Способ получения производных @ -тиофенуксусной кислоты

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ |i -ТИОФЕНУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ общей формулы 1 RV ROOCCH , где R и RJ - независимо друг от друга водород,- метил или этил; RO - алкил с 1-4 атомами -углерода , фенил, незамещенный или замещенный метальной группой, или одной или двумя метоксигруппами; Rfl- ОКСИ-, зтоксиили анилиногруппа , отличающийся тем, что эфир общей формулы П КООС(: НСН2СОКг Kt где R, R и Р - имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформамида при темпера . туре 0-25 С с последующ.чм нагреванием при50-75 С, и образующееся при этом соединение общей формулы Ш ROOdCHCdHO I II, Ri С(1 Кг где R , R и R2 - иг.-геют вышеуказанные значения, обрабатывают производным тиогликолей кислоты формулы 1V HSCK,COR, где R - этоксиили анилиногруппа, в присутствии основания , с последующим выделением сд целевогр продукта, или в случае необходимости полученное соединение общей формулы 1, где R - метил или со этил и R - этоксиили анилиногрупt BA па, подвергают гидролизу спиртовым раствором щелочи при температуре кипения реакционной смеси. 2. Способ по п. 1, отличающ и и .с я тем, что в качестве основания используют пиридин, тризтиламин или алкоголят щелочного металла в спирте.

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК ((9) () () H ABTQPCHGMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

3. О ОССНСРгС ОК2 !

Е1

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2668166/23-04 (22) 29.09.78 (46) 07 .02.85, Бюл. )з 5 (72) В.И.Шведов, Н.В.Савицкая и И.Н.Федорова (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе (53) 547.733 ° 07(088.8) (56) 1. А.Clurke и др. Novel Aspects

of the Metalation of Hhtегоcycles

Side - chain Metalation of Thiophene

and Ring Metalation of Six — membered Nitrogen Hetегоcycles - Tetrahedron Zetters, (1974), 2373. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ P ТИОФЕНУКСУСНОИ КИСЛОТЫ общей формулы 1

ЯООССН, i 8 eoE„ где R u R — независимо друг от дру1 га водород,. метил или этил;

R — алкил с 1-4 атомами -yr2 лерода, фенил, незамещенный или замещенный метильной группой или одной или двумя метоксигруппами;

К вЂ” окси-, этокси- или анилиногруппа, отличающийся тем, что эфир общей формулы П

4()) С 07 1) 333/16//A 61 К 31/38 где К, К )и Р— имеют вышеуказанные значения, йодвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформамида при температуре 0 — 25 С с последующим нагревани—

О ем при 50-75 С, и образующееся при о этом соединение общей формулы Ш

Где R R (и Rg и?-.еют выщеуказан— ные значения,. обрабатывают производным тиогликолей кислоты общей формулы 1V HSCH >(,"OR<, где R — этокси— или анилиногруппа, в присутствии основания, с последующим выделением целевого продукта, или в случае необходимости полученное соединение обшей формулы 1, где R — метил или этил и R — этокси- или анилиногруп9 па, подвергают гидролизу спиртовым раствором щелочи при температуре ки- . пения реакционной смеси.

2. Способпол. 1, отличаю. щ и й.с я тем, что в качестве основания используют пиридин, триэтиламин или алкоголят щелочного металла в спирте.

"530

10 лоты.

Изобретение относится к новому способу получения новых производных

Р-тиофенуксусной кислоты общей формулы 1:

К1

ВОО Н ! 2 8 © 1 где К и К вЂ” независимо друг от дру1

ra водород, метил или этил;

R — алкил с 1-4 атомами угЯ лерода, фенил незамещенный или за.мещенный метильной группой, одной

15 или двумя метоксигруппами;

К - окси-, этокси- или анилиногруппа, которые могут найти применение в синтезе биологически актив ных соединений.

Известен способ получения производных g,-тиофенуксусной кислоты, заключающийся в металлировании с6 -метилзамещенных тиофенов бутиллитием

25 с последующей карбонизацией металли— рованного производного f1).

Однако металлирование метильной группы в производных 3-метилтиофена не происходит и поэтому этот метод неприменим для получения производных о

I3-тиофенуксусной .кислоты.

Цель изобретения — разработка нового способа получения новых производных Р-тиофенуксусной кислоты общей формулы 1. 35

Поставленная цель достигается описываемым новым способом получения ие описанных в литературе производных р-тиофенуксусной кислоты общей формулы 1» заключающимся В тоГл . что эфир общей формулы Ц

KQOCCH

45 где К, К1 O К2 — имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлорокисью фосфора в присутствии диметилформам да при температуре

0-25 С с последующим нагреванием 5О при 50-75 С, и образование гри этом .соединение общей формулы Ш

91 2 где R, К1 и К вЂ” имеют вышеуказанные значения, обрабатывают производным тиогликолевой кислоты общей формулы

1V: HSCH

Соединения общей формулы 1 представляют собой кристаллические вещества белого цвета с кремовым оттенком, растворяются в спирте, этилацетате, эфире, уксусной кислоте и в воде при кипячении.

Промежуточные производные общей формулы Ш являются новыми соединениями и представляют собой густые жидкости желтого цвета с неприятным запахом, растворимые в обычных органических растворителях, например, эфирах, низших спиртах,.хлоруглеводородах, устойчивы при низкой температуре (-!О -0 С) и легко разлагаются при комнатной температуре.

При взаимодействии с производными тиогликолевой кислоты можно применять неперегнанные хлоракролеины общей формулы Ш.

Соединения общей формулы 1, где

К вЂ” метил или этил, являются также новыми соединениями и представляют собой густые жидкости или низкоплавкие кристаллические вещества, раство римые в обычных органических растворителях. Эти соединения могут быть выделены или использованы для последующего гидролиза без выделения.

Пример 1.

2-Карбокси- 5-метилтиенил-4-уксусная кислота. а) Получение этилового эфира

2-хлор-3-формилпеитеновой (2,3) кисК реактиву Вильсмейера, полученному из 22 г (0„3 моль) диметилформамида и 38,7 r (0,25 моль) хлорокси фосфора при 20-25 С, прибавляют

14,4 r (0,1 моль) этилового эфира левулиновой кислоты и смесь нагревают il0 ч при 50-60 С. Смесь выливают

753091 в лед, добавляют сухой ацетат натрия до рН 6, образующееся хлорформильное производное извлекают эфиром, эфирный раствор промывают раствором би- карбоната натрия, водой и сушат над

MgS0y. Эфир удаляют в вакууме, остаток перегоняют.

Получают 6,5 г (33,5X) этилового эфира 2-хлор-3-формилпентеновой (2,3) кислоты в виде подвижной свет- 10 ложелтой жидкости с неприятным запахом, т.кип. if2-123 С при 0,6 мм рт.ст. По данным ГЖХ вЂ” смесь цис- . и транс- изомеров в соотношении (табл.1, соединение 1). 15

Взаимодействием спиртового раствора этилового эфира 2-хлор-3-формилпентеновой (2,3) кислоты с раствором 2,4-динитрофенилгидразина в смеси концентрированной серной кислоты и спирта получают соответствую— щий 2,4-динитрофенилгидразон с т.пл.

218 — 221 С (из СН COOH) .

Аналогично получают другие произ— водные хлоракролеина общей формулы Ш 25 (табл. 1, соединения 2-5) . б) Получение 2-карбокси-5-метилтиенил-4-уксусной кислоты.

6,5 и (0,034 моль} этилового эфи— ра 2-хлор-3-формилпентеновой (2,3) кислоты обрабатывают раствором натриевой соли этилового эфира тиогликолевой кислоты в спирте, приготовленным при взаимодействии 4,1 г (0,034 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты с алкоголятом натрия (из 0,78 г (0,034 г-ат) металлического натрия в 15 мл абсолютного спирта), и оставляют на 18 — 20 ч при 2025 С. Образующийся осадок отфильтро- 4!} вывают, промывают абсолютным спиртом и фильтрат упаривают.

Получают 8,65 г этилового эфира

2-карбэтокси-5-метилтиенил-4-уксусной кислоты, который кипятят на водя-4 ной бане и в течение 50 мин в растворе 5,5 г (0,134 моль) едкого нат-ра в 70 мп 507-ного водного метанола. Смесь охлаждают, добавляют воду, подкисляют, образующийся осадок отфильтровывают, промывают водой, су.шат, кристаллизуют из 50Х-ного спирта.

Получают 4,2 г 2-карбокси-5-метил" тиенил-4-уксусной кислоты (табл.2, ss соединение 1) .

Аналогично получают другие производные 4-тиофенуксусной кислоты формулы 1 из соответствующих хлоракролеинов (табл. 2, соединения 4,9).

Пример 2.

2-Карбокси-5-(3,4 -диметоксифе/ 1 нил) -тие пил — 4-уксус на я кислота .

К реактиву Вильсмейера, приготовленному иэ l9, f г (О, 125 моль) хлорокиси фосфора и 11 г (О, 15 моль) диметилформамида нри 5 — 10 С прибавляют

12,6 r (0,05 моль) метилового эфира

Р-(3,4-диметоксибензоил}-пропионовой кислоты в 12 мл диметилформамида, нагревают 8 ч при 65 — 70 С и оставляют на 30 ч при 20-25 С. Реакционную о массу выливают в лед, обрабатывают кристаллическим уксуснокислым натрием и извлекают эфиром. Эфирный раствор промь!вают раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над fg80 .

После удчения эфира получают

8,3 г (54,52) метилового эфира

1 (3,4-диметоксифенил} — 1 — хлор — 2-формилбутенсвой (1 2) кислоты в иде подвижной жидкости красновато-коричневого цвета, ко!орую смешивают с раствором натриевой соли этилового эфита тиогликолевой кислот. пол ченной при вза!!модействии 3, .—.- г (О, 0278 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты и алкоголята натрия (из 0,64 r (0,028 г-ат} металлического натрия и 15 мл абсолютного спирта!, и оставляют на 18-20 ч при 2025О С. Осадок о !. !ич . ровывают, фильтрат упаривают и полу«.а ст 9, Ь и м=тилового эфира 2-кар бзтокси--5 — (3,4 диметоксифенил) тие! ил-4 — уксусной кислоты в виде подвиж!!ой жидко ти темнозеленого цвета, которую г дролизуют нагреванием на бане гри 11С вЂ” 120 С

0 в течение 30 мин в растворе из 4,3 г (О, 105 моль) 96? — ного едкого натра и 55 мл 507;-ного метанола. Смесь охлаждают, разбавляют водой и подкисляют до кислой реакции на Конго. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из спирта, получают 3,8 г

2-карбокси-5-(3,4-диметоксифенил)— тиенил-4-уксусной кислоты (табл. 2, соединение 6).

Аналогично получают другие производные 4-тиофенуксусных кислот из соответствующих хлоракролеинов .(табл. 2, соединения 2.3,5).

ПримерЗ.

2-Кар бокси-5-фенилтиенил — 4-э тилуксусная кислЬта.

753091

К реактиву Вильсмейера, приготовленному из 19,6 r (0,127 моль) хлорокиси фосфора и 11,2 г (0,153 моль) диметилформамида прибавляют при

Я-5 С 12 г (0,051 моль) этилового 5 эфира Р-бензоил-К-этилпропионовой кислоты и нагревают при 70-75 С в

0 течение 10 ч. Реакционную массу выли вают в лед, обрабатывают сухим уксуснокислым натрием и экстрагируют эфи10 р ом. Эфирный р ас твор пр омывают р ас твором бикарбоната натрия, водой и сушат над MgSO . После удаления эфи4 ° ра получают 11,74 r этилового эфира

1-фенил-1-хлор — 2-формил-3-этилбутено1 е; вой (1,2) кислоты в виде подвижной жидкости светло-коричневого цвета, которую обрабатывают раствором натриевой соли этилового эфира тиоглико левой кислоты в спирте„ приготовлен— ь — Ы ным при взаимодействии 3,54 г (О, 0295 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты с алкоголятом натрия

1из 0,68 r (0,0295 мол) металлического натрия в 23 мл абсолютного спир.— .?$ о та), и оставляют на 48 ч при 20-25 С.

Отфильтровывают осадок, промывают спиртом, фильтрат упаривают, получают 6 г этилового эфира 2-карбокси-5-

-фенилтиенил-4-этилуксусной кислоты 30 в виде темно-коричневой подвижной жидкости, которую кипятят в течение

50 мин в растворе 4,?5 г (0,12 моль)

,967-ного едкого натра в 62 мл 50%-ного водного метанола. Охлаждают, добавляют воду, подкисляют„ отфильтровывают осадок, промывают водой и сушат, получают 2,84 r 2-карбокси-5фенилтиенил-4-этилуксусной кислоты (табл. 2, соединение 7) .

Пример 4.

2-Фенилкарбамоил-5- (4 -метоксифе1 нил)-тиенил-4-уксусная кислота.

4с

К реактиву Вильсмейера, приготов ленному.из 19,1 г (0,125 моль) хлорокиси фосфора и 11 r (0,15 моль) диметилформамида при 10-15 0 npHGaaляют 11,1 г (0,05 моль. : метилового эфира I3 — (4-метоксибензоил) -пропионо1 вой кислоты в 13 мп диметилформами. да, нагревают 8 ч при 65-70 С и оставляют на 18-20 ч при 20-25 С. Реакционную массу выливают н лед, обрабатывают сухим уксуснокислым натрчем и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают раствором l:èêàðáîíàòà натрия водой >< с ша >< Ï М;; 04 .

После удаления эфира получают

8,5 г метилового эфира 1-(4-метоксифенил) — 1-хлор-2-формилбутеновой (1,2) кислоты в виде подвижной жид— кости красноватого цвета, которую смешивают с 7,5 r (0,043 моль) анилида тиогликолевой кислоты, 30 мл пиридина, 14 мл триэтиламина и остав ляют на 15 ч при 20-25 С. Реакцион0 ную массу выливают в воду, выделившийся маслообразный слой промывают водой методом декантации и. извлекают бензолом.

После отгонки бензола получают

8,7 r метилового эфира 2-фенилкарбамоил — 5-(4 -метоксифенил) тиенил-4J уксусной кислоты, который нагревают па масляной бане при 100-110 С в тео чение 0,5 ч в растворе из 1,9 г (0,045 моль) едкого натра и 24 мл

0%-ного водного метанола. Реакционную массу охлаждают, разбавляют водой, подкисляют, выделившееся вещество растирают с водой. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из спирта, получают 4,05 г 2-фенилкарбамоил-5-. (4 -метоксифенил) -тиенил-4-уксусной кислоты (табл. 2, соединение 8).

Пример 5.

2-Фенилкарбамоил-5-(4 -метоксифенил)тиенил-4-уксусная кислота.

3,5 г (0,0143 моль) перегнанного метилового эфира 1 †(4-метоксифенил)—

1-хлор-2-формилбутеновой (1,2) кислоты, полученного, как описано в примере 4, обрабатывают при 20-25 С нат0 риевой солью анилида тиогликолевой кислоты, приготовленной при взаимодеи твии 3,08 r (О, 182 моль) анилида тиогликолевой кислоты и алкогoJIRTG натрия (из 0,42 r (0,0182 r-ат) ме-. таллического натрия и 10 мл абсолют.ного метанола), и оставляют на 1820 ч при той же температуре. Осадок отфильтровывают „фильтрат упаривают, к остатку добавляют воду и извлекают бензолом.

После удаления бензола получают

4,7 г метилового эфира 2-фенилкарбамоил-5-(41 -метоксифенил) тиенил-4-ук— сусной кислоты, который гидролиэуют кипячением в течение 50 мин в растворе из 1,14 г (0.,0286 моль) едкого натра ч 15 мл 507 †но водного метанола. Реакционную массу охлаждают, разбавляют водой, подкисляют, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют

753091

7 из спирта, получают 3,86 г 2-фенилкарбомоил-5-(4 -метоксифенил) -тиенилl

4-уксусной кислоты в виде кристаллического порошка белого цвета с кре0 мовым оттенком с т.пл. 198-200 С ° 5

Пример 6.

Этиловый эфир 2-карбэтокси-5метил-тиенил-4-уксусной кислоты.

К 16 мл (0,203 моль) диметилформ- 10 амида при 0-5оС постепенно прикапывают 15,4 мп (0,169 моль) хлорокиси фосфора, затем реакционную массу выдерживают 15 мин при 20-25 С, добав0 ляют 9,8 г (0,0675 моль) этилового 15 эфира левулиновой кислоты и нагревают при 60-65 C в течение 8 ч. Смесь

0 охлаждают, выливают в лед, обрабатывают твердым ацетатом натрия до рН 6 и извлекают эфиром. Эфирный раствор промывают 20 раствором бикарбоната натрия, водой и сушат над MgSOg Отгоняют эфир, получают 5 r этилового эфира 2-хлор 3-формилпентеновой (2,3) кислоты в виде красноватой подвижной жидкости, который подвергают взаимодействию с раствором натрневой соли этилового эфира тиогликолевой кислоты в спирте, приготовленными при сливании

3,16 r (0,0263 моль) этилового эфира тиогликолевой кислоты с раствором алкоголята натрия из 0,605 г (0,0263 г-ат) металлического натрия в 20 мл абсолютного спиртами. Смесь о оставляют на 18 ч при 20-25 С, осадок отфильтровывают, промывают спиртом, фильтрат упаривают, остаток растирают с водой, отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 6,42 r этилового эфи-.. ра 2-карбэтокси-5-метил-тиенил-4уксусной кислоты в виде белого кристаллического порошка (табл. 2, соединение 10).

75309l м

С 4 а л

СЧ л м м о

Ol м

С1

00 а л

C) м л л

Я н .Ф ь м О г

С» О

C) л ь л

61 и о, о

С4 9 у-4 о

Оъ м а л н

СО а

О 1

СО м а ь

U1 л

МЪ

A м м

Щ о м ф

1 сО

Ч л л ь.О1 Ю 1 и

Ф

1о

Щ ь

0 Ъ » а ь ь

1О м

1 О а м ю о

I х

l ! х

-1 о х

С4

I Ж

1

1

c«qxoav о оес х - щ р, 2 Р 3

Сс с о и х

0Q о

1 а

1 I o

C) I ! ь

Са о

1-4 о х о

4,Л л О

СЯ. ь

3- о ф х о ф1 о и

Ц х о

Ф

О о

С4ъ х о х и о х о

Й

753091

Таблица 2

Физико-химические свойства соединений общей формулы

Выход, Ж на сое- на сое20,6

61,5

ОН

СН5

Н Н

Н С4Н

ОН

Н Н

Н Н

47,. 6

С Н

39,4

Н Н

61 и-СН С Н1

ОН п-СН ОС6 Н4

Н Н

42,7

ОН

3,4-(ОСН, )2С Н

Н Н

Н С2Н5 С6 Н5

ОН

22 и-Сн ОС Н4

С НАНН

Н Н

55,5

85,5 и-СН ОС,Н4

С Н NH 7 9

СН

С Н5 .Н

ОС Н

1199

Соединений

Температура плавления, С о (растворит) 225-226 (водный спирт) 142-144 (вода) 184-186 (вода) 194-196 (вода) 194-196 (вода) 217-218 (спирт) 227-228 (води. спирт) 200-202 (спирт) 198-200 (спирт) 39-40 (петролейный эфир) дин. формулы Ш дин е формулы П

753091

Продолжение табл.2

Найдено, Ж

Вычислено, 7.

Брутто-формула

Н

47,95 3,90

47,99 4,03 — 16,01

15,97 С Н 0,3

13„23

54,33 5,82

13,24 С HOS

Н 144

2 54,04 5,61

3 59,59 3,95 — 11,94 С Н 04S

59,53 3,84 — 12,23

4 6083 4 25 — 11 58 СНO„S 60 85 4 38 — 11 61

14 12 4

5 57, 88 3,80 — 1 0, 99 С „Н 0 S 5 7, 5 2 4, 1 4 — 1 0, 9 7 5

s, 6 55,34 4,55

55,89 4,38 — 9,95

10,45 С НOS

6 14 6

7 6217 480

8 65,45 4,56 . 3,95 9,06 С Н N04S 65,37 4,66 3,81 8,73 уО 17 4

С Н NO S

011 4

10 56,15 6,21 — 12,84 С Н 0 S 56,22 6,29 — 12,51

Ч l64

Редактор О.Юркова Техред Т.Маточка

Корректор И.Муска

УУ

Соединений

10,98 С Н О„S 62,05 4,86 — 11,04

Заказ 304/ 1 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного коиитета СССР ио делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4