Куйбышевский политехнический институт им.В.В. Куйбышева и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ст .,J-НЕПРЕДЕЛЬНЫХ ТИОФЕНО)ЗЫХ

КЕТОНОВт ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ

АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новым хнми ческим соединениям, конкретно к производным тиофеновых oL P-непредельных кетонов общей формулы Е Г

1 сн=снс=нн

СН,, где R метил, В„- водород и R >группа NHCSNH@, или R вЂ” - метил,, R4 нитрогруппа и Й вЂ” группа ННСЯНН2, NQ или гндрокснльная группа, или R вЂ” этил, Н" водород н R вЂ” группа NHCSN+, обладающих противотуберкулезной активностью.

Известны аналоги по строениювЂ”

4-тиенил-3-бутен-2-оны, проявляющие противотуберкулезную активность (1) .

Цель изобретения вЂ” расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается новыми химическими соединениями производными Ы, Ь-непредельных тиофеновых кетонов, структура которых выражается общей формулой

Зти соединения получают конденсацией соответствующих кетонов с тиосемикарбазидом, гидроксиламииом или 2,4-динитрофенилгидразином.

П р и и е р 1. Синтез тиосемикарбаэона 4-(4-ннтро-5-метилтиенил2)-бутен-3-она-2 (3).

l,90 г (0,009 моль) кетона растворяют при нагревании в 30 мл спирта и добавляют горячий раствор 0,81 r (0,009 моль) тиосемикарбазнда в

100 мл воды. Нагревают 30-40 мин на воздушной бане. После охлаждения выпавнже кристаллы тносемнкарбаэона отфильтровывают н перекристаллизовывают нэ спирта, выход 1,94 r (84%),, 2О т. пл. 215-216+C

Пример 2. Синтез оксима 4-(4нитро-5-метилтиенил-2)-бутан-3-оиа2(4) .

1,58 r (0,075 моль) 4- (4-нитро-5метилтиенил-2 -бутен-3-оиа-2 растворяют при нагревании в 15 мл этилового спирта и добавляют горячий раствор смеси 0,85 г (0,120 моль) солянокислого гидроксиламина и 0,80 r

30 (0,1 моль) уксуснокислого натрия в

770044

20 мл 50Ъ-ного спирта.,Смесь кипятят

1-1,5 ч на водяной бане. Выпавшие после охлаждения кристаллы оксима отфильтровывают, промывают водой, сушат,, перекристаллизовывают из спирта, выход 1,2 г (71Ъ), т. пл. 181-182 С.

Пример 3. Синтез 2,4-динитрофенилгидразона 4-(4-нитро-5-метилтиенил-2) -бутан-3-она-2 (5) .

1"орячи раствор 0,5 г (0,003 моль)

2,4-динитрофенилгидразина и 1 мл концентрированной серной кислоты в 5 мл спирта добавляют к раствору 0,42 г (0002 моль) 4-(4-нитро-5-метилтиенил-2)-бутен-3-она-2 в 5 мл спирта. Смесь нагревают. 10-15 мин на воздушной бане, Выпавшие после охлаждения кристаллы 2,4-динитрофенилгидразона отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропилового спирта, выход 0,71 г (92;-),, т пл. 242-243 С, В условиях примера 1 получают тиосемикарбаэон 4-(5-этилтиенил-2)-бутен-3-она-2 (1), выход 80Ъ, т.пл. 165-166 С и тиосемикарбазон,.4-(5-метилтиенил-2)-бутен-3-она-2 (2), выход .88Ъ, т. пл. 146-147 С.

Соединения общей формулы 1 обладают высокой противотуберкулезной актив ностью.

Антимикробную активность веществ определяли методом двукратных серийных разведений на жидкой питательной среде на спектре из 4 штаммов микроорганизмов (микобактерии туберкулеза человека Академия, стафилококк, кишечная палочка, микроспорум). B опытах с возбудителем туберкулеза использовали среду Сотона и среду Сотона с 10Ъ лошадиной сыворотки, в опытах со стафилококком и кишечной палочкой вЂ” бульон Хоттингера, в опытах с возбудителем микроспории вЂ” жидкую среду Сабура.

Максимальная испытуемая концентрация веществ 200 мкг/мл. Микробная нагрузка бактериальных штаммов

250000 микробных клеток в 1 мл среды, для гриба вЂ” 500000 репродуктивных телец в 1 мл среды, для палочки ту--беркулеза - 1 петля пленки 10-14-суточной культуры на 5 мл среды. ДлиУ ельность инкубации для бактерий 18 ч при 37 С, для грибов 5 сут. при 27 С, для палочки туберкулеза 10 дней при 37 С.

Активность соединений оценивали по величине минимальных бактериостатических (NBGK) или микостатических (NMcK) концентраций, выраженных в

15 мкг/мл.

Результаты испытания представлены в таблице.

Как видно из приведенных в таблиц це данных, все вещества обладают туберкулостатической активностью в бессыворотачной среде. Присутствие сыворотки не вызывает существенного ,понижения активности. Преимуществом соединений общей формулы I является то, что они обладают избирательной противотуберкулезной активностью.

Активность их в отношении представителя грамположительной микрофлорывЂ” стафилококка, представителя грамо3() трицательной микрофлоры вЂ” кишечной палочки и представителя грибковой микрофлоры вЂ” микроспорума отсутствует или является незначительной.

Токсичность соединения 1 изучали

М на беспородных белых мышах весом 20.22 г путем определения максимальной переносимой дозы при подкожном введении, Полная выживаемость мышей наблюдалась в группе животных, полу40 чавших дозу 500.мкг/мл. Срок наблюдения за животными 10 дней.

770044

Ю л с

3 3

Ф о о ge (Ч (Ч 4 °

\ %

РЪ M о Со о оо ю

° 4 Q3 сч cv

Ol р с о

° «4

С4

I. з

v и

v ð о 1 л .с О а. О

Щ и

Vl Я

1 б. »

8 м

5 3 мо ое а

И C

Ко х

Йф

III g о а ох х A

3 а

1 х

Ф Ю цо о th о Оо о с и УФ

Э Э

9 Э и е а цо цо

Ъ 4Ч сч

Оо Оо ч с с

Щ <ч ЮФч «4 Ю р е а а цо цо о < о ru о о о

t4n М сч Sr т4 е g

Ю» Х о9 у но

g и» р $8 о о д

46 . файф н о ° д о ойдо о

770044

Формула изобретения

Проивводные Ы, -непредельных тиофеновых кетонов общей формулы

R вЂ” групп меСоставитель Т. Левашова

Техред A. Бабинец Корректор E. Рошко

Редактор E. Хорнна,Заказ 6758/65

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R - метил, й„ вЂ” водород группа NNCSNN<, или нитрогруппа и па NHCSNH..5 или гидроксильная группа, или зтил, R вЂ” водород и R < y, группа

NHCSNHai обладающие противотуберкулезной активностью.

Источники информации, 10 принятые во внимание при экспертизе

1. N.L. Nobles. Боте Derivatives

of З-Thenaldehyde.-l. Am.Chem.Soc.

80,2822 (1958).