5-формил-5-этил-2,2-битиенил или его оксим, проявляющие антимикробную активность

 

Союз Соеетсннк

Социапнстнчаснмк

Республнк

«i> 758730

К АВТОРСКОМУ СВИ ИТИЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.03. 79 (21) 2726354/23-04 с присоединением заявки М— (51)М. Кл.

С 07 О 409/04

А 61 К 31/38

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (23) ПриоритетОпубликовано 07.09.81 Бюллетень М 33 (53) УДК 547. 732 (088.8) Дата опубликования описания 07. 09 . 81 (72) Авторы изобретения

Ю.Д. Чуркин, Э.A. Рудзит, Л.В. Панфилова и Д.A . Куликова

Куйбышевский политехнический институт им. В.В. Куйбышева и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители

I ( (54) 5-ФОРМИЛ-5-ЭТИЛ-2,2-БИТИЕНИЛ ИЛИ ЕГО ОКСИМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

Сн=з >

Изобретение относится к новым хи= мическим соединениям, конкретно к

5 -фррмил-5-этил-2,2-битиенилу или (I его оксиму общей формулы где к - кислород или группа NOH, обладающих антимикробной активностью и могущих поэтому найти применение в медицине.

Известны аналоги по строению 5(-формил-2,2-битиенил и его 5-метили 5-нитрозамещенные, однако они 15 бактерицидное действие не проявляют.

Цель изобретения — расширение ассортимента средств воздействия на живой организм. 20

Это достигается новой химической структурой, которая выражается общей формулой. . Соединения общей форм;лы получают следующим образом. 25

5-формил-5-этил-2,2-битиенил поI ° ( лучают восстановлением по КижнеруI

Вольфу -ацетил-2,2-битиенила с последующим формилированием полу. ченного 5-этил-2,2-битиенила диме- 30 тилформамидом в присутствии хлорокиси фосфора.

Оксим 5 -формил-5-этил-2,2-6prxeнил получают взаимодействием 5-формил-5-этил-2,2-битиенила с солянокислым гидроксиламином.

5-Этил-2 2 -битиенил

5-ацетил-2,2-! о

-битиенила растворяют при 60 С в

90 мл диэтиленгликоля и по каплям добавляют 26 мл (избыток) гидразингидрата. Смесь нагревают при 160ОС

6 час. Охлаждают до 60 С и осторожо но добавляют 62 r (1,1 моль) твердого КОН. Реакционную массу вновь нагревают до 130-140 С до полного выделения азота (примерно 3 час).

После охлаждеиия смесь выливают в

2 л воды. Образовавшееся масло отделяют, водный слой экстрагируют эфиром, эфирные вытяжки сушат КОН, эфир отгоняют, остаток перегоняют в вакууме при 125-7 С 17 мм рт.ст.;

5-этил-2,2с-битиенил представляет собой тяжелую светло-желтук жидкость, и 1,6376, выход 14,4 г (654l.

5- о мил-5-этил-2 2-битиенил

758730

К смеси 15,5 г (0,08 моль) 5-этил-2,2-битиенила, 9,05 мм. или

8,77 г (0,12 моль) диметилформамида и 75 мл сухого толуола при комнатной температуре небольшими порциями при перемешивании прибавляют 18,42 г (0,12 моль) хлорокиси фосфора. Реакционную массу нагревают 5 час на кипящей водяной бане и после охлаждения быстро прибавляют насыщенный водный раствор ацетата натрия (500 мл). Органический слой экстрагируют толуолом, промывают сначала водой, затем водным раств"ром соды и еще раз водой. Сушат безводным сульфатом натрия, после отгонки толуола остаток перегоняют под ваку-! умом. 5-формия-5-этил-2,2-битиенил представляет собой светло-желтое масло, которое быстро закристаллизсвывается, т.кип. 214-6 С/10 мм рт.ст., т.пл. 50,5-51,5 С, выход 15 у (85%).

Оксим 5- о мил-5-этил-2 2-битиенила.

К горячему раствору 1,7 г (0,024 моль) солянокислого гидроксиламина и 1,6 г ацетата натрия в 50%-ном водном спирте добавляют горячий ( раствор 3,3 г (0,015 моль) 5-формил-5-этил-2,2-битиенила в 10 мл спирта.

Смесь нагревают 20 мин на водяной бане. После охлаждения выпадают белые пластинчатые кристаллы, т.пл. 1356 С (из спирта), выход 3,2 г (92%).

Соединения общей формулы проявляют антимикробную активность.

Антибактериальную и противогрибМовуи активность веществ изучали методом двукратных серийных разведений

Антимикробная активность

-2,2-битиенила, его оксим ,мильных произв

Иинимальные бактериост"атические концентрации, мкг/мл

Вас.

antracoides

1 312

E.co-!

6.7 5

HicГ05

Can.

albicans

Asp.

niporum

lager по5Um

Оксим формил-5-этил-2,2-битиеннла 3,12 ! !

5-формил-P—

-этил-2,2-битиенил 12,5

5-формил-2,2 -битиенил 200

200 3,12 1,56 200 200

200

200 12,5 12,5 200 3,12 50 200

200 200 200 200 200 50

200 (5-формил-5-этил-2,2-!

-битиеннл

200

200 200 200 200 200 200 50 (5-формил-5— !

-нитро-2,2-битиенил

200

200 200 200 200 200 200 57

aphi- Strepto"

Соединение С. COCU5

r, 295

9-р на жидкой питательной среде на спектре из 9 штаммов микроорганизмов:

5 видов грамположительных бактерий (стафилококк, стрептококк, пневмококк, палочка антракоида и дифтерийная йалочка), 1 вид грамотрицательных бактерий (кишечная палочка) и

3 штамма патогенных грибов (микроспорон, кандида и аспергилл), В опытах с бактериями испольэовали бульон

Хоттингера (для стрептококка и пневмококка мясо-пелтонный бульон с добавлением 10% нормальной лошадиной сыворотки), для грибов — среда Сабуро. о

Иаксимальная испытуемая концентрация препарата 200 мкг/мл. Иикробная нагрузка бактериальных штаммов

250000 микробных клеток в 1 мл среды (для пневмококка и стрептококка

2500000 микробных клеток в 1 мл).

Микробная нагрузка для грибов составляла 500000 репродуктивных телец в

1 мл. Длительность инкубации для бактерий 18 час при 37 С, для грибов

1-5 дней при 28 С. Активность препарата оценивали по величине минимальных бактериостатическнх илн микростатических концентраций (ИИсК), выраженных в мкг/мл.

Результаты изучения антибактериальной н противогрнбковой активнос-! I ти 5-формил-5-этил-2,2-битиеннла, его оксима, а также приведенные для сравнения активности известных фор1 мильных производных 2,2-битиенила представлены в таблице.

I в пробирке 5-формил-5-этила и других известных фородных 2,2-бнтиенила

758730

Формула изобретения

СН "-R

Составитель Т. Левашова

Редактор Л.Курасова Техред A.. Бабинец Корректор С. Шекмар

Заказ 6746/64

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X"35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4

Как видно из приведенных в таблице данных, соединения общей формулы заметно отличаются от известных формильиых производных 2,2-битиенила по уровню антимикробной активности.

5-формиЛ-.2 -бнтиенил 5-метил-5ъ (° 5

5

-формил-2,2-битиенил, 5 -нитро-5-формил-2,2-битиенил не обладают антимикробным действием.

5-формил-5-этил-2,2-битиенил обладает высокой микростатической активностью в отношении возбудителя микроспорни и умеренной в отношении возбудителя кандидоэа. Он также проявляет умеренную бактерностатическую активность в отношении стафилококка, палочки дифтерии и палочки антракои- 15 да и слабую активность против стрептококка и рневмококка.

Оксим 5-формил-5-этил-2,2- битиенила обладает слабым микростатическим действием, но зато высоким бактерио- 2п . статическим в отношении палочки антракоида, стафилококка и палочки ди" эентерии, умеренно чувствителен к этому соединению стрептококк. ((Токсичность 5-формил-5-этил-2,2-битиенила составляет 125 мг/кг и ниже, а его оксима — 250 мг/кг и ниже. ((5-Формил-5-этил-2,2-битиенил или его оксим общей формулы где R — кислород или группа NOH, проявляющие антимикробную активность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Е. Lescot, "Thiophene deriva,tives. XIV. Some problems of substitution ln the 2,2-bithiñnói

series", J. Chem. Soc., (1955), 3234.