галоген или метил.

30.07.74 при R — фенил, замещенный цианогруппай, тиенил, незамещенный или замещенный атомом галоида или одной или двумя низшими алкильными группами.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 336.