Способ получения производных бензацилбензимидазола-(2) или их солей

 

о1>745365

ОПИСАН-И--Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ.К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

Сеюэ Советским

Сецнавистнчесяма

Рвс уби (03) УДК547.781 ° .785.07 (088.8) (01) М. Кл. (22) Заявлено 26.06.78(21) 251.3755/.

/2627856/23-04 (23) Приорнтет260877(32) 27.08.76

С 07 D 235/24//

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 75 684 (33) Люксембург

Опубликовано 3006.80. Бюллетень ЭВ 24. Дата опубликования описания 3006.80

P2) Авторы язобретеняя

Иностранцы

Эрнст Габихт, Пиэр Джорджо Феррини и Альфред Саллманй (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги, Al" (Швейцария) (73) Заявитель (5 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗАЦИЛБЕНЗИМИДАЗОЛА-(2) ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 Изобретений относится к способу получения новых производных бензацилбензимидаэола-(2) формулы

О

1l

R -c- n ñ-W 5 л . ы

Rg где R — означает, карбоксильную этерифицированную или амидированную группу или оксиметильную группу1

R — алифатический, циклоалифатический или ароматический остаток1

R - водород или алифатический ®

2 остатокт

Ph представляет собой содержаШую остаток Н„-С(=0) -незамещенную или замешенную низшим алкилом, низшей алкоксиокси группой и/или галогеном

1, 2-фениленовую группу, или к их солям, облацаюацимренными фармакологическйми свойствами. : Широко известна реакция зтерифи- 40 казачий карбоновых кислот (1) .

Цель предлагаемого иэобретения— синтез новых производных бензацил-. бенэимидазола, обладаюших фармакологическими свойствами.

Пос т авлен н а я цел ь дости га ет с я предлагаемым способом получения соединений вышеуказанной формулы, заключающимся в том, что в соедийении формулы

О

R - c-ph с- .

Л

R где Х означает гидролитически переводимый в группу R остаток;, X гидролизуют в группу R, с выделением целевого продукта в виде карбоновой кислоты ее эфира, амида оксиметильного производного или соли.

Пример 1. 0,2 r этилового эфира 1,6-днметил-5-бутирилбензимидазол-2-карбоновой кислоты суспендируют в 4 мл 1 н.едкого раствора натрия и 1 мп этанола и в течение 1

15 мин перемешивают при комнатной температуре. Этанол отгоняют под пониженным давлением и оставшийся раствор натриевой соли 1,6-диметил-5-бутирилбензимидаэол-2-карбоновой кислоты подкисляют 2 н. уксусной кислотой. Выделившуюся 1,6-диметил-5-бутирилбензимидазол-2-карбоновую кислоту отфильтровывают, промывают

745365 водой и высушивают при комнатной температуре. Она планится при температуре выше 160 С (c разложением). о

Пример 2. 0,1 г 1,б-диметил5-бутирил-2-трихлорметилбенэимидаэола растноряют н 10 мл 2 н. раствора едкого натра и 20 мл диоксана и выдерживают ночь при комнатной температуре. Затем под пониженным давлением упаривают досуха, растворяют в воде и отфильтровывают от нерастворимых частей. Фильтрат подкисляют .уксусной кислотой. Выделяется 1,6-диметил-5-бутирилбенэимидазол-2-карбонойая кислота. Ее отфильтровывают и высушивают при комнатной температуре, т.пл. выае 160бС (с разложением). 15

Исходный материал можно йолучить следующим образом.

К раствору из 4,1 г 2-метил-4-метиламино-5-аминобутирофенона н 25 мл метанола и 4 мл эфирной соляной кис- 20 лоты (5 н.) добавляют при комнатной температуре 3,6 г этилового эфира трихлорацетимина и выдерживают в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5 С и отфильтровывают от ° 25 осевшего хлорида аммония. Фильтрат упаривают под пониженным давлением досуха и остаток хроматографически очищают. Получают чистый 1,б-дйметил-2-трихлорметил-5-бутирилбензимид-, аэол.

Пример 3. 2, 9 r 2-ацетоксиметил-5-бутирил-1, 6-диметилбенэимидазола растноряют в 30 мл этанола, добавляя затем 10 мл 2 н. раствора едкого натра с перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре.

Этанол отгоняют под пониженным давлением, выпавший 5-бутирил-1,6-,димзтилбензимидазол -2-метанол отфильтровывают и ерекристаллизовывают иэ 40 этилацетата. Он плавится при

141 5 142 5оС.

Исходный материал можно получить, например, следующим образом.

12,1 г 2-бутирил-5-хлор-4-нитротолуола растворяют н 100 мл этанола, добавляя затем 5,0 г метилэтиламина, после чегс 3 ч нагревают с обратным холодильником. После этого выпаринают при пониженном давлении досуха, растворяют н хлористом метилене, промывают раствором гидрокарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают . Получают 4-бутирил-5-метил-2-нитро-N-этил-N-метиланилин, т.пл.

5 7-5 8ОС ° 55

2,64 г вйшейазванного продукта . растворяют в 10 мл ангидрида уксусной кислоТы, добавляя затем 1,4 r хлористого цинка и 3 часа нагревают с обратйым холодильником. После этого Щ} охлаждают, выливают в 50 мл ледяного раствора ацетата натрия, зкстрагируют хлороформом, сушат сульфатом--натрия, выпаривают и перекристаллизовывают из этилацетата (петролейного 65 эфира) . Получают 2-ацетоксиметил-5-"бутирил-1,б-диметилбенэимидазол, г.пл. 95,5-96,5 С.

Пример 4. 2,6 г 5-бутирил-2-хлорметил-1,б-диметилбензимидаэо,ла растворяют в 100 мл этанола, добавляя затем 50 мл 4 н. раствора ацетата натрия и нагревая 8 ч с обратным холодильником. После этого охлаждают, выпаривают этанол под пониженным давлением, экстрагируют хлористым метиленом и хроматографируют на силикагеле, перекристаллизовывая затем из этилацетата. Получают

5-бутирил-1,б-диметилбензимидазол-2-метанол, т.пл. 141,5-142 С.

Исходный материал получают следующим обр аэ ом.

241 г сырого хлорметилнитробутиро1фенона (примерно 75%-ного на 4-хлор-2-метил-5-нитробутирофенона) нз нешинают н 1200 мл этанола, добавляя затем 1200 мл 33%-ного раствора метиламина; после этого происходит растворение, сопутствуемое экэотер-. мической реакцией. Затем выдерживают дна.дня, выпаривают под пониженным давлением досуха, добавляют 600 мл

2 н. соляной кислоты и 1 ч нагревают до 80-90 С . Затем с добавлением льда охлаждают до 15оС, отсасывают кристаллический осадок, промывают водой, растворяют в хлористом метилене, сушат сульфатом натрия, ныпаривая затем хлористый метилен с добавлением в конце реакции циклогексана и петролейного эфира (диапазон кипения 60-80ОС), охлаждают и отсасывают

2-метил-4-метиламино-5-нитробутирофенон, т.пл. 105-107 С .

59,1 г этого соединения растворяют в 1000 мл метанола, добавляя затем б г никеля Ренея с последующим гидрированием при 20-25 С и атмосферном давлении. По поглощении 16,8 водорода гидрирование приостанавливают, нагревая затем слегка н целях растворения осадка, отфильтровывают от катализатора, добавляют 50 мл концен" риронанной соляной кислоты

О

1 охлаждают до 3 С и отсасывают, получая 4-амино-2-метил-5-метиламинобутирофенонгидрохлорид; т. пл. выше

180 С (с разложением) .

В смесь 2,06 г 5-амино-2-метил-4-метиламинобутирофенона и 1, 9 г хлоруксусной кислоты добавляют 40 мл б н. соляной кислоты и 5 ч нагревают с обратным холодильником. После эт оro охлаждают, разбавляют 20 мл воды, нейтрализуют дикарбонатом натрия и экстрагируют хлористым метиленом

1 .после чего органический экстракт е дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, получая 5-бутйрил"2-хлорметил-1, б-диметил бензимидаэол

Пример 5. Аналогичным путем как описано в примерах 1 и 2 можно получить:

745365

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5-бутирил-б-метилбензимидазол-2-карбоновую кислотуу т.пл. 127-137 С (с разложением) у т. пл. натриевой со-, -ли 275оС

5 (6) -бензимидазол-2-карбоновую кислоту; т.пл. 145ОС (c разложением) у 5

5-валерил-6-метилбенэимидаэол-2-карбоновую кислоту; т. пл. 132оС (с разложением);

5(6) -бутирилбензимидазол-2-карбоновую кислоту, т.пл. выше 85 С (с разложейием)у

5-бутирил-б-хлорбенэимидазол-2-карбоновую кислоту; т.пл. 90 С (с разложением)у

5-ацетил-1-метилбензимидазол-2о 15

-карбоновую кислоту; т.пл. выше 135 С;

5-бутирил-1-метилбензимидазол-2-карбоновую кислоту; т.пл. выше 90 С (с разложением);

5-бутирил-1-метил-б-хлорбензимидазол-2-карбоновую кислоту, т. пл. .90 С (с разложением);

5-валерил-1,б-диметилбензимидазол-2-карбоновую кислоту; т. пл. выше

88 С (с разложением);

5-бутирил-1-зтил-б-метилбензимид- 25 азол-2-карбоновую кислоту, т. пл . выше 80ОС (с разложением);

5-ацетил-1-бутилбензнмидаэол-2-карбоновую кислоту; т.пл. выше

75 С (с разложением); 30

5-бутирил-1-бутил-б-метилбенэимидазол-2-карбоновую кислоту; т. пл. выше 70оС (с разложением);

5(б)-бензоилбензимидазол-2-карбоновую кислоту; 35

5-бензоил-1-метилбензимидаэоп-2к арб он овую кислоту;

5-б у тирил-1-метил- б -метоксибен з— имидазол-2-карбоновую кислоту, т. пл. выше 85 С (с разложением); 40

5-циклопропилкарбонил-l, б-диметилбенэимидаэол-2-карбоновую кислоту, т.пл. 98-100 С (с разложением)у

5-бутирил-б-метилбензимйдазол-2-метанол, т.пл. 176-178 С, 45

5-бутирил-l, 6-диметилбен зимидазол-2-метанол, т . пл. 141, 5-142, 5 С;

5 (6) -валерилбензимидазол-2-метанол; т.пл. 134-136 С;

5-вал ерил-б-метилбен зимидаз ол-2-метанол; т. пл. 169-171 С;

5 (6) -бутирилбензимидазол-2-метанол; т. пл. 141-143ОС;

5-ацетил-1-метилбензимидаэол-2-метанол, т.пл. 176-177оС;

5-бутирил-1-метилбенэимидаэол-2-метанол; т.пл. 153-154оСу

5-бутирил-1-меТил-6-хлорбензимидазол-2-метанол; т. пл, 183-185оС;

5-валерил-l,б-диметилбенэимидазол-2-метанол, т.пл. 125 С; 60

5-бутирил-1-этил-6-метилбензимидазол-2-метанол; т.пл. 152-154 С;

ЦНИИПИ Эаказ 3698/20

5-ацетил-1-бутилбензимидазол-2-метанолу т.пл. 121-124 Су

5-бутирил-1-бутил-6-метилбенэимидаэол-2 в ; т.пл. 78-81оСу .

5(6)-бензоилбензимидазол-2-метанол; т,.пл. 226-227ОСу

5-бензоил-1-метилбенэимидазол-2", -метанолу т.пл. 168-172ОС;

5-бутирил-1-метил-б-метоксибенз« имидазол-2-метанол; т.пл. 179-184оСу

5-циклопропилкарбамил-l,б-диметилбензимидазол-2-метанолу т.пл. 143144 Су

5-энантил-l,б-диметилбенэимидаэол-2-метанолу т.пл. 93-93,5 С;

5-пропионил-l,б-диметилбенэимидазол-2-метанол; т.пл. 139-140оСу

5-изобутирил-l,á-димЕтилбенэимид« аэол-2-метанолу т.пл. 158-160 Су

5-(2-метилбутирил)-l,б-диметилбензимидазол-2-метанол; т.пл. 158 Су

5-изовалерил-l,б-диметилбензимидаэол-2-метанол; т.пл. 142-142,5 С.

Формула изобретения

Способ получения производных бенэацилбензимидазола-(2) формулы

II

С вЂ” В

- г

R где R означает карбоксильную, этерифицированную или амидированную группу, или оксиметильную группу;

R алифатический, циклоалифати1 ческий или ароматический остаток;

R водород или алифатический остатокк; р)1 представляет собой содержащую остаток В, -С("О) -неэамещенную или замешенную низшим алкилом, низшей алкоксиоксигруппой и/или галогеном 1,2-фениленовую группу; или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что,в.соединении формулы

0 ь

R,— С -1 Л .С -Х

Я

В где Х охначает гидролитически переводимый в группу R остаток, Х гидролиэуют в группу R, с выделением целевого продукта в виде карбоновой кислоты, ее эфира, амида, оксиметильного производного или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Каррер П. Курс органической химии, Л., Химия, 1960, с. 262.

Тираж 495 Подписное