Н. А. Платэ, Н. С. Махортов, А. К. Чепуров, Н. А. Венгерова, Б. С. Эльцефон, А. Б. Зезин, А. P. Рудман, P. И. Калюжная и К. Н. Дул евич (72) Авторы изобретения

Институт трансплантации органов и тканей (71) Заявитель (54) АНТИТРОМБОГЕННЫЙ МАТЕРИАЛ

Изобретение относится к медицине и используется в клинической и экспериментальной хирургии для регулируемого во времени поддержания гемодинамики, создания и стабильных имплантаций искусственных органов человека и животных.

Известен материал на основе сильных полиэлектролитов для изготовления из него имплантируемых в живой организм изделий и конструкций (1).

Однако такой материал обладает нежелательной биологической активностью, загрязненностью неорганическими солями и отличается высокой стоимостью, сложностью в синтезе и переработке и недостаточной анти тромбогенностью, что резко снижает ассортимент имплантируемых изделий и возможность длительного нахождения в живом организме.

Целью изобретения является достижение оптимальной антитромбогенности, биологической инертности имплантируемых конструкций искусственного сердца, вспомогательного кровообращения, протезов сосудов, катетеров, гемодиализных мембран.

Указанная цель достигается путем применения известных полиэлектролитных ком1

2 плексов на основе слабых полиэлектролитов (полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, с одной стороны, полиэтиленпиперазин, полидиметиламиноэтилметакрилат, 1,2-полиэтиленпиперидин, 1,4-по5 лиэтиленпиперидин, с другой. В результате взаимодействия двух противоположно заряженных полиэлектролитбв (поликислоты и полиоснования) образуется полиэлектролитный комплекс (ПЭК) . Соотношения поликислота: полиоснование варьируется от 1

i0 до 10 (в расчете на 1 г-экв. функциональных групп). Для упрочнения свойств материала в ПЭК в некоторых случаях вводят еще вЂ” 10 мольн. % полиэтиленимина или поливиниламина, введение которых позволяет подвергать изделие термообработке с целью получения прочной сшивки макромолекул.

Известные ПЭК на основе слабых полиэлектролитов применяются для получения полупроницаемых мембран, предназначенных для ультрафильтрации и диализа.

Примеры 1 вЂ” 5 получения ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в зависимости от соотношения поликислота: полиоснование для полупроницаемых мембран.

745518

Пример 1. В 20 мл растворителя, состоящего из смеси воды и этилового спирта (7:3 по объему) и содержащего 1% аммиака, растворяют 0,72 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,896 г 1,2-полиэтиленпййеридйна в аналогичном растворителе.

Раствор выливают на подложку размером

100 X 150 мм и испаряют растворитель при

20 вЂ” 25 C. После снятия с подложки мембрану промывают от остатков растворителя в течение 20 вЂ” 30 мин. Материал прозрачен, хорошо набухает в воде и имеет толщину 50 мкм в набухшем состоянии. . Пример 2. В 20 мл растворителя, состоящего из смеси воды и этилового спирта (7:3 по объему) растворяют 0,86 г полимет акриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,897 г

1,4-полиэтиленпиперидина в аналогичном растворителе. Раствор выливают на подложку размером 100 Х 150 мм, испаряют растворитель при 20 вЂ” 25 С. Пленку снимают с подложки, затем промывают в воде от остатков растворителя в течение 20 вЂ” 30 мин.

Толщина пленки в набухшем,, состоянии 50вЂ”

60 мкм.

Пример 3. В 20 мл 50%-ного раствора уксусной кислоты растворяют 0,860 г полиметакриловой кислоты . К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего

0,448 г полиэтиленпиперазина в аналогичном растворителе. К смеси добавляют 0,0636 поливиниламина гидрохлорида. Раствор выливают на подложку из полиэтилена или полиметилметакрилата размером 100 Х 150 и испаряют растворитель при 20 вЂ” 25 С. После сушки пленку снимают с подложки, отмывают от остатков уксусной кислоты и подвергают термообработке при 125 С в течение 20 мин.

Материал прозрачен, хорошо набухает в воде и имеет в набухшем состоянии толщину 50мкм. Мембрана сохраняет сплошность в 50%-ном растворе уксусной кислоты, в растворах НС1, (рН 1) и NaOH (рН 12)

Пример 4. В 20 мл 50%-ного раствора муравьиной кислоты растворяют 1,44 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 0,448 г полиэтиленпиперазина. К полученной смеси добавляют 0,344 r полиэтиленимина. Раствор выливают на подложку и испаряют растворитель при 20 вЂ” 25 С. Далее следует промывка от остатков муравьиной кислоты и термообработка при 125 С в течение 1 ч.

Материал сохраняет сплошность в кислых (рН 1) и щелочных (рН 12) растворах.

Пример 5. В 20 мл 1% аммиака растворяют 0,72 г полиакриловой кислоты. К этому раствору приливают 20 мл раствора, содержащего 1,57 r полидиметиламиноэтилметакрилата в аналогичном растворителе, далее поступают так, как указано в примере 1:

В результате проведения экспериментов

in vitro u in vivo обнаружено, что известные

ПЭК на основе слабых полиэлектролитов вызывают гипокоагуляцию крови, что препятствуе тромбообразованию, сохраняют мор фо функциональную структуру форменных элементов крови и являются биологически инертными. Найдены оптимальные варианты соотношения компонентов.

Примеры 6 вЂ” 9 изучения антитромбогенных свойств известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов.

Пример б. Для изучения тромбогенности в ячейках Lindcholma берут материалы известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, а именно на основе полиакриловой кислоты и полиэтиленпиперазина при соотношениях 1:1 и 2:1. Контрольным материалом приняли целлофан медицинского назначения. Свертываемость цельной крови кролика замедлялась на 279+ 20 с для материала из известного ПЭК на основе слабых полиэлектролитов (полиакриловая кислота и полиэтиленпиперазин) прй соотношении компонентов 1:1 и на 756 + 50 с для материала из тех же компонентов при их соотношении 2:1.

Таким образом, при контакте с кровью материалы из известных ПЭК на основе полиакриловой кислоты и полиэтиленпиперазина при соотношениях 1:1 и 2:1 существенно замедляют тромбообразование.

Пример 7. Для изучения индекса адгезии тромбоцитов по методу А. К. Чепурова берут материалы известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, что и в примере

1, при соотношении компонентов 1:1 и 2:1.

Индекс адгезии уменьшался по сравнению с контрольным материалом (целлофан медицинского назначения) .на 7,6+.0,6% для материалов из ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в соотношении 1:1 и на 5+-0,5 при соотношении 2:1.

Таким образом, при контакте плазмы крови с материалами из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов при соотношениях компонентов 1:1 и 2:1 индекс адгезии тромбоцитов к полимерным материалам существенно уменьшается, что говорит об их высоких тромборезистентных свойствах.

Пример 8. Для определения феномена распластывания форменных элементов крови по методу Breddin 1968 r. берут те же материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, указанных в примерах 1 и 2. Степень распластывания незначительная, сохраняется морфофункциональна я структура форменных элементов крови.

Таким образом, вышеупомянутые материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов при соотношениях поликислоты к полиоснованию 1:I и 2:1 оказывают гипокоагуляционный эффект на кровь, 1

745518

Полиакриловая кислота-полиэтиленпиперазин (1:1) Единичные тромбоциты

О, 07+0,01

1 025+40

Пол накриловая кислота-полиНезначительные агрегаты

0,04+0, 01

3+0,5

Полиакриловая кислота-полиэтиЕдиничные тромбоциты ленпиперазин

0,08+0,02

6+1 (2:1) 15 00й50 вызывают гипоадгезию тромбоцитов и способствует сохранению морфофункциональной структуры форменных элементов крови.

Пример 9. Применяющиеся в обычной практике лавсановые протезы сосудов в качестве соединительных магистралей искусственного сердца не отличаются оптимальными тромборезистентными свойствами, а также механическими свойствами. Так для уменьшения проницаемости используемых сосудистых протезов осуществляется пропитка клеями или адсорЫция на их внутренней поверхности фи бр и но-тром боцитар ной структуры (гемостатическая пробка) . Согласно многочисленным наблюдениям, а также литературным данным в таких сосудистых протезах нередко образуются пристеночные и даже обтурационные тромбы. Были использованы. лавсановые сосудистые протезы, модифицированные известными ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в различных соотношениях компонентов от 1 до 10 (поликислота к полиоснованию в расчете на 1г-экв. функциональных групп) различных калибров и длин.

Результаты экспериментов по имплантации искусственного сердца, протезировании аорты, легочной артерии показали, что использование протезов сосудов, модифицированных известными ПЭК на основе слабых

Тромборозистентные свойств на основе слабых,пол этиленимин-полиэтиленпиперазин (1:0,5:0,5) 720+20 полиэлектролитов, отвечают требованиям, предъявляемым с точки зрения тромборезистентности, стерилизации, хирургическим манипуляциям. Это выражается в отсутствии тромбов в течение длительных экспериментов и оптимальной проницаемости для крови.

Исходя из вышеперечисленных примеров и приведенной сравнительной таблицы видно, что материалы из известных ПЭК на основе слабых полиэлектролитов бказывают гипокоагуляционный эффект на кровь, сохраняют морфофункциональную структуру форменных элементов крови. Эксперименты с протезированием кровеносных сосудов различных калибров и длин на основе лавсана, модифицированного известными ПЭК на основе слабых полиэлектролитов, свидетельствуют о том, что через них активно осуществляются метаболические процессы, полностью инертны, обладают оптимальными тромборезистентными свойствами.

Применение ПЭК на основе слабых полиэлектролитов в качестве антитромбогенных, биологически инертных материалов дает возможность изготовлять тромборезистентные, биологически инертные, совместимые имплантируемые конструкции искусственного сердца, вспомогательного кровообращения, протезов сосудов, катетеров, гемодиализных мембран. а полиэлектролитных комплексов иэлектролитов

745518

Продолжение таблицы

Полиакриловая кислота-полиэтиНезначительные агрегаты ленпиперазин

0,2+0,029

660+18 (3:1) Единичные тром боциты

О, 03+0, 01

3+0,4

1 140+50

Полиакриловая кислота-полиэти Незначительные агрегаты ленпиперазин (1,З:1) 0,05+0, 01

19+2

660+17 целлофан 20-3 контроль

Существенвенные агре0,1 8+О, 08

3+0,4

78СН 22 гаты

Формула изобретения

Применение слабых полиэлектролитов в качестве антитромбогенного материала.

Составитель В. Головин

Техред К. Шуфрич Корректор В. Бутяга

Тираж 673 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП «Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Редактор Л. Волкова

Заказ 3844/5

Полиметаакриловая кислотаполиэтиленпиперазин (1:1) Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Высокомолекулярные соединения, № 12 т. 17, 1975, с. 2786 вЂ” 2792.