Способ получения производных пурина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических. Респубпик

«ц751325 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 24.01.77 (2I) 2169001/

/2442435/23-04 (23) Приоритет 0209.75(32) 02. 09. 74 (5l) М. Кл.

С 07 0 473/18

С 07 0 473/34

С 07 0 473/40

//А 61 К 31/505 (53) УДК 547.857.

° 7 ° 07 (088. 8) Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (;31) 38278/74 (83) Великобритания

Опубликовано 2 0780.Бюллетень РЙ27

Лата опубликования описания 230780 (72) Автор изобретения

Иностранец

Ховард Джон Шаффер ((дтц ) Иностранная фирма

"Дзе Веллкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания} (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПУРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕИ

СНт — Х вЂ” еН вЂ” СНт — 14, "3 (т) где Х

1 (,л„

R2

R3

Предлагается способ получения новых производных пурина, которые могут найти применение в медицине.

Алкилирование пуринов, например, соответствующими галоидпроизводными известно (1j .

Цель изобретения — получение новых биологически активных производных пурина.

Предлагаемый способ получения про изводных пурина общей формулы сера или кислород, галоген, окси-, аминогруппа С С4 алкиламино или

Сg-С4диалкиламиногруппа; водород, галоген или аминогруппа, водород С1-С4-алкил, Никлопентил или феннл; водород, оксигруппа, гидроксиметил, бензоилокси-, бензоилоксиметил, сульфамоилокси-, карбоксипропионил- окси-, ацетокси- или группа формулы NH-СО-Z, где 2—

С -C4-алкил или фенильная

5 группа, возможно замещенная, по крайней мере, однократно галоилсульфонильной, амино; карбамоильной< фенильной группой или атомом галогена, при условии, что когда Х вЂ” кислородт и Йди КЗ Водороде Й Оксн» группа, R не представляет собой амнно-или метиламиногруппу, а также при условии, что, если Х вЂ” кислород, R — хлор, то и не является водородом, или их солей, заключается в том, что соединение об@ щей формулы где R и и имеют указанные значении.

751325

1 .подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Л вЂ”

R) (Я где R> и R4 и Х имеют указанные значения, А — атом галогена или ацилокси. группа, с последующим выделением конечного продукта или, если R4 — оксигруппа в конечном продукте, то его подвергают реакции с подходящим ацилирующим агентом для получения соединения общей формулы 1, в котором R4 — сульфамоилокси-, карбоксипропионилокси-, ацетокси- или NHCOZ-группа, где Z имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Предпочтительно способ осуществляют при следующих условиях. Когда в соединении общей формулы 2R1-оксиили аминогруппа, а R — аминогруппа, используют триметилсилильное производное этого соединения с последующим удалением триалкилсилильных групп путем сольволиза или алкоголиза, когда используют соединение общей формулы 3, где A — галоид, реакцию с соединением общей формулы 2 проводят в присутствии основания, когда используют соединение общей формулы 3, где А — ацилоксигруппа, процесс проводят в присутствии каталитического количества сильной кислоты.

П р и и е р 1. б-Хлор-9-(2-бензаилоксиэтоксиметил)пчоин.

Раствор 103 r бензонитрила в 310 r этиленгликоля нагревают при температуре кипения в почти безводных условиях в течение 3 дней. Реакционную массу охлаждают,и выливают в смесь воды со льдом (около 300 мл) ° Образовавшуюся смесь экстрагируют эфиром (3 к 300 мл) и объединенный эфирный экстракт промывают водой (2 х 300 мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (300 мл).

Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия. Эфир отгоняют и оставшееся масло перегоняют, получают 108 r (65Ъ от теоретического) монобензоата этйленгликоля, т.кип.

132-135 C/1 5 мм рт.ст.

Охлажденную до ООС смесь 166 r монобензоата этиленгликоля и 30 r параформальдегида в сухом дихлорэтане насыщают сухим хлористым водородом при перемешивании в течение 3 ч.

Розово-красную жидкость сушат над хлористым кальцием и летучие компоненты отгоняют в ротационном испарителе при 30 С, получают 216 r

1-бензилокси-2-хлорметоксиэтана.

ИК-спектр указывает на отсутствие оксигруппы.

Затем 4,4 г 1-бензилокси-2-хлорметоксиэтана вносят при перемешива;нии в сухой раствор 3,1 r б-хлорпурина и 6,5 мл триэтиламина в 50 мл диметилформамида. Реакция экзотермическая, тут же начинает выпадать гидрохлорид триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 24 ч и фильтруют.

Фильтрат упаривают в ротационном испарителе при 70 С. Оставшееся густое янтарного цвета масло растворяют в минимальном количестве бензола и очищают хроматографией в силикагелевой колонке. Элюирование бензолом удаляет следы неидентифицирован-. ного материала. Элюирование эфиром выводит сначала небольшое количество монобензоата этиленгликоля, затем б-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)— пурин. При перекристаллизации из эфира получают белое вещество, 108,5-111 С.

Пример 2. 2-Хлор-9-(2-оксиэтоксиметил)аденин.

Аналогично описанному в примере 1 при конденсации 2,б-дихлорпурина с

1-бензоилокси-2-хлорметоксиэтаном получают с 41% -ным выходом 2,6-дихлор-9-!2-бензоилоксиэтоксиметил) пурин, т.пл. 121-125 С. Его обрабатывают аналогично описанному в примере 1 и при одновременном аммонолизе б-хлор- и бензоилоксигрупп получают с 94%-ным выходом 2-хлор-9†(2-оксиэтоксиметил)аденин, т.пл.

188-190 С после перекристаллизации из изопропанола.

Пример 3. 9-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин (R1 = ОН, К = NH<).

Смесь 2 г гуанина«5 r сульфата аммония и 126 r гексаметилдисилазана нагревают при температуре

40 дефлегмации в атмосфере азота до утра. Избыток гексаметилдисилазана отгоняют под вакуумом. В оставшееся масло приливают 10 мл сухого бензола, отфильтровывают от оставшегося сульфата аммония. В этот раствор

45 вносят 4 мл триэтиламина и раствор

2,8 r 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида в 15 мл сухого бензола. Смесь нагревают при температуре дефлегмации, по крайней мере в течение 16 ч

50 в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом в ротационном испарителе и оставшееся в остатке растворяют в 955-ном этаноле. Раствор нагревают полчаса на паровой

55 бане для проведения гидролиза силильных групп. Этанол отгоняют, оставшееся твердое вещество тщательно промывают водой, фильтруют, сушат.

Перекристаллизовывают из метанола, затем из воды (оставшийся гуанин нерастворим в горячих растворителях, его удаляют фильтрацией), получают

0,58 r (14% от теоретического) 9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)гуанина, т.пл. 222-226 С. При конденсации

45 три-(триметилсилил)гуанина с 60%-ным

751325 избытком 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида получают с 32% выходом 9†(2-бензоилоксиэтоксиметил)гуанин.

В бомбе в течение 16 ч при 80 С нагревают 0,58 г 9-(бензоилоксиэтоксиметил)гуанина и 80 мл метанола, насыщенного аммиаком. Из бомбы извлекают реакционную смесь, растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток тщательно промывают эфиром, затем перекристаллизовывают из метанола и получают 0,31 г (75% от теоретического) 9-(2-оксиэтоксиметил)— гуанина, т.пл. 256,5-257"C.

Пример 4. 2-Амино-6-хлор-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин.

Суспензию 4,1 г поташа и 5 г 2-амино-6-хлорпурина в 120 мп сухого диметилформамида перемешивают 20 мин.

Затем вносят 6,3 r 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида и образовавшуюся розового цвета суспензию перемешивают 6 дней при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (210 мл) при энергичном перемешивании. Водную смесь экстрагируют хлороформом (3 Х 200 мл) и полученный хлороформенный раствор промывают 5Ъ-ным раствором уксусной ки " тоты, затем дважды водой. Хлороформенный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве хлороформа и образовавшийся раствор пропускают через колонку с 200 r силикагеля в хлороформе. Элюируют

2% метанола — 98Ъ хлороформа и элюат собирают фракциями по 30 мл. Объединяют фракции, содержащие 2-амино-6-хлор-8-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин (определение методом тонкослойной хроматографии), упаривают, остаток перекристаллизовывают из бензола, получают 12,0 r 2-амино-6-хлор-9-(2-бензолоксиэтоксиметил)пурина, т.пл. 130-133,5 С.

Пример 5. Получение 2,6-дихлор-9-(2-ацетилоксиэтоксиметил)пурина.

В колбу вносят 5,5 r 2,6-дихлорпу. рина и 513 r диацетата 2-окси-1,4-бутандиола, создают частичный вакуум и нагревают сначала до 138 С, при этом смесь слишком вязкая для перемешивания, но постепенно ее нагревают до плавления при перемешивании. Через 20 мин смесь полностью расплавляется и ее нагревают еще

10 мин (общая продолжительность нагревания 30 мин). Смесь охлаждают до комнатной температуры и вносят 150 мл п-толуолсульфокислоты, вновь создают вакуум и продолжают нагревать при перемешивании. Через 20 мин нагрева отмечается энергичное выделение пузырьков. Массу охлаждают до комнатной температуры, приливают хлороформ и раствор экстрагируют в

65 один прием насыщенным водным раство ром бикарбоната натрия и один раз водой. Хлороформовую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают. Оставшееся масло растворяют в бензоле, переносят в колонку с 200 г силикагеля в бензоле. Элюирование бензолом выводит побочные продукты. Элюирование эфиром приводит к 64%-ному выделению 9-изом а. При перекристаллизации из бензола получают блестящие белые хлопья с т.пл.

96-99 С.

Пример 6. 2,6-Диамино-9†(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин.

Смесь 2 г 2,6-диаминопурина-моногидрата, 1,32 r сульфата аммония и 100 r гексаметилдисилазана нагревают 18 ч в атмосфере азота при температуре дефлегмации. Растворитель отгоняют под вакуумом и полученное в остатке масло растворяют в минимальном количестве бензола. В бензольный раствор вносят 2,56 r 2-бензоилоксиэтоксиметилхлорида, 2 мл триэтиламина и продолжают еще 6 ч нагревать при температуре дефлегмации. Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток обрабатывают 30 мин ,на паровой бане 40 мл 95Ъ-ного этанола. Растворитель отгоняют, смолистый остаток перекристаллизовывают из этанола, дважды из метанола и, наконец из воды и получают с выходом

7,5%, 2,6-диамино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)пурин в виде желтого о ,твердого вещества, т.пл. 205 С.

Пример 7. 9-Этилтиометиладенин.

Реакционную смесь, содержащую

5,53 г хлорметилэтилсульфида, 7,63 г

6-хлорпурина и 5,57 мл триэтиламина в 50 мл диметилформамида, оставляют на три дня при комнатной температуре.

Отфильтровывают, фильтрат упаривают.

Полутвердый остаток растворяют в

80 мл хлороформа, помещают в колонку с 360 г флоризила (активированный силикат магния) в хлороформе и элюируют хлороформом. Первоначальный элюат (около 50 мл) отстаивают, следующие 2,8 л собирают и упаривают. В оставшееся масло приливают

50 мл лигроина, смесь охлаждают, образовавшиеся беловатые кристаллы

6-хлор-9-этилтиометилпурина отфильт-, ровывают, промывают лигроином, получают 3,3 r вещества с т.пл. 78-81 С.

При перекристаллизации из эфира/лигроина получают белые иглы, т пл.

81-82,5"С.

В бомбу помещают 1,5 r 6-хлор-9-этилтиометилпурина, 20 мп жидкого аммиака и нагревают, по крайней мере, 16 -ч при 60ОС. Аммиак отгоняют, остаток обрабатывают холодной водой, фильтруют, промывают холодной водой.

Получают 1,17 г белого твердого 9751325

-этилтиометиладенина, т.пл. 140142 С. При перекристаллизации из этанола получают белые пластинки, т.пл. 142-143 С.

Пример 8. 9-(2-Оксиэтилтиометил)аденин. 5

В течение 1,25 ч в смесь 78,1 г

2-меркаптоэтанола и 3 мл 10%-ного раствора серной кислоты в уксусной кислоте приливают 102 1 г уксусно хо ангидрида. В процессе прилива- 1О ния применяют наружное охлаждение для поддержания температуры реакции ниже 40 С. По окончании приливания уксусного ангидрида реакционную смесь нагревают 1 ч при 65 С и оставляют до утра при комнатной температуре. В реакционную смесь приливают 50 мл эфира и полученный раствор промывают водой (3 100 мл) и рассолом 1 100 мя). Эфирный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и бикарбонатом натрия.

Перегонкой получают 77,5 r 2-ацетоксиэтантиола, т.кип. 57-67 С/10 мм о рт.ст.

В смесь 24 r 2-ацетоксиэтантиола 25 и 6 г нараформальдегида пропускают с умеренной скоростью газообразный хлористый водород при наружном охлаж. дении в течение 3 ч. Вносят 25 г хлористого кальция и реакционную смесь оставляют на 4 ч в бане из соли со льдом. Приливают 200 мл хлористого метилена, фильтруют, растворитель отгоняют, не допуская попадания влаги. Полученное в остатке масло дистиллируют, получают 18,5 r 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида, т.кил.

82-87 С/3 мм рт.ст.

3,37 г 2-ацетоксиэтилхлорметилсульфида вносят в смесь 3,09 г 6-хлор- 40 пурина, 2,23 г,триэтиламина и 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 90 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют под вакуумом. Полученное в остатке масло растворяют в 30 мп хлороформа и переносят в колонку с

200 г флориэида в хлороформе. Элюиру-. ют хлороформом, получают целевой продукт в 2,1 r элюата (после отстаивания первоначальных 300 мл). Растворитель отгоняют, получают в остатке масло. Приливают эфир/петролейный эфир, охлаждают, получают 1„4 г

9-(2-ацетоксиэтилтиометил)-6-хлорпурина, т.пл. 82-87ОС. При перекриста>тлизации из эфира получают призмы т. плл. 89-91в С.

B бомбу помещают 1,1 r 9-(2-ацетоксиэтилтиометил)-6-хлорпурина и

20 мл аммиака и нагревают 24 ч при 6Î

60 >С. Извлекают реакционную смесь, дают аммиаку испариться. Остаток перетирают с холодной водой, Фильтруют и (вновь) промывают холодной водой.

Получают 0,73 г неочищенного 9-(2- 65

-оксиэтилтиометил)аденина, т.пл.

166-169,5 С. При перекристаллизации из этанола получаются белые пластинки с т.пл. 170-172ОС.

Пример 9. 9-12-(3-Карбоксипропионилокси) этоксиметил) гуанин.

Смесь 0,25 r 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанина, 0,55 r янтарного ангидрида и 50 мл пиридина нагревают, по крайней мере, 16 ч в безводных условиях на паровой бане. Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40 С, последние следы отгоняют азеотропно с толуолом. Остаток перетирают с ацетоном, продукт отфильтровывают. Перекристаллизовывают из метанола и получают с 44Ъ-ным выходом 9- (2-(3-карбоксипропионилокси) этоксиметил1гуанин, т.пл. 203-207 С (спекание при 190ОС).

Пример 10. 9-(2-Аминоэтоксиметил)аденин.

B перемешиваемую и охлаждаемую на ледяной бане дисперсию.гидрида натрия (4 г 60Ъ-ной дисперсии в минеральном масле} в 500 мл диметил-.

I формамида вносят 13,5 г аденина.

Спустя 1 ч убирают ледяную баню и смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Ilo каплям в течение получаса приливают раствор

23,9 r N — (2-хлорметоксиэтил) фталимида. в 100 мл диметилформамида. Peakционную смесь перемешивают в 100 мл диметилформамида, затем перемешивают 18 ч при комнатной температуре, после чего при перемешивании выли.— вают в 2 л ледяной воды. Выпавший осадок перекристаллизовывают из

2-метоксиэтанола, затем из диметилформамида и получают 15 г 9-(2-фталимидоэтоксиметил)аденина, т.пл.

256-258 С.

Смесь 3,38 г 9-(2-фталимидоэтоксиметил) аденина, 1 мл 85%-ного водного раствора гидразингидрата и

150 мл этанола нагревают 2 ч при температуре дефлегмации. Приливают

50 мл 2-метоксиэтанола и продолжают еще 2 ч нагревать при температуре дефлегмации. Растворитель отгоняют под вакуумом и приливают 50 мл 1 н. соляной кислоты. Смесь перемешивают полчаса при комнатной температуре и оставляют до утра при 0 С. Раствор фильтруют, фильтрат разбавляют

100 мл воды и перемешивают с избытком щелочной ионообменной смолы (рексин 201 ОН-Форма). до отрицательной реакции на нитрат серебра. ОтФильтровывают, большую часть воды отгоняют под вакуумом. Водный раствор охлаждают и выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из изопропанола и получают 1,0 r

9-(2-аминоэтоксиметил) аденина, т.пл.

170-171 >С

1325

d0

9 75

11. 9-(3-ОксипропокПример симетил) гуанин.

Раствор 96,32 r бензоата натрия в 690 мл диметилформамида нагревают до 80 С и в течение 15 мин вносят о

63,06 г 1-хлор-3-оксипропана. Смесь нагревают до 136 С и реакционную смесь продолжают нагревать в течение 3 ч при 135-137 С. При фильтрации удаляют 38 r хлористого натрия (97Ъ от теоретического) . Фильтрат частично упаривают под вакуумом при температуре ниже 40 С. Упаренный фильтрат выливают в ледяную воду и тщательно экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают. Полученное в остатке масло дистиллируют через колонку Вигре и получают 85,2 r

3-бензоилоксипропанола-1, т.кип.

124-132 С/0,055 мм рт.ст.

Через раствор 15,02 г 3-бензоилоксипропанола-1 и 2,49 г параформаль дегида в 35 мл дихлорметана пропускают в течение 1 ч при 0 С (барботажем) безводный хлористый водород.

Растворитель отгоняют под вакуумом при температуре ниже 40ОС, получают с 92Ъ-ным выходом неочищенный 3-бензоилоксипропоксиметилхлорид, который далее используют без дополнительной очистки.

Полученный описанным в примере 3 методом раствор триметилсилилгуанина в 25 мл бензола (из 2 r гуанина), содержащий триэтиламин, нагревают при температуре дефлегмации и в течение 3 ч приливают раствор 2,96 r

3-бензоилоксипропоксиметилхлорида в 15 мл бензола. Реакционную смесь продолжают нагревать до утра при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Растворитель отгоняют под вакуумом и к оставшемуся маслу приливают 95Ъ этанола и метанол. Смесь нагревают на паровой бане несколько минут и затем растворитель отгоняют под вакуумом. Приливают 200 мл хлороформа, выпавший осадок отфильтровывают. Твердое вещество растворяют в минимальном количестве диметилформамида, фильтруют (для удаления содержащегося гуанина) и переосаждают добавлением воды.

Перекристаллизовывают из метанола (с активированным углем) и получают

0,94 г соломенно-желтого 9-(3-бензоилоксипропоксиметил)гуанина, т.пл.

198-201О С.

Смесь 0,5 г 9-(3-бензоилоксипропоксиметил)гуанина и 10 мл 45%-ного водного метиламина перемешивают по крайней мере, 16 ч при комнатной температуре. Избыток метиламина и воду отгоняют под вакуумом при температуре ниже 30 С, полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 0,24 г 9-(3-оксипропокси-.метил)гуанина, т.пл. 223 С (при воз(О

55 вращении в твердое состояние), в виде 0,5 гидрата.

Пример 12. 9-(3-Бензоилпропоксиметил)гуанин (Я ОН, и йН ).

9-(3-Бензоилпропоксиметил)гуанин получают в соответствии со способом, описанным в примере 4 (т.пл. 198201о С) .

Пример нин.

9-Этоксиметилгуанин получают аналогично примеру 4 (т.пл. 275-280 С с разложением).

Пример 14. б-Диэтиламино-9- (1-(2-бензоилоксиэтокси)этил)пурин.

6-Диэтиламино-9-(1-(2-бензоилоксиэтокси) этил) пурин получают по примеру 1 (т.пл. 83-86ОС) .

Пример 15. Q-Амино-6-хлор-9- L1- (2-бензоилоксиэтокси ) этила пурин.

2-Амино-б-хлор-9- (1-(2-бензоилоксиэтокси) этил) пурин получают по примеру 4 (т.пл. 125-1PO C).

Пример 16. 2-Амино-6-хлор-9-(4-бенэоилоксибутоксиметил)пурин.

2-Амино-б-хлор-9-(4-бензоилоксибутоксиметил)пурин получают по примеру 4 (т.пл. 119-121 С).

Пример 17. 9-(2-Сульфамоилоксиэтоксиметил)аденин.

9-(2-Сульфамоилоксиэтоксиметил) аденин получают в соответствии с примером 9 (т.пл. 17?-173.5 С).

Пример 18. 9-f2-(n-Фторсульфонилбензамидо)этоксиметил)аденин.

Смесь 2,5 г и-(фторсульфонил)бензоилхлорида в 20 мл тетрагидрофурана с 1,56 r 9-(2-аминоэтоксиметил) аденина в 100 мл тетрагидрофурана, содержащего 10% воды, .и 1,15 r триэтиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь выливают в 200 мп воды, которую предварительно подщелачивают добавлением 5% бикарбоната натрия, и экстрагируют тремя порциями хлороформа, содержащего 10% этанола. Объединенные экстракты выпаривают, в результате чего получают белый твердый продукт, который перекристаллиэовывают из этанола с получением 2,1 r

9- (2-(n-фторсульфонилбензамидо)этоксиметил) -аденина, т.пл. 201-202 С.

Пример 19. 9-(2-Бромацет- амидоэтоксиметил)аденин, первичный кислый оксалат.

13. 9-ЭтоксиметилгуаУкаэанный продукт получают в соответствии с примером 18 (т.пл.

132-133 C).

Пример 20. 9-(2-N-Карбобензоксифенилаланиламидоэтоксиметил)аденин.

Указанный продукт получают s соответствии с примером 18 (т.пл.

208-210 С).

751325

Формула изобретения,л „) 1 сн — х — сн — снг — н г нг (4) R

R4 при усл лород и сигруппа

495 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул.Проектная,4

П р и и е р 21. 9- (2-К-Карбобензоаксифеиилаланиламидо-1-циклопентилэтокси) метил) -6-диметиламинопурин.

Указанный продукт получают в соответствии с примером 18 (т.пл. 5

146-147о С

Пример 22; 9- ((2-М-КарбоoàíçîêñèôåHèëàëàíèíàìèäo-1-метилтокси)метил) -б-диметиламинопурин.

Укаэанный продукт получают в соответствии с примером 18 (т.пл.

149-1520C).

Пример 23. 9-.((2-Фенилала::-.иламидо-1-метилэтокси)метил) -б-диметиламинопурин, четверть гидрата.

Укаэанный продукт получают в соответствии с примером 18 (т.пл.

77-80 C).

П р и и е р 24. 9- ((2-Фенилаланинамидо-1-фенилзтокси)метил)-6-диметиламинопурин, четверть гидрата. 20

Указанный продукт получают в соответствии с примером 18 (спекается при температуре приблизительно 35oC T пл 142-1«оС) 1. Способ получения производных рина общей формулы сера или кислород, галоген, окси-, аминогруппа, С -C4-алкиламино-, или С -C4-pzaxrxmra vorpyn( па водород, галоген или аминогруппа; водород, С -Сд-алкил, циклопентил или фенил, водород, оксигруппа, гидроксиметил, бензоилокси-, бензоилоксиметил, сульфамоилокси-, карбоксипропионил- 5О окси-, ацетокси-, или группа формулы NH-СО-Z, где

Z — - С -С4-алкил или фенильная группа, возможно замешенная, по крайней мере, 55 однократно галоидсульфонильной, амино-, карбамоильной, фенильной группой или атомом галогена, овии, что, когда Х вЂ” кис- 6О

R и R — водород, R4 — окR< не представляет собой

ЦНИИПИ Заказ 4686/49 Тираж

Ф амино- или метиламиногруппу, а также при условии, что, если Х вЂ” кислород и R — хлор, то R< не является водородом, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

5-.Х > (2)

Н где Вг и R< имеют указанные значения. подвергают взаимодействию с соединением общей формулы д — снг -x — сн — снг — н

R (3) где КЭ и К4и Х имеют указанные значения;

A — атом галогена или ацилоксигруппа, с последующим выделением конечного продукта, или, если R4 — оксигруппа в конечном продукте, то его подвергают реакции с подходящим ацилирующим агентом для получения соединения общей формулы 1, в котором

R4 — сульфамоилокси, карбоксипропионилокси-, ацетокси- или NHCOZ-группа, где Z имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в случае, если в соединении обшей формулы 2 Rq — окси- или аминогруппа, R — аминогруппа, то используют триметилсилильное производное соединения общей формулы 2 с последующим удалением триалкилсилильных групп путем сольволиза или алкоголиза.

3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что когда используют соединение общей Формулы 3, где A— галоид, процесс проводят в присутствии основания.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что когда используют соединение общей формулы 3, где А— ацилоксигруппа, процесс проводят в присутствии каталитического количества сильной кислоты.

Приоритеты по признакам:

02.09.74 при Х â€” ; R —Окси- или аминогрупла R< — аминогруппа; В4 — оксигруппа, 02.09.75 — по остальным признакам, согласно заявке Р 2169001/23-24,поданной в СССР.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения.

Под ред. Р.Эльдерфильда. — М.: "Мир"

1969, т. 8, с. 290"292.