Способ получения фторированных производных алкановых кислот или их солей или их оптически активных изомеров

Авторы патента:

C07C69/62 - галогенсодержащие эфиры (эфиры галогензамещенной муравьиной кислоты C07C 69/96)

C07C41/16 - реакцией сложных эфиров неорганических или органических кислот с оксигруппами или металл-кислородными группами

A61P19/02 - для лечения заболеваний суставов, например артритов, артрозов

A61K31/085 - содержащие простую эфирную связь с атомом углерода ароматического кольца

нИЬ -, ":,. .:л%

Союз Советских

Социалистических, Республик и»яо ка 1

764608

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту с (22) Заявлено 041275 (21) 2195066/23-04 51 М.,(„з

С 07 С 69/62

С 07 С 41/04//

А 61 К 31/085 (23) Приоритет - (32) 06.12.74 (31) 52829/74 (33)Великобритани

Опубликовано 1509806юллетень М 34

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 687.

° 41.07 (088.8) Дата опубликования описания 1109.80

Иностранцы

Дэвид Брайан Хэйдок, Томас Патрик Каннингхэм и Иалхолланд Джеффри Иейрик Торп (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма

"Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТОРИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ AKTHBHbIX ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к способу..

Получения фторированных производных алкановых кислот или их солей или . их оптически активных изомеров, которые, проявляя физиологическую активность, снижают повыщенные концентрации холестерина, общих этерифицированных жирных кислот и/или фибриногена в плазме крови, а в некоторых случаях обладают а;нтиартритными свойствами для теплокровных животных»

Известны различные производные нефторированных замещенных алкановых кислот, напримег соединения-общей 15, Формулы я

» у / 04-соч ,,С

»к - ) % 2 с

В где R u R - водород, С1-Св-алкил незамещеннйй или заме-,25 щенный фенил, нафтил, фенэтил или они образуют циклоалкилиден вмес4 те с атомом углерода, R и Р вЂ” водород или СГ С Галкил 3{) 2 у вЂ” гидроксил, C -С4-айкокси, феноксйгруппа или аминовый остаток-NR R6, где R u R вЂ” водород, С,-С+-алкил, незамещенный или замещенный галогеном, алкилом, алкоксилом, фенил или аралкил или циклоалкил, А - водород или гоуппа

C вЂ” 60f

Г ря Ба

Б и В - водород или галоген в том случае, если й4С -С4-алкил и R и й1 метил (13 °

Целью изобретения является создание, новых фторированных производных алкановой кислоты.

Поставленная цель достигается ис пользованием известного способа получения простых эфиров по Вильямсону(2)- . По предложенному способу получают соединения общей формулы I (Fy

Агх- о вЂ” с вЂ” Соя, (r)

764608 где Ar - незамещенный фенил или нафтил, причем последний может быть замешен алкилом, С1-С4-алкоксилом, фенолом или феноксилом, который в свою очередь может быть замещен галоидом или алкильным или алкоксильным С -С-радикалом, 1 4

Х - группа -CH>- или -ОСН -

1 ф I

R - гидроксил, С„-С -алкоксил, R - водород или С -С -алкил или

1 4 з или их соли, или оптически активные изомеры.

Процесс осуществляют взаимодействием соединений формулы

Ar" Х-Z, (a) где.Ar и Х имеют указанные выше значения, а 2-атом галогена, с солью формулы 5

СРз

Мео вЂ” С вЂ” ОВ (И)

+ I

1 г

I г

1 где R u R имеют указанные выше знаФ чения, Ие вЂ” катион металла К или йа о

i при температуре 15-30 С в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или если R вЂ” гидроксил, то в виде аддитивной соли фармацевтически приемлемого основания или если R гидроксил, à R вЂ” водород или С„-Салкил, то в виде оптически активйого изомера.

Наиболее целесообразно в качестве исходных веществ использовать срединения формулы iTi, в которых R

1 гидроксил, R « метил, и соединения формулы IJ, в которых Х - метилено-, вая группа.

Пример 1. 12,0 г этилового эфира 2-окси-З,З,З-трифтор-2-три-I фторметилпропионовой кислоты прибавляют по каплям прй комнатной темпе ратуре к перемешиваемой смеси гидрида натрия (2,4 г 60%-ной дисперсии в масле) в 100 мл диметилформамида.

Смесь в течение 4 ч перемешивают и прибавляют 8,4 г 4-хлорбензилхлорида, перемешивание продолжают 6 дней.

Смесь отфильтровывают и фильтрат ураривают в вакууме. Остаток фракци.вЂ” онируют в вакууме при давлении

° ° ° ° ° ° ,1 мм рт.ст., собирают 9,9 г (54%) акции с т.кип. 78-80 С, т.пл. 32-.

33 С, после перекристаллкзации из пентана получают этиловйй эфйр 2-(4-хлорбензилокаи)-3;Ç,З-трифтор-

-2-трифторметилпропиойовой кислоты с т.пл. 33 С.

Пример 2. Прибавляют по каплям 54,6 г этилового эфира 2-окси-

-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты в атмосфере азота при

0 С в течение 30 мин к Йерейешиваемой смеси 9,6 г 60%-ной масляной . дисперсии гидрида натрия, из которой масло вымыто легким петролейным эфиром, и 500 мл диметилформамида.

Смесь перемейивают в течение 1 ч при комнатйой температуре, затем прибавляют 43,1 г 4-(4-хлорфенил)-бензилхлорида в один прием.

Полученный раствор перемешивают в атмосфере азота в течение 120 ч, при 30-35 С, затем упаривают в вакууме. Остаток смешивают с водой и смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия .и упаривают. Остаток обрабатывают кипящим легким петролейнйм эфйром (т.кип. 40-60 С), нерастворимые продукты отфильтровывают, фильтрат обрабатывают активированным углем, фильтруют, концентрируют и охлаждают.

20 Собирают 42,3 г (55%) кристаллов с т.пл. 57-62,5 С, после перекристаллизации получают этиловый эфир

2-1.4-(4-хлррфенил)-бензилокси )-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой д5 кислоты в количестве 39,9 г (51%), т.пл. 62-62,5 С.

Аналогично описанной выше методи ке, заменяя 4-(4-хлорфенил)бензилхлорид эквимолярными количествами: а) 1-хлорметилнафталина, б) 1-хлорметил-4-хлорнафталина, в) 2-хлорметилнафталина, r) 1-хлорметил-2-метилнафталина, д) 2-хлорметил-б-хлорнафталина, получают: а) 48% этилового эфира

2-(1-нафтилметокси)-3., 3, 3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты в. виде чистого масла, по данным анализа с помощью тонкослойной хроматографйи (ТСХ) íà 5|0 (системавЂ”

40 эфирг петролейный эфир вЂ” 1:1, т.кип.

40-60 С), ИКС, Х о с (нерастворимый осадок) f175 см (эфирный карбонил); б) 59% этилового эфира 2-(4-хлор-1-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-245 трифтОРметилпропиОнОВОЙ кислОты в виде чистого масла йо данным анализа

ТСХ (система, как в "а"), спектр ММР, (СДАВ, Г 1,4-2,5), комплекс 6Н, ароматическйй, 4,74 (синглет, 2Й-СЩ)), р 5,55 (синглет, 2Й, СН СЦ ), 8 60 (триплет, 3Н, СН СНэ); в) 46% этйлового эфира 2-(2-нафтилметокси) -3,3,3-трифтор-2-трифтор."метилпропионовой кислоты в виде чистого масла йо данным анализа ТСХ (система, как в. "а"). НКС А мокс

77Î см " (эфирный карбонил), г) 72% этилового эфира 2-(2-метил-1-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты, Щ3 т.пл. 53-54 5 С; д) 48%,этилового эфира 2-(6-хлор. -2-нафтилметокси)-3,3;3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты, т.пл. 64-65 С, .после очистки на нейт °

65 Ральной АС О, эя юент - смесь пет764608

40 После кристаллизации из легкого петролейного эфира (т.кип. 30-40 С) получают 3,0 г (8Ъ) этилового эфира

2- 13-(4-хлорфенил)-феноксиметокси)-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропио45 новой кислоты, т.пл. 42-43 С.

Пример 7. Смесь 0,36 r (Т)

2-(4-(4-.хлорфенил)-бензилокси)-3;3,3-трифтор-2-метилпропионоэой кислоты, 1,0 мл 1N водной гидроокиси натрия и 3,6 мл воды перемешивают до растворения кислоты. Смесь Фильтруют, фильт.рат промывают эфиром и упаривают в ч акууме. После кристаллизации из смеси этилацетата и легкого петролейного эфира (т.кип. 60-80 С) получают

0,3 r. (798) (+) натриевой соли 2- (4вЂ (4-хлорфенил)-бензилокси )-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 271-272ОС (с разложением).

Пример 8. Раствор 4,15 г

Щ (-) эфедрина в 100 мл эфира прибавляют к раствору 9,00 r (ф) 2- f4"(4-хлорфенил)-бензилокси1-3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты в

100 мл эфира. После 18 ч отфильтро65 бывают закристаллизовавшуюся соль ролейного эфира (т. кип. 40-60 C) и серного эфира, соотношение 19:2, и перекристаллизации из легкого петролейного эфира (т.кип. 40-60 С).

Пример 3. Перемешиваемую суспензию 750 мг 2-(4-(4-хлорфенил)"

-бензилокси)-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислбты в 10 мл воды обрабатывают, прибавляя по каплям 4,50 мл 0,4М водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь быстро подогревают до 35ОС, охлаждают и фильтруют. Фильтрат проьыэают эфиром, снова фильтруют, затем выпаривают в вакууме. Твердый остаток сушат в вакууме при 100ОС в течение

12 ч, при этом получают 0,74 г (92%) натриевой соли 2- 4-(4-хлорфенил)-бензилокси)-3,3,3-трифтор-2-трифтор-2-трифторметилпропионоэой кислоты в виде сесквигидрата, твердого продукта, который не плавится ниже

300 С.

Пример 4. Раствор 290 мг

2-(4-(4-хлорфенил)-бензилокси)-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты и 106 мг этилникотината в

10 мл эфира оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем упаривают.

Твердый остаток растворяют в большом объеме метиленхлорида и разбавляют раствор эфиром, получая этилникотинатную соль 2-(4-(4-хлорфенил)-бензилокси)-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионовой кислоты э количестве 301 мг, т.пл. 90-92ОС.

Пример 5. Смесь 17,2 г (Т) метил-2-окси-2-трифторметилпропионата и 20 мл диметилформамида прибавляют по каплям при 0 C к перемешиваемой суспензии 4,2 r 60%-ной масляной дисперсии, из которой масло вымыто легким петролейным эфиром, в 200 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, затем прибавляют 19,0 г

4-(4-хлорфенил)-бензилхлорида.

Перемешивают 4 дня, затем смесь фильтруют, фильтрат выпаривают э вакууме, прибавляют воду и экстрагируют эфиром полученную смесь. Экстракт. сушат сульфатом натрия и выпаривают.

Остаток повторно кристаллиэуют иэ метанола и циклогексана, получая

26,4 r нечистой фракции (А) и 3,1 r (10%) (+) метил-2-(4-(4-хлорфенил)-бевзилокси)-3,3,3-трифтор-2-Метилпропионата,: т.пл. 83-85 С.

Повторяют описанную выше процедуру с тем исключением, что заменяют

4-(4-хлорфенил)-бензилхлорид эквивалентным количеством 1-хлорметил-4-хлорнафталина, 2-хлорметил-6-хлорнафталина, 2-хлорметилнафталина или, 1-хлорметилнафталина, получая соответственно: а) 18 г (65%) (+) метил-.

-2-(4-хлор-1-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата в виде масла (18 г) имеющего 594R спектр (СДС6, С1,6-2,8) мультиплет, 6Н, аро" матический,4,96 (синглет, 2Н, -СН О-), 6,16 (синглет, ЗН, -ОСН ), 8,28 (синглет, ЗН, -С-СН>); б) („-) метил-2-(6-хлор-2-нафтил- метокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата, т.пл. 105-106ОС, выход 45%; в) (t) метил-2-(2-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата э виде твердого продукта, т.пл. 6567 С (из петролейного эфира, т.кип.

60-80 С), г) (+) метил-2-(1-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата в виде масла, его перекристаллизация из метанола приводит к веществу с т.пл. 31-33 C выход 53%.

Пример 6. Смесь 2,74 г этилового эфира 2-окси-3,3,3-трифтор-2-трифтор"метилпропионоэой кислоты

20 и 2 мл диметилформамида прибавляют по каплям при 0 С в атмосфере азота к перемешиваемой смеси 0,48 r 60Ъной масляной дисперсии гидрида натрия, из которой масло вымыто легким петролейным эфиром и 25 мл диметилформамида.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем прибавляют 2,30 г 4-(4-хлорфенил)-феноксиметилхлорида, продолжают о перемешивать 3 дня при 26 С, смесь упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и экстрагируют смесь эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток экстрагируют легким . петролейным эфиром (т.кип. 40-. 60 С), экстракт очищают, пропуская через маленькую колонку (2х1 см) с нейтральной окисью алюминия.

764608 (О

П р и .м е р 11. Смесь (+) метил- ., -2-.окси-2-трифторметилпропионата (17,2) и диметилформамида (20 мл) добавляют по каплям при 0 С к перемеа шанной суспензии гидрида натрия (4,8 г, 50%-ной бесцветной дисперсйи в масле, из которой вымывают масло петролейным эфиром, т.кип. 40-60 С) в диметилформамиде (200 мл).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют

4-фенилбензилхлорид (20,25 r) и про30

СН 4-Хлорфенил

98-99

130-133

4- (4-Хлорфенил) -Фенил

101

1-Нафтил

4-Хлор-1- нафтил,, 118-121 или 10510 6 (диморфный ) СН 2-Нафтил

109-112

CF3 и промывают эфиром. Фильтрат и прбмывные воды сохраняют (A). 4,6 г полученной таким образом кристаллической соли с т.пл. 161-167 С;(с()1

-13 (с 2-.3, метанол) три раза крис =таллизуют из толуола, получают соль (В) и объединенные маточные >хидкости (С) . Соль В (2,5 г), т.пл. 169-

170 С, а(Д-11 (с 1,8, метанол) встряхивают. в течение 2 мин с 200 мл эфира ii 150 мл 2М соляной кислоты.

Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают 1,3 г (29% от теоретического) свободной кисЛбты ;вЂ” т.пл. 125-127 С>(А1Я+2,3 (с 2 2, метанол). После двухкратной перекристаллизации из легкого петролейного эФира {т.:кип. 80-100 С) получают

0,90 г (20% от теоретического) (+)

2-(4-(4-хлорфенил)-бензилокси) -3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты в виде призм, т.пл. 124-125 С. (pL) +1,7 (с 1,7 метанол) .

Объединяют упомянутые выше маточные >хидкости (А и С) и выпаривают.

Оставшиеся соли переводят в соответствующую свободную кислоту (4,4 r)

fg) -0,4 (с 1,9, метанол), как описано для соли В. Прибавляют

5,70 r рацемической кислоты (всего

10,10 г) и этот продукт в 100 мл эфира обрабатывают раствором 4,65 r (+) эфедрина в 100 мл эфира. Через три часа выпавшую соль собирают и три раза. кристаллизуют из толуола, получают 4,6 г соли, т.пл. 169171 С, Х)3 +11 (с 1,9, метанол).

Эту соль йревращают в свободную кислоту 3,1 r (67% от теоретического), т. пл. 124-125 С,(с(3 -1,7 о (с 2,1, метанол), как описано для соли В, и после перекристаллизации кислоты из циклогексана, а затем из легкого

= йетролейного эфира (т.кип. 80-100 C) получают 1,7 г (38% от теоретического) (- ) 2- (4-(4-хлорфенил)-бензилокси -3,3,3-трифтор-2-метилпропионовой кислоты в виде призм, т.пл. 124125ОC, (< .1 -1,85 (с 1,8, метанол).

Пример 9. Аналогично примеру 5, используя 2-хлорметил-6-метоксинафталин, получают (+)-метил-2-(б-метокси-2-нафтилметокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионат в виде масла, выход 43%, имеющий удовлетворительный масс-спектр и спектр RMR. (молекулярный ион : 328).

Найдено,%: С 58,5; Н 4,6;

С ь Н g 04 Г3, Вычислено,Ъ: С 58,5; Н 4,6.

Пример 10. Аналогично примеру 2, но исходя из метил-2-окси-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпропионата, получают метил-2- (4-(4-хлорфенил)-бензилокси(-3,3,3-трифтор-2-трифторметилпрбпионат, выход 4060t, т.пл. 61,5-62,5 С (из петролей ногб эфира, т.кип. 40-60 C). должают перемешивать,в течение 4 дней, после чего суспензию выливают в воду (1 л) и полученную смесь экстрагируют эфиром. Экстракты сушат (Na2504) упаривают и пЬлучают (+) метил-2вЂ” ((4-фенил)-бензилокси|-3,3,3-трифтор-2-метилпропионат в виде масла (28,1 г, 69%), чистого по данным тонкослойной хроматографии (SiO, 5% метанол-хлороформ).

Аналогично, исходя из (+) -метил-2-окси-2-трифторметилпропионата (8,6 г) и 4-хлорбензилхлорида (8,05 г), получают (+)-метил-2-(4-хлорбензилокси)-3,3,3-трифтор-2-метилпропионата в виде масла (8,0 г, 43%), 92-98 С„(0 1 мм рт.ст.).

Пример 12. Аналонично примерам 1, 2, или 4 из двух эквивалентов гидрида натрия и соответствующих исходнйх кислот получают целевые продукты формулы T.; ;физико-химические данные (т.пл.) и заместители Ar и и приведены в таблице.

Таблица 2 о вЂ” и Гочка плавления, С

764608

Продолжение таблицы и».

2-Метил-1-нафтил

6-Хлор-2-нафтил

110 (с разложением)

133-134

«и

«и4- (4-Хлорфенил) -фенил СН

4-Хлор-1-нафтил СН

6-Хлор-2-нафтил СН

2-Нафтил СН

1-Нафтил СН

6-Метокси-2-нафтил СН

3 и»

135-136 и

СН+ э

СН+, и

4-Бифенил

4-Хлорфенил

«и ««

0СН 4-(4-Хлорфенил)-фенил CF

2 Ъ

+ вЂ” полученные в качестве рецемата

Формула изобретения подвергают взаимодействию с солью формулы !!!

1 ме О-с-соЯ", ()

Где Ме вЂ” катион металла, К или Na

R u R имеют указанные выше значения, при 15-30 С в среде инертного

35 растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или,когда R" вЂ” гидроксил, то в виде аддитивной соли фармацевтически приемлемого основания, или, ког40 да Й! - ОН и R вЂ” водород или С -СвЂ” ! 4.

-алкил, то s виде оптически активного изомера.

1 л

А1.X-О-С-ССЩ

Я!

2. Способ но п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве исходных веществ используют соединения формулы !!!, в которых R вЂ” гидроксил, л

И - метил, и соединения формулы в которых Х вЂ” метиленовая группа.

Источники информации, О принятые so внимание при экспертизе

1. Патент СССР 9 508175, кл. С 07 C 65/02, 1969.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химли. Хи55 мия 3968, с. 333 °

Составитель Л.Горбачева

Техред М. Рейвес Корректор Н.Стен

Редактор Л.Новожилова

Заказ 6314/52 Тираж 4С!5 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, й-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения фторированных производных алкановых кислот общей формулы T где Ar вЂ” фенил или нафтил, незамещенный или, замещенный галогеном, алкилом или С -СвЂ”

-алкоксилом, фенилом или феноксилом, которые в свою очередь могут быть замещены галогеном, алкилом или

С -С -алкоксилом, ° л.

Я вЂ” гидроксил, C -С -алкоксил, R вЂ” водород, С., -С -алкил или трифторметил;

Х - группа -СН -; -ОСН вЂ, или их солей или их оптически активных изомеров, отличающийся тем, что соединение формулы %

А -Х-2, (!1 )

» гйе Ar и Х имеют укаэанные выше значения, а

2 вЂ” атом галогена

120-121

150-153

116-118

82-84

117119