Анилид -бром- -толуилпировиноградной кислоты,проявляющий противомикробную активность
Союз Советских
Социалистических
Республик
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (ii)750971 (6! ) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 070778 (23) 2640880/23-04 51 М К„з
С 07 С 103/42
А 61 К 31/16 с присоединением заявки Hо
Государственный комитет
СССР но делам изобретений н открытий (23) Приоритет
Опубликовано 07.0981 Бюллетень N9 33
Дата опубликования описания 07.09.81 (53) УДК 547.551.. 42 (088. 8) (72) Авторы изобретения
Ю. С. Андрейчиков, Г. Д. Плахина и A. Н. Плаксина
Пермский государственный фармацевтический институт (71) Заявитель (54) АНИЛИД Р-БРОМ-П-ТОЛУИЛПИРОВИ НОГРАДНОЙ
КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ
АКТИВНОСТЬ б6Нв б О- СН вЂ” б Об Она 6Н6
Э1
Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно, к синтезу анилида р -бром-и-толуилпировиноградной кислоты„ проявляющего противомикробную активность.
Укаэаннаые свойства позволяют предполагать возможность использования его в медицине.
Известен анилид (-брочбенэоилпировиноградной кислоты формулы являющийся наиболее близким аналогом
-по структуре к предложенному соединению, однако он проявляет противовоспалительную активность 11 j.
Целью изобретения является рас:ьлрение спектра действия анилидов и
-бром-п-ароилпировиноградных кислот и арсенала средств воздействия на живой организм.
Это достигается новой химической структурой анилида -бром-п-толуилпировиноградной кислоты, которая выражается формулой 1
S бн / 40 1 бОбОмн вне указанное соединение формулы получают бромированием анилида и-то10 луилпировиноградной кислоты бромом в среде четыреххлористого углерода при комнатной температуре.
Целевой продукт представляет собой белое кристаллическое вещество, 15 устойчивое при комнатной температуре, растворимое в четыреххлористом углероде„ спирте, бензоле и других органических растворителях..
В ИК-спектре полученного анилида
$Q P-бром-п-толуилпировиноградной кис-1 лоты присутствуют полосы 3363 см (-NH), 1732 см (амидный карбонил):
1697 см (кетонный карбонил) .
ПМР-спектр синтезированного соеди25 нения, растворенного в дейтероацетоне, полностью соответствует придаваемой структуре. В спектре присутствует синглет при 2,38 м.д., обусловленный протонами метильной группы в п30 толожении бензольного ядра. Сигнал
750971 при 7,22 м.д. обусловлен метиновым протоном (-углеродного атома. П-Замещенное фенильное кольцо характеризуется двумя дублетами при 7,75 и
8,12 м.д. Сигнал при 3,48 м.д. соот ветствует протонам фенильного коль- ца при амидном азоте. Положение Х
mt )f у анилида P-áðoì-и-толуилпировиноградной кислоты в УФ области. 265 нм, что почти совпадает с положением этого максимума у метилового эфира
Р-бром-п-толуилпировиноградной кислоты 270 нм (lg Я = 4,29) что также находится в соответствии с придаваемой структурой, так как вследствие отсутствия ейолизации, отсутствует взаимо. действие между ароильным хромофором и фенилом при аминогруппе.
Пример 1. Анилид (-бром-и-толуилпировиноградной кислоты.
К 1,0 r (0,0035 моль) амида и-толуилпировиноградной кислоты, раство- 2Q ренного в 200 мл четыреххлористого углерода, прикапывают 0,36 r (0Ä0035 моль) брома в 3 мл того же растворителя, после чего перемешивание продолжают еще в течение 1 ч.
После удаления растворителя получают
1,2 г (92,3%) белого кристаллического вещества с т. пл. 177-178ОC (из толуола) .
Вычислено, Ъ: С 56, 66; Н 3, 88; и 3,88; В r 22,22; 30
Найдено, Ъ: С 56,50; Н 4,10;
N 4,05; Вг 22,43.
Для определения антимикробной активности исследуемые препараты растворяют в этиловом спирте в соотно1
Антимикробная активность а пировиноградной кисло
С Нз — ) — С 0 С Н В г C 0 C 0 N H C6 Н
Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл
Соединение
Bacterium со11i Staphylococcus aureus
Соединение формулы I
62
1000
1000
Сулема
Хлорамин
1000
1000
col 1i u Staphylococcus aureus равна
62 мкг/мл, что в 16 раз выше по сравнию с сулемой и хлорамином. Указанное соединение формулы I нетоксично в
Я дозе 500 мкг/мл.
Как видно из таблицы, анилид
-бром-п-толуилпировиноградной кислоты обладает выраженной антимикробной активностью. Его минимальная ингибирующая концентрация для Bacterium шении 1:100 и разводят мясопептонным бульоном (МПБ) до соотношения 1:500.
Бактериостатическую активность изучают методом последовательных разведений полученного раствора в мясопептонном бульоне по отношению к золотистому стафилококку (грамположительные бактерии) и кишечной палочке (грамотрицательные бактерии). При этом используют смыв суточной культуры, выращенной на мясопептонном агаре, стерильным физиологическим раствором хлорида натрия и готовят исходное разведение концентрацией 500 млн. микробных тел в 1 мл смыва по бактериальному стандарту. Полученную смесь разводят стерильным МПБ в 100 раз.
Это разведение бактериальной культуры концентрацией 5 млн. микробных тел в 1 мл и является рабочим раствором. Последний в количестве 0,1 мл вносят в 2 мл МПБ, содержак1его соответствующее разведение испытуемого вещества. Таким образом, бактериальная нагрузка на 1 мл жидкости составляет 250000 микробных тел. Результаты опытов учитывают после 18-20часовой выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при 36-37 С.
Регистрируют наличие роста бактериальных культур или отсутствие его за счет бактериостатического действия препаратов. За действующую дозу принимают наименьшую концентрацию препарата в 1 мкг/мл, которая задерживает рост бактериальных культур. Результаты испытаний представлены в таблице..
Г нилида 1 -бром-п-толуилты формулы
750971
С COCHBr COCONHC Составитель Г. Антонова Редактор Л. Ушакова Техред A. Ач Корректор О. Билак Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, И-35 Раушская наб., д. 4/5 Заказ 6743/63 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 Таким образом, предложенный анилид -бром-и-толуилпировиноградной кислоты может найти применение в медицине .в качестве антимикробного препарата. Формула изобретения Анилид P -ápîM-п-толуилпировиноградной кислоты формулы проявлякщий противомикробную активность ° Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР Р 623356, кл ° С 07 С 103/34, 1977.
