Способ получения производных эфиров 1-азиридин-карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<и>751 322

C (61) Дополнительный к патенту(51)М. Кл. (23) 2551049i23-04 (32) 1 1 ° 1 2 ° 76

07.09.77 (22) Заявлено 06.1277 (23) Приоритет

С 07 D 203/16

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (3 ) P 2656323 5 (33) фр, Р 2740248.8 с

Опубликовано 230780Бюллетень NP 27 (53) УДК 47. 71 ° 07 (088. 8) и

Дата опубликования описания 230780

Иностранцы

Эльмар Боэиес, Рут Хеердт, Руди Галл, Уве Бикер н Анна Элизабет Циглер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Берингер Маннхайм ГмбХ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭФИРОВ

1-АЗИРИДИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

2 или гетероциклический остаток, циклоалкил, ария или аралкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкильную,алкокси-, нитро-, ццано-, ацильную, карбалкоксй-, тиоалкильную, алкилсульфонильную, фенильную или трифторметильную группу, в том случае, если

Х означает нитрильную группу, не может быть. этильной группой, заключающийся в том, что производное аэиридина общей формулы

77

К и ! где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром галогенмуравьиной кислоты общей формулы

gag e ов

О

I где

Hal

Предлагается способ получения йовых производных аэиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. 5

Известна реакция взаимодействия . эфиров карбоновых кислот с аминами(11 .

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения новых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных эфиров 1-аэиридинкарбоновых кислот общей формулы.

77"

М

0*® с OR го где X оэ начает нитрильную, карбамоильную или алкоксикарбонильную группу;

R — насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с прямой 25 или разветвленной цепочкой, который может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкокси-, карбамоилокси-, циклоалкнльные или амидогруппы,. 30 имеет указанные значения; означает хлор или бром.

751322

Реакцию проводят в среде органического растворителя, например диэтилового эфира, метиленхлорида, бен- эола или толуола, в присутствии основания. В качестве основания,в первую очередь, используются трет-амины, например триэтиламин или триэтанол-, амин. Однако реакцию можно с успехом проводить и в двухфазной системе, например вода/диэтиловый эфир, причем в этом случае предпочтительно применять неорганические основания, в частности карбонат натрия. В качестве эфиров галогенмуравьиной кислоты применяют, как правило, эфиры хлормуравьиной кислоты.

Пример 1. Фениловый эфир 2-циан-1-азиридин карбоновой кислоты.

К 6,8 г 2-цианазиридина в 70 мл воды добавляют при комнатной температуре одновременно раствор 12,6 г фенилового. эфира хлормуравьиной кис- 20 лоты в 40 мл диэтилового эфира и

40 мл 2н. раствора соды. Перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, разделяют фазы, дважды проводят экстракцию из эфир- 25 ного слоя водой, органическую фазу высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, выход 10,3 г (67В), т.пл.60-62 С.

Аналогичным образом путем взаимодействия 2-цианазир .дина с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты,получают метиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. кип. 70-72 С/

/0,02 мм рт.ст.;

2,2,2-трихлорэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты — 2,2,2-трихлорэтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 138-139 C/0,1 мм.рт.ст т.пл. 86-88 С (после перекристаллиза- 40 ции из диизопропилового эфира); аллиловым эфиром хлормуравьиной кислоты — аллиловый эфир 2-циан-1-азирндинкарбоновой кислоты, т.кип.

102-1055 С/02 мм Р;т ест у 45 трет-бутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (применяемым в виде эфирного раствора), -трет-бутиловый эфир

2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 57-59 С/0,01 мм рт.ст. н-пентиловым эфиром хлормуравьиной кислоты — н-пентиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 93 С/0,01 мм рт.ст.; циклогексиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 47ОC/4 мм рт.ст.)циклогексиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 97 С/

/0,01 мм рт.ст., бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты — бензиловый эфир 2-циан-1- 60 азиридиннарбоновой кислоты, т. кип.

145-150 С/0,01 мм рт.ст.; фенетиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т. кип. 120 C/18 мм рт.ст.)фенетиловый эфир 2-циан-1-азиридин- 65 карбоновой кислоты, т.кип..130 C/

/0,01 мм рт.ст.

П р и. м е р 2. Дизтиловый эфир

1,2-азиридинкарбоновой кислоты.

К раствору 2 r этилового эфира

2-азиридинкарбоновой кислоты и 1,7 r триэтиламина в 20 мл бензола прибавляют по каплям при 0 С раствор 1,9 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 10 мл бензола, смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, трижды экстрагируют водой, бензольную фазу высушивают и упаривают. Остаток затем подвергают дистилляции, выход 2,0 г (62%), т.кип.

94О С/О, 2 мм рт. ст.

Пример;3; Фениловый эфир 2-карбамоил-1-азиридинкарбоновой кислоты.

К 2,6 г 2-азиридинкарбоксамнда в 20 мл воды прибавляют по каплям при 0 C одновременно раствор 4,7 r фенилового эфира хлормуравьиной .кислоты в 20 мл .диэтилового эфира и 30 мл 2 н.раствора соды. Перемешивают смесь еше в течейие 10 мин, охлаждая ее льдом, отсасывают осадок и хорошенько промывают его эфиром, выход 4,4 r (71%):, т.пл. 140-142 С (после перекристаллизации из толуола) .

Пример 4. Аллиловый эфир

2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты. К 2 г 2-цианазиридина в 20 мл бензола и 3 г триэтиламина добавляют при

ООC 3,2 r аллилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл бензола. Смесь перемешивают в течение 2 ч.при комнатфной температуре, дважды проводят экстракцию из бензольного раствора водой, высушивают и упаривают органическую фазу. Остаток подвергают дистилляции, выход 2,9 r (64,5Ъ), т.кип.

102-105 C/0,2 мм рт.ст.

Аналогично путем взаимодействия

g-цианазиридина с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают этило<вый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 70-75 C/0,01 мм рт.ст.

Пример 5. Этиловый эфир 2-карбамоил-1-азиридинкарбоновой кислоты. к 2,6 г 2-азиридинкарбоксамида в

20 мл воды прибавляют по каплям при охлаждении льдом одновременно раствор 3,25 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл диэтилового эфира и 15 мл 2 н. раствора соды.

Смесь перемешивают в течение 1 ч при охлаждении, разделяют слои, упаривают водную фазу и выпаривают остаток с этанолом. Этанольный раствор фильтруют, упаривают и остаток перекристаллизовывают из толуола выход 2,6 r (56t), т.пл. 125-128 С.

751322

2-метоксиэтилоным эфиром хлормуравьиной кислоты — 2-метоксиэтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип. 119-120 C/0,1 мм рт.ст.," тетрагидрофурфуриловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 68 С/

/0,2 мм рт.ст.) — тетрагидрофурфури" ловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, этиленгликолевым эфиром 1,2-днхлормураньиной кислоты (т.кип. 110 С/

/34 мм рт.ст.) — 1,2-(ди-(цианазиридин-1-карбонилоксп)) этан, маслянистый продукт

2-феноксизтиловым эфиром хлормураньиной кислоты (т.кип. 97-99 С/

0 1 мм рт.ст.) — 2-феноксиэтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт;

2-фенилтиозтилоным эфиром хлормуравьиной кислоты — 2-фенилтиоэти+ ловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, 1-нафтилоным эфиром хлормуравьиной кислоты (т. кип. 86-90ОС /0,1 мм рт.ст.) — 1-нафтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбононой кислоты, маслянистый продукт, 4-метилфенилоным эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 105-106 C/

/30 мм рт.ст.) — 4-метилфениловый эфир 2-цианазиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 88-90 С;

2,4-диметилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 100101 C/12 мм рт.ст. ) — 2,4-диметилфенилоный эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 90-91 С (после перекристаллизации иэ этанола), 4-втор-бутилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кин. 122-123 С/

/12 мм рт.ст.) — 4-втор-бутилфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 74-75 С (после перекристаллизации из лигроина);

4-бифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты — 4-бифениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбононой кислоты, т.пл. 107-109 C

4-метоксифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 115117 C/12 мм рт.ст.) - 4-метоксифениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 54-57 С (после пере- кристаллизации из диизопропилового эфира);

4-хлор-2-метоксифениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип.

138-140 С/20 мм рт.ст.) - 4-хлор-2метоксифениловый эфир 2-циан-1-азири,динкарбоновой кислоты, т. пл. 114115 С (после перекристаллизацйи из изопропанола);

2-фторфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты {т.кип. 68-70 С/12 мм рт.ст.) — 2-фторфениловый эфир 2Аналогично путем нзаимодейстния

2-азиридинкарбоксамида с метиловым эфиром хлормураньиной Кислоты получают метилоный эфир 2-карбамоил-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл.

117-120 С (после перекристаллиза- 5 ции из толуола).

Пример б. Этиловый эфир

2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты.

К 2,11 r 2-(й-карбэтокси-М-хлорамина)-3-хлорпропионитрила {маслянис- О тое вещество, полученное взаимодействием 2-амино-3-хлорпропионитрил-гидрохлорида, т. пл. 153-155 С, с этило-. вым эфиром хлормуравьиной кислоты в присутствии карбоната натрия и последующей реакцией с трет-бутипгипохлоритом) в 25 мл этанола добавляют

0,33 г активированной цинковой пыли и небольшое количество хлористого цинка, перемешивают смесь в течение

12 ч. при комнатной температуре, отсасывают осадок, фильтрат упаривают. и остаток подвергают дистилляции, выход 0,11 г (8В), т.кип. 78-80 С/

/0,01 мм рт.ст.

Пример 7. Аналогично примеру 1 взаимодействием 2-цианазиридина с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты получают изобутиловьф эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой ЗО кислоты,т.кип. 108-110 С/0,1 мм рт.ст.; циклопропилметиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип.45-46 С/

/12 мм рт.ст.) — циклопропилметиловый З5 эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. кип. 107-109 С/мм рт ° ст., бут-2-енилоным эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 25-28 C/0,1 мм рт.ст.) — бут-2-енилоный эфир 2-циан- 4О

-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, циклопентилоным эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 60-61 C/16 мм рт.ст.)- циклопентилоный эфир 2-циан- 45

-1-азирид .нкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, борниловым эфиром хлормураньиной кислоты (т.кип. 108-110 С/12 мм рт.ст.) — борниловый эфир 2-циан-1- 5О

-азиридинкарбоновой кислоты, т.кип.

153 С/0 1 мм рт.ст., 2-фторэтилоным эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 110-113 С}

2-фторэтиловый эфир 2-циан-1-азириди- 55 новой кислоты, т. кип. 120 С/

/0,1 мм рт.ст.

2-хлорэтиловым эфиром хлормураньиной кислоты (т.кип. 83-86 C/40 мм рт.ст.)-2-хлорэтилоный эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт, 2-бромэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты — 2-бромэтиловый эфир

2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, маслянистый продукт;

751322 -циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 55-56 С (после перекристаллизации из смеси изопропанол/вода);

4-трифторметилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты .(т.кип. 8284 С/12 мм рт.ст.) — 4-трифторметил- 5 фениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой . кислоты, т.пл. 75-77 С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира);

4-хлорфениловым эфиром хлормура- »(» .вьиной кислоты (т.кип. 97-99 С/12 мм рт.ст.) — 4-хлорфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбононой кислоты, т.пл. 79-82ОС (после перекристаллизации из диизопропилового эфира), 2,4-дихлорфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 112-117 Cg

/8 мм рт.ст.) — 2,4-дихлорфенилоный эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 82-84 С, 2,4,5-трихлорфениловым эфиром хлормураньиной кислоты (т.пл. 5860 С) - 2,4,5-трихлорфенилоный эфир

2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты о

l т.пл. 100-103 С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира), 4-бромфениловым.эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 111-113 С/

/12 мм рт.ст.) — 4-бромфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 96-100 С (после перекристаллизации из диизопропилового эФира);

3-нитрофенилоным эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 120-122 С/

/0,5 мм рт.ст.) — 3-нитрофенилоный 35 эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. пл. 98-100 С (после перекристаллизации из изопропанола);

4-нитрофениловым эфиром хлорму- равьиной кислоты — 4-нитрофениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 107-111 С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира);

4-метилтиофениловым эфиром хлор- . муравьиной кислоты (т.кип. 108 C/

/0,2 мм рт.ст.) - 4-метилтиофениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 73-75 С (после перекристаллизации из изопропанола); 50

2-метилсульфонилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.пл. 100103 C)-2-метилсульфонилфениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 145-150 С (после 55 перекристаллизации из изопропанола);

3-Формилфениловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т.кип. 125 C/

/0,4 мч рт.ст.) — 3-формилфениловый эфир 2-цианазиридинкарбоновой кисло- б(» ты, маслянистый продукт, 4-ацетилфениловым эфиром хлормураньиной кислоты (т .кип. 121-123 С/

/5 мм рт.ст.) — 4-ацетилфенилдвый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т. пл 104-107 С о б

4-карбометоксифенилоным эфиром хлормураньиной кислоты (т.пл. 47 50 С)-4-карбометоксифениловый эфир

2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 86-87ОС (после перекристаллизации из изопропанола),"

4-цианофенилоным эфиром хлормураньиной кислоты (т. кип. 92-94 С/

/0,1 мм рт.ст.) — 4-цианофениловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл. 95-99 С (после перекристаллизации из смеси уксусная кислота/лигроин), 2-Фталимидэтиловым эфиром хлормуравьиной кислоты (т,пл. 75-77 С)

2-фталимидэтиловый эфир 2-циан-1-азиридинкарбоновой кислоты, т.пл.

160-163 С (после перекристаллизации из этанола), Формула изобретения

Способ получения производных эфиров 1-азиридинкарбоновых кислот общей формулы

Ф

О â€” O =Oà где X означает нитрильную, карбамоильную или алкоксикарбонильную группу;

R — насыщенный или ненасыщенный алкильный остаток с прямой или разветвленной цепочкой, который может иметь н качестве заместителя атом галогена, алкокси-, карбамоилокси-, циклоалкильные или имидогруппы, или гетероциклический остаток, остаток циклоалкил, арил или аралкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкильную, алкокси-, нитро-, циано-, ацильную, карбалкокси-, тиоалкильную, алкилсульфонильную, фенильную или трифторметильную группу, причем в том случае, если Х означает нитрильную группу то R не может быть этильной группой, отличающийся тем, что производное азиридина общей формулы где Х имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром галогенмуравьиной кислоты общей формулы

К໠— С вЂ” OR

О

751322

Составитель И. Бочарова

Техред.H,Ковалева Корректор М. Демчик, Редактор О. Кузнецова Заказ 4685/48 Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4 где R имеет указанные значения;

Hal означает хлор или бром, в среде органического растворителя в присутствии основания.

Приоритеты по признакам:

11.12.76 при R — насыщенный или 5 ненасыщенный алкильный остаток с прямой или разветвленной цепочкой, который может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкоксигрунпы, остаток циклоалкил, арил или аралкил,)p арилоксиалкил, причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя атом галогена, алкильную, алкоксн-, нитро-, феннльную или трифторметильную группы.

07.09 .77 при R — карбамоилокси-, циклоалкнл, имидо, группа гетероцик лический остаток, арилтиоалкнл,,причем арильная группа также может иметь в качестве заместителя циано-, ацил-, карбалкокси-, тиоалкил- . йли алкилсульфонильную группы.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии

М., Химия 1968 ° с. 454.