Морфолиламид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты, обладающий коронарорасширяющей активностью

Авторы патента:

C07D413/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D407/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

A61K31/535 - содержащие шестичленные кольца по крайней мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом кислорода в качестве гетероатомов, например 1,2-оксазины

A61K31/34 - содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

(19)SU(11)770049(13)A1(51) МПК ⁶ _{C07D407/06, C07D413/06, A61K31/34, A61K31/535}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) МОРФОЛИЛАМИД 5-ХЛОРМЕТИЛФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ КОРОНАРОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагается новое соединение, а именно морфолиламид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой (I) кислоты формулы
ClH₂CNO обладающее коронарорасширяющей активностью. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения в медицине. Известен 2-карбохромен (интенсаин) формулы
H₅C₂-O--CH₂-O
обладающий коронарорасширяющей активностью. Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих коронарорасширяющей активностью. Эта цель достигается предлагаемым соединением в качестве вещества, обладающего коронарорасширяющей активностью. Его получают взаимодействием хлорангидрида 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты с морфолином в среде абсолютного эфира. Структура соединения I показана данными ИК- и ПМР-спектроскопии. П р и м е р.Хлорангидрид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. 14,2 г (0,1 моль) 5-оксиметилфуран-2-карбоновой кислоты суспензируют в 150 мл абсолютного бензола и при перемешивании добавляют 29,7 г (0,25 моль) хлористого тионила. Смесь кипятят до полного прекращения выделения хлористого водорода. Затем отгоняют бензол и избыток хлористого тионила. Остаток перегоняют в вакууме. Выход 12,8 г (71,5%), т.кип. 82-84^оС/1 мм рт.ст. Найдено, С 40,18; Н 2,31; Cl 39,35. C₆Н₄Cl₂O₂
Вычислено, С 40,28; Н 2,25; Cl 39,61. Морфолиламид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. К раствору 17,4 г (0,2 моль) морфолина в 150 мл абсолютного эфира медленно добавляют по каплям при перемешивании раствор 19,9 г (0,1 моль) хлорангидрида 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывают выпавший осадок, отгоняют эфир и остаток перегоняют в вакууме. Выход 16,6 г (72,5% ), т. кип. 164-166^оС/1 мм рт.ст. при стоянии вещество закристаллизовывается, т.пл. 41-42^оС. Найдено, C 52,37; H 5,21; N 6,02; Cl 15,35. C₁₀H₁₂NClO₃
Вычислено, C 52,31; H 5,27; N 6,10; Cl 15,44. В ИК-спектре имеется полоса поглощения, характерная для карбонила амидной группы в области 1670 см^-1. В ПМР-спектре имеется синглет для -СН₂- 4,63 м.д. СН₂-СН₂- 3,70 м.д. и два дублета, характерные для фуранового цикла в областях 6,43-6,49 м.д. и 6,87-6,93 м.д. Влияние соединения I на объемную скорость коронарного кровотока. Опыты проводили на 12 наркотизированных уретаном с хлоралозой кошках. Измерение объемной скорости коронарного кровотока производили по методу Моравитца и Цана в модификации Н.В.Кавериной. Соединение I вводили в бедренную вену в дозах 0,01, 0,05, 0,1 и 0,2 мг/кг в виде 0,1- и 1%-ного водного раствора. Опыты показали, что морфолиламид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты в дозе 0,01 мг/кг не оказывает заметного влияния на коронарный кровоток. Он в дозе 0,05 мг/кг приводит к увеличению объемной скорости коронарного кровотока на 30-35% а в дозе 0,1 мг/кг на 72 8,9% в течение 4 и более часов. С увеличением дозы соединение I повышает интенсивность коронарорасширяющего эффекта. Общее действие и острая токсичность морфолиламида 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты. Опыты на мышах. Опыты были поставлены на 70 белых мышах обоего пола весом 17-20 г. Соединения I вводили внутрибрюшинно в дозах 500, 750, 1000, 1250, 1500 и 1750 мг/кг. Каждую дозу испытывали на 10 мышах. В течение 2-3 ч проводили наблюдение за поведением животных. Оказалось, что через 10-15 мин после введения испытуемого соединения в дозе 750-1000 мг/кг наблюдается ограничение подвижности, от дозы 1250 и 1500 мг/кг нарушение координации движения, симптом Штраубе, угнетение дыхания, и часть животных гибнет. От дозы 1750 мг/кг все мыши погибли. Через 24 ч после введения испытуемого соединения вычисляли смертности. Оказалось, что LD₅₀ морфолиламида 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты при внутрибрюшинном введении мышам, вычисленная по Беренсу, равняется 1140 24,6 мг/кг. Опыты на кроликах. В опыт брали 4 кроликов весом 2-2,5 кг. Соединение I в дозах 100, 150, 200 и 300 мг/кг вводили в ушную вену животных. Каждую дозу вводили одному кролику. Опыты показали, что соединение I в указанных дозах не вызывает никаких токсических явлений. Дальнейшее повышение дозы не производили. Сравнительная оценка активности и токсичности морфолиламида 5-хлорметилфуранкарбоновой кислоты с интенсацином, применяемым в качестве коронарорасширяющего средства при лечении коронарной недостаточности, приведены в таблице. Как видно из таблицы, морфолиламид 5-хлорметилфуран-2-карбоновой кислоты мало токсичен и по широте фармакологического действия превосходит интенсаин в 60,8 раз.