Способ получения 2,3-дигидробензо (в) тиофенонов-2 или их солей

 

.i т и о - T % l(H к(,, i g p g

ОП ИЙ И И Е

Союз Советских

Социалистических

Республик

«и ?38510

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (51) М. Кл.

С 07 D 333/64//

А 61 К 31/38 (6l ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 11J35.78(21). 2468109/

/2 61 2 60 0 /2 3- 04 (23) Приоритет 060477(32) 09. 04. 76

20.12.76 (31) 4538/76 (ЗЗ) Швейцария

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

15994/76

Опубликовано 30.0Ь80. Бюллетень № 20

I (53) УДК547. 735. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 050680

Иностранцы

Раймонд Бернаскони, Пьер Джоржо Феррини, Рихард Гешке и Жак Гостели (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Циба-Гейги Al" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 3-ДИГИДРОБЕНЗО (Ъ) ТИОФЕНОНОВ-2

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ сонно . I о

Изобретение относится к способу „ получения новых, не описанных в литературе 2, 3-дигидробенэо (в) тиофенонов-2 общей формулы I

$ где R — водород, низшая алкокси-; алко кс икарбо нил- или карбок1О сигруппа, галоген или нитрогруппа;

R — низший алкил, бенэил, незамещенный или моно- или дизаl5мещенный низшей алкил-, карбокси-, алкоксикарбонилили алкоксигруппой, галогеном или трифторметилгруппой фенил,пиридил,тиенил,окса-, золил,изоксазолил или тиазолилр или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе описано получение амидов взаимодействием карбоновых кислот или их эфиров с аммиаком или аминами (1).

Целью данного изобретения являет.ся разработка способа получения новых

2, 3-дигндробенэо (в) тиофенонов-2 или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается нижеописываемым способом, который основан на известной вышеизложенной реакции.

Согласно изобретению описывается способ получения 2,.3-дигидробензо(в) тиофенонов-2 общей формулы I или их

Солей, который заключается в том, что соединение общей формулы II ф —; -соко где R и меет вышеуказанные значения, Х вЂ” этерифицированная в простой или сложный .эфир гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с аминОм формулы III Н„ИН„, где R имеет вьыеукаэаннйе значенйя, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят извес тным образом. Так, можно использовать в реакции органическое или неорганическое основание, преимущественно органические основания, такие как третичные амины или четвертичные основания.

738510

Целевой продукт выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли, преимущественно в виде

"солей металлов или аммониевых солей.

Пример 1. 470 мг этилового эфира ?-оксо-2, З-дигидро-3-бензо, (в)тиофенкарбоновой кислоты (2,11 ммоль) и 206 мг анилина (2,22 ммоль) кипятят в 3 мл ксилола в течение 5 ч с обратным холодильни-. ,ком. После охлаждения продукт, в результате добавления гексана (3 мл), осаждается. После дальнейшего разбавления 5 мл эфира и перемешивания получается кристаллический N-фенил-2-оксо-2 3-дигидро-3-бензо(в)тиоI о фенкарбоксамид; т. пл. 140-142 С (после перекристаллизации из метанола — вода 146-147 С), который отсао сывают.

N-(2-пиридил)-б-хлор-2-оксо-2,3-дигидробензо(в)тиофен-3-карбоксамид; т. пл. 142-144"С;

И-(4-бромфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид; т, пл. 178-180"С;

N-(3-(5-метилизоксазолил)-2-оксо-2, 3-дигидро-2-бензо (в) тиофенкарбоксамид; т. пл. 194-196 С;

N- (2-метоксикарбонилфенил) — 2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид, т, пл. 14 7-14 9 С; а также путем гидролиза последнего

N- (2 карбоксфенил) -2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид, 15

N- (3 4-диметоксифенил) — 2-оксо-2 31 1

-дигидро- 3-бе н зо (в) тиофе нкарбоксамид; т. пл. 194-196 С;

N- (2-метоксифенил) — 2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксиамид; т. пл. 140-142 С; д налогичным путем получают следу- 20 N-(3,4-дихлорфенил)-2-.оксо-2,3-диющие соединения: гидро 3 бензо (в) тиофенкарбоксамид, N- (2-фторфенил) -2-оксо-2, 3-дигид- т. пл, 192 — 194 С; ро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид) т ° пл- N-бутил-2, 3-дигидро-2-оксо — 3 — бен—

155-156 С; зо (в) тиофенкарбоксамид;

N- (2,4-дифторфенил) — 2-оксо-3i 2- 25 N-бензил-2, 3-дигидро-2-оксобензо

-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид (в) тиофенкарбоксамид; т. пл, 158-161 С; N- (2- т иа зол ил) — 5- хлор-2, 3-дигидроИ- (2-хлорфенил) — 2-оксо-2, 3-дигид- -2-оксобензо (в) тиофенкарбоксамид; ро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; т. пл ° т, пл, 296 — 299 С;

167 †1 С; ЗО N-фенил-5 — хлор-2, 3-дигидро-2-оксоN- (4-фторфенил) — 2-оксо-2 3-дигидро бензо (в) тиофенкарбоксамид; т. пл. 170— о

-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; т. пл. 172 С;

169 †1 С; N-, 35 N (2-метилфенил) — 5-карбокси-2,3159-161 С; -дигидро-2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарN- (2-тиазолил) — 2-оксо-2, 3-дигидро- боксамид;

-3-бейзо (в) тиофенкарбоксамид; т. пл. N- (2-метилфенил) — 5-карбокси-2, 3288 С; -дигидро-2-оксо-3-бензо (в) тиофенN- (2-пиридил) — 2-оксо-2, 3-дигидро- карбоксамид;

-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид; т. пл. 40 N-(2-хлорфенил) — 5-карбокси-2,3-дивыше 280 С; гидро-2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид;

N- (3-хлорфенил) -2-оксо-2, 3-дигид- N- (3-хлорфенил) — 5-карбокси-2, 3-диРо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; гидро-2-оксо-3-бензо (B) тиофенкарбокс— пл. 175 †1 С; амид, N- (3-фторфенил) — 2 — оксо-2, 3-дигид; а также их метиловые эфиры; ро- 3-бензо(в)тиофенкарбоксамид; К-(2-фторфенил)-б-хлор-2,3-дигидро. т. пл. 169 †1 С; -2-оксо-3- бензо (в) тиофенкарбоксамид;

N- (2,4-дихлорфенил)-2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; 50 N ôåíèë-б-хлоР-2, 3-дигидро-2-оксот. пл, 201-203 С; -3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; т. пл.

N- (4-метоксифенил) "2-оксо-2, 3-ди- 201-204 С; гидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; N- (3-хлорфенил) "б-хлор-2, 3-дигидт. пл. 181-183 С; ðî-2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид;

М (2-метилфе нил) -2-оксо-2, 3-дигидро-3;бензо (в) тиофенкарбоксамид; N- (2-хлорфени )) -б-хлор-2, 3-дигидрот. Пл. 153-155 С; -2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид;

М- (3, 5-бистрифторметилфенил) -2-ок- т. пл. 169-170 С; со-2, 3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкар- N-фе нил-2, 3-дигидро-6-мето кси-2боксамид; т. пл. 16 9-171О С; -о ксо-3- бе н зо (в ) тнофе нк ар бо к с амид;

N (4-ìåòèë ðåíèë) -2-оксо-2, 3-дигид- 60 N- (2-хлорфенил) -2, 3-дигидро-6-меро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид; токаи-.2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарбокст. пл. 176-179 С амид;

И- (4-этоксифенил) —.2-оксо-2, 3-дигид- N- (3-хлорфенил) -2< 3-дигидро-б-меро-3.- бе нзо (в) тиофе нкарбоксамид; токси-2-оксо-3-бензо(в)тиофенк,арбокст, пл, 149-151 С; 65 амид;

738510

N- (2-фторфенил) -2, 3-дигидро-6-метокси-2-оксо-3- бе нзо (в) тиофенкарбоксамид;

N-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-6-метокси-2-оксо-3-бензо(в)тиофенкарбоксамид; 5

N- фе нил-2 3-ди гидро- 5- нитро-2-о ксо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид;

N- (2-хлорфенил) -2, 3-дигидро-5-нитро-2-оксо-3-бензо (в) тиофенкарбоксамиц)

N- (3-хлорфенил) -2, 3-дигидро-5-нит- 0 ро-2-о ксо- 3- бе нзо (в) т ио фен кар боксамид, N- (2-фторфенил) — 2, 3-дигидро-5-нитро-2-оксО-3-бензо (в) тиофенкарбоксамид.

Пример 2. К кипящей суспензии 7 г N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамида

:в 200 мл ацетона добавляют 2 мл морфилина, причем вся суспензия растворяется. Прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 250 мл петролейного эфира, . причем кристаллизуется морфолиновая соль N- (3- хлорфе.нил) -2-о ксо-2, 3-дигидро-3-бензо (в) тиофенкарбоксамида, которую отфильтровывают и сушат; т. пл. 172,5-173,5 С.

Пример 3. 2,2 г N-(3-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в) тиофенкарбоксамида умеренно нагревают в смеси из 7,5 мл и -раствора едкого натра и 30 мл воды, причем при о температуре приблизительно 50 С все растворяется. К раствору добавляют

1, 1 г гептагидрата сульфата цинка в

5 мл воды, отфильтровывают спустя приблизительно 30 мин кристаллический осадок цинковой соли N-(3-хлор- 35 фенил)-2-оксо-2,3-дигидро-3-бензо(в) тиофенкарбоксамида и сушат. Соль о имеет температуру плавления 172 С (с газовыделением) .

Пример 4. 20 r N- (3-хлорфе- 40 нил) -2-оксо-2, 3-дигидро-3-бензо fa) тиофенкарбоксамида суспендируют в

250 мл ацетона и смешивают с 66 н -раствора едкого натра, после чего образуется раствор. Упаривают досуха, остаток после упаривания перемешивают сначала с толуолом, а затем с диэтиловым эфиром, отсасывают и высушивают.. Получают натриевую соль

N- (3-хлорфенил) -2-оксо-.2, 3-дигидро— 3-бензо (в) тиофенкарбоксамида;

50 т. пл. выше 255 С.

Пример 5. Аналогичным путем, как описано в примере 1, получают

N- (3-хлор фе нил) — 5- хлор-2, 3-дигидро-2:-оксобензо(в) тиофенкарбоксамид; т ° пл. 160-163 С.

5-Хлор-2,3-дигидробензо(в)тиофен, применяемый для получения исходного продукта, получают следующим путем.

8,00 г метилового эфира 5-хлор-2- 60

-бензо(в)тиофенкарбоновой кислоты (35,3 ммоль) кипятят вместе с 10 мл гидризингидрата в 100 мл абсолютного этанола в течение 45 мин с обратным холодильником. Охлажденную суспен- 65 ию разбавляют 100 мл ледяной воды и продукт отфильтровывают. Промывают двумя порциями по 40 мл метанола и высушивают в вакууме. Получают гидразид 5-хлор-2-бензо(в) тиофенкарбоновой кислоты; т. пл. 254-255 С, о

К охлажденной до 15 С суспензии

7, 5 г гидразида 5-хлор-2- бензо (в) тиофенкарбоновой кислоты (33, 1 ммоль) в

100 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании, по каплям добавля;от раствор 2,51 г нитрита натрия в 5 мл воды. Для достижения полного растворения добавляется еще 100 мл ледяной уксусной кислоты. После этого размешивают при комнатной температурз в течение 15 мин и затем добавляют 500 мл ледяной воды. Выпавший азид 5-хлор-2— бензо(в)тиофенкарбоновой кислоты отсасывают, промывают ледяной водой и его раствор в 200 мл метиленхлорида (после отделения водного слоя) сушат сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме при температуре о

20 С остаются желтоватые кристаллы, о т. пл. 90 — 91 С.

7,0 г азида 5-хлор-2-бензо (в)тио.— фенкарбоновой кислоты (28, 3 ммоль) растворяют в 15 мл абсолютного спирта и кипятят в течение 6 ч с обратным холодильником. После концентрации раствора в вакууме и перекристаллизации из 30 мл метанола получают 2-этоксикарбониламино-5-хлорбензо (в) тиофен в виде коричне в атых кристаллов; т . пл.

1 33-135 С. Из остатка .маточного раствора, посредством хроматографирования на силикагеле и элюирования бензолом, можно получить еще какое-то количество продукта.

Смесь 37, 1 r 2-этоксикарбониламино 5-хлорбензо (B) тиофена (145, 2 ммоль)„

300 мл ледяной уксусной кислоты, 50 мл воды и 50 мл концентрированной серной кислоты кипятят в течение

75 мин с обратным холодильником. Охлажденный реакционный раствор вливают в 5 r ледяной воды, причем осаждается кристалли. еский 5-хлор-2, 3-дигидро-2-оксобензо (в) тиофен. Его отсасывают и тщательно промывают водой. Влажный сырой продукт растворяют в 300 мл метиленхлорида, раствор высушивают сульфатом магния и упаривают. С целью дальнейшей очистки растворяют в 200 мл, смеси бензол-гексан (1:1) и раствор пропускают через 300-граммовую колонку силикагеля. Упаренный в вакууме элюат состоит из чистого продукта бесцветные кристаллы имеют т. пл. 113114 С.

Пример 6. Как описано в прир ере 5, получают И-(4-этоксифенил)-5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3-бензо(в) тиофенкарбоксамид; т. пл. 202 †2 С и N-(2-фторфенил) — 5-хлор-2,3-дигидро-2-оксобензо(в)тиофенкарбоксамид; т. пл. 205 †2 С.

738510

Формула изобретения

Приоритет по признакам:

0 9. 04 . 76 — способ получения

-дигидробенэо (в) тиофенонов-2 в бодном виде.

20. 12. 76 — способ получения

-дигидробензо(в)тиофенонов-2 в соли..

2, 3сво2, 3виде

Составитель Т, Власова

Редактор Л. Герасимова Техред Н.Ковалева Корректор Н.Стец

Заказ 2853/41

Тираж 495

Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035р Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

С посо б получе ния 2, 3-дигидро бе н эо (в)тиофенонов-2 общей формулы I

CO3H31

В

1 5 о где R — водород, низшая алкокси-, алкоксикарбонил- или карбоксигруппа, галоген или нитрогруппа;

R, — низший алкил, бензил, неза- 10 мещенный или моно- или дизамещенный низшей алкил-, карбокси-, алкоксикарбонил- или алкоксигруппой, галогеном или трифторметилгруппой фенил, пиридил,.тиенил, оксазолил, иэоксазолил или тиазолил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей форму-20 лы ХХ С0У

В

It о где R имеет вышеуказанные значения;

Y — этерифицированная в простой или сложный эфир гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с амином формулы III Н йН„, где R имеет вышеуКаэанные значенйя, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., Мир, 1973, ч. 2, с. 390-399.