Способ получения 4-(2-оксиэтиламино) -2,2,6,6- тетраметилпиперидин-1-оксила

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

<п>743995 (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 060478 (21) 2601213/23-04 (51)М. Кл.

С 07 D 211/94 с присоединением заявки Мо

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) Приоритет

Опубликовано 300680. Бюллетень Йо 24

Дата опубликования описания 300680 (53) УДК 547,822. .3.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Е.Ш. Каган, В.И. Михайлов, В.Д. Шолле, В.A. Смирнов и Э.Г. Розанцев (71) Заявитель

Ордена Ленина институт химической физики AH СССР (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (2-ОКСИЭТИЛЛМИНС ) -2,2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛПИПЕРИДИН-1-ОКСИЛА

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 4-(2-оксиэтиламино)-2, 2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила, который используется в фармацевтической промышленности и медицине для получения спин-меченных аналогов ацетилхолина с целью выявления механизма действия анестетиков и механизма передачи нервного импульса.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемым результатам является способ (1) получения 4-(2-оксиэтиламино)-2,2,б,б-тетраметилпиперидин-1-оксила, заключающийся во взаимодействии 2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидин-1-оксила с моноэтанолом в присутствии натрийцианооргидрида, с удалением образующейся воды с помощью молекулярных сит, в среде абсолютного метанола при рН 7-8 и комнатной температуре в течение 48 ч.

После фильтрования и упаривания реакционной смеси полученное масло вливают в воду, доводят рН до 4-5 добавлением соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Водный слой подщелачивают едким натром, насыщают хлористым натрием и экстрагируют хлороформом. После сушки над сульфатом магния экстракт упаривают и очищают че-, рез хроматографическую колонку с окисью алюминия. Выход целевого продукта 604.

Недостатками известного способа является низкий выход целевого продукта, при этом он получается в загрязненном виде, поэтому требуется дополнительная длительная очистка его на хроматографической колонке °

Процесс — длительной (свыше двух суток). Восстановитель — натрийцианборгидрид является труднодоступным соединением и применим лишь для лабораторных исследований.

Перечисленные недостатки не позволяют осуществить промышленную реализацию этого процесса.

Цель изобретения заключается в повышении выхода целевого продукта и интенсификации процесса.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения 4-(2-оксиэтиламино)-2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксила, заключающимся во взаимодействии 2,2,б,б-тетраметил-4оксопиперидин-1-оксила с моноэтаноламином в среде растворителя, наприI.

743995

Формула изобретения

ЦНИИПИ Заказ 3653/2 Тираж 495 Подпйсное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул ° Проектная, 4 мер толуола или бензола, при температуре 80-115 С, в присутствии органических кислот в количестве 0,2-2Ъ, обычно бензойной или и-толуолсульфокислоты, с одновременной азеотропной

oTroHi . выделив;,:йся воды с последующим восо. -:-.нов.".:=нием образовавшегося продукта натрийборгидридом в растворе метанола.

Выход цел вого продукта составляет 8 -884, Отличительными признаками процесса является проведение взаимодействия при 80-115 C в присутствии катализатора органической кислоты в количестве 0,2-2% -.. последующим восстановлением образовавшегося продукта с помощью натрийборгидрида, что поз— воляет повысить выход целевого продукта и интенсифицировать процесс.

Использование предлагаемого способа позволяет повысить выход целевого продукта до 85-88Ъ и получить его в практически чистом виде, не требующим дополнительной очистки, сократить длительность процес=а. более, чем вдвое, упростить технологическое оформление за счет исключения стадии хроматографической очистки и исключить из процесса труднодоступные реактивы. Кроме того, большим удобством является необычно высокая устойчивость промежуточного соединения к окислению.

Пример 1. Получение 4-(2-оксиэтилимино)-1-окси-2,2,6,6 -тетраметилпиперидина (III).

6,8 r (0,04 моль) 2,2,6,6-тетраметил-4-оксопиперидин — 1-оксила (соединение II), 3,66 r (0,06 моль) моноэтаноламина и 0,1 r бензойной кис— лоты растворяют в 50 мл толуола и кипятят раствор 1 ч. Затем присоединяют к колбе водоотделитель Дина-Старка и кипятят раствор еще 30-40 мин.

По окончании реакции раствор охлаждают, выпавшие кристаллы отделяют и сушат на воздухе. Выход соединения III 7,5 г (87,6o); т.пл. 173 С (толуол или диоксан).

Найдено,Ъ: N 13,00; M 214 (массспектроскопически).

Вычислено,Ъ: N 13,07; M 214.

Пример 2. 6,8 г (0,04 моль) соединения II 3,66 r (0,06 моль) моноэтаноламина и 0,01 г и-толуолсульфокислоты растворяют в 50 мл толуола и кипятят раствор 1 ч. Затем присоединяют к колбе водоотделитель

Дина-Старка и кипятят раствор 3040 мин.

По окончании реакции раствор ох осаждают, выпавшие кристаллы отделяют и сушат на воздухе, Выход соединения III ",. г (84,2Ъ); т.пл. 173 С.

Продукт не дает депрессии т.пл. с соединением, полученным в примере 1.

Пример 3. Получение 4-(2-оксиэтиламино) -1-оксил-2,2,6,6-тетраметилпиперидина (I).

4,28 г (0,02 моль) соединения III растворяют в 20 мл метанола, прибавляют 0,76 г (0,02 моль) NaBHq и оставляют раствор на ночь. Растворитель упаривают без нагревания, остаток зкстрагируют горячим петролейным эфиром, из которого при охлаждении крис 5 таллизуется соединение 1.

Выход 3,9 г (97%); т пл. 102"С.

Полученное соединение не дает депрессии температуры плавления с соеЩ динением, полученным по описанной ранее методике (1).

ИК-спектры обоих соединений идентичны. .Способ получения 4-(2-оксиэтиламино-2,2,6,6)-тетраметилпиперидин-1-оксила путем взаимодействия 2,2, 6,6-тетраметил-4-оксопиперидин-1-оксила и моноэтаноламина в среде органического растворителя с одновременным удалением выделяющейся воды из реакционной массы, с использованием реакции восстановления в среде метанола, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и интенсификации процесса, взаимодействие проводят

40 при температуре 80-115 С, в присут— ствии катализатора — органической кислоты в количестве 0,2-?Ъ с последующим восстановлением образовавшегося продукта с помощью натрийборгидрида.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют толуол или бензол.

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве катализатора используют бензойную или п-толуолсульфокислоту.

Источники информации, принятые вс внимание при экспертизе

1. Rosen G.M., Abou — Donta M.

Synth. Commun. 5,415 (1975) (прототип) .