Способ получения 3-/(3-алкил-5-изохинолил)имино/-1,5,10,10а- тетрагидротиазоло-(3,4-в)изохинолинов в виде отдельных изомеров или их смеси, или их кислотно-аддитивных солей

 

<,1776560

О П И С Н

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалйстических

Республик

К ПАТЕНТУ (63) Дополнительный ll патенту(22) З явМЙ 080279 (21) 2720496/23 04 (23) Приоритет 190178 (32) 23 12 77

7701516 (31) 7739028 (3) . Мр &щ я (51)м. Кл.з

С 07 0 513/04//

A 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений. и открытий (53) УДК 547.789. .61 833.9.07 (088.8)

Опубликовано 301080.Бюллетень Йо40

Дата опубликования описания 301080

Иностранцы

Даниель Фарж, Ален Жоссен, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Франция) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Рон Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- ((3-АЛКИЛ-5-ИЗОХИНОЛИЛ)-ИМИНО (-1,5,10,10а-ТЕТРАГИДРОТИАЗОЛО (3,4-Ь)

-ИЗОХИНОЛИНОВ В ВИДф ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СМЕСИ, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕИ

1 2

СК,ОК

М-CS-МК

Изобретение относится к способу получения новых соединений 3- 1(3-алкил-5-изохинолил)-имино) -1 5 10,10а-тетрагидротиазоло j3,4-b)изохинолинов g формулы 1 в виде отдельных изомеров или их смеси, или их кислотно-аддитив .ных солей, обладающих фармакологическими свойствами.

Известен способ получения произ. водных 3-(пиридилимино)-1,5,10, 20a-тетрагидротиазоло 3,4-Ь)изохинолина .циклизацией при нагревании в кислой

Среде саответствующего производного

Н=пиридил-3- оксиметил-1,2,3,4-тетра- с гидроизохийолин-2-карботиоамида Щ .

Эти соединения получают в виде отдельных изомеров или их смеси, B свободном виде или в виде кислотйо- аддитивных солей. 20 Они обладают фармакологическими свойствами, s частности анальгетическиМи, жаропонижающими и антивоспалительными. . Целью предлагаемого изобретения является получение новых веществ, расщиряющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается основанным на известной реакции (Щ2) способом 30 который заключается в том, что циклизуют нри нагревании в кислой среде соединение общей формулы II где и - алкил с числом атомов угле рода от 1 до 10,,и выделяют целевой продукт в виде отдельных иэомеров или их смеси, в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей.

Особенно целесообразно работать при температуре от 65 до 100 С в о водном растворе неорганической киг776560 лоты, например, хлористоводородной, с концентрацией от 4 до 8и.

1,2,3,4-Тетрагйдроизойййолий = " общей формулы И может, быть получен действием изотиоцианата общей формулы III

g e ы Я в которой к имеет укаэанное выае значение, на З-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроиэохинОлин формулы В

С7,ОН

ММ

Обычно реакцию проводят в таком органическом растворителе, как спирт, например этиловый, работая при 2050 С °

3-0ксиметил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин может быть получен, исходя из фенилаланина.

Если используют !.-фенилаланин, то продукт общей фс|рмулы Х получают в форме )SJ .

Если используют О-фенилаланин, то продукт общей формулы I получают в форме (R).

Если используют D,L-фенилаланин, то продукт общей формулы получают в форме (R,SJ .

Изотиоцианат общей формулы !И может быть получен путем конденсации сероуглерода с 5-аминоизохинолином общей

Формулы Y

МКа

35 в которой R имеет указанное выае 40 значение, с последующим добавлением дициклогексилкарбодиимида.

Конденсацию обычно проводят в пРисутствии такого основания, как 45 третичный амин, например, триэтиламин.

Целесообразно работать в органичес-ком растворителе, например в пиридине, при температуре от -10 до +25 С.

Новые продукты согласно изобретению могут быть превращены в аддитквные соли с кислотами. Аддитивные соли могут быть получены действием продукта на кислоты в подходящих растворителях. В качестве органических растворителей используют, например спирты,кетоны,простые эфиры эфиры или хлорированные углеводороды.

СОль-,: осаждающуюся-после концентрирования ее раствора, отделяют фильтРованием или декантацией. бО

Новые продукты общей формулы и/или -их соли могут быть очищены в необходимом случае обычными физическими методами, например кристаллизацией или хроматографией.

Новые продукты согласно изобретению и их соли являются особенно интересными антивоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими агентами .

Антивоспалительная активность у крыс проявляется при оральных дозах

5-80 мг/кг.

Анальгетическая активность проявляется у крыс при оральных дозах

2,5-50 Мг/кг.

Жаропонижающая активность проявляется у крыс при оральных дозах

1,5-25 мг/кг.

Кроме того| токсичность продуктов для мышей выше 300 мг/кг при оральных дозах и большинство продуктов не обнаруживают признаков токсичности у мышей при оральных дозах .

900 мг/кг.

Для медицинского применения новые соединения используют в виде оснований или в виде фармацевтических приемлемых солей, т.е. не токсичных в применяемых дозах.

Особый интерес представляют продукты общей формулы 1, в которых Rалкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода с линейной или разветвленной цепью и среди них особенно активны продукты, в которых R-алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Нижеследующие примеры, даваемые без ограничительного значения, показывают, как изобретение может выполняться на практике.

Пример. 1. Суспензию 12,1 r

М-(3-этил-5-изохинолил) -З-оксиметил-.

-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил-2-карботиоамида(5) в 100 мл 6 н.соляной кислоты нагревают в течение 1 часа при температуре 100ОС, полученный раствор охлаждают, после чего концентрируют его при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) до 1/3 первоначального объема. Раствор подщелачивают 100 мл 4 н.едкого натра и трижцы экстрагируют 100 мл хлористого метилена.. Органические экстракты объединяют и сушат над сульфатом магния . После фильтрования и концентрирования досуха фильтрата при пониженном давлении (25 мм рт.ст.) при

40ОC остаток перекристаллизовывают из

100 мл этанола и получают после сушки при 60 С при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) 7,0 г 3- !(3-этил-5-изохинолил -амина),-1,5,10,10а-тетрагидротиаэоло (3,4,-Ь)изохинолина-(S) в виде желтых кристаллов, имеющих т .пл.

140 С.

М-(3-Этил-5-изохинолил)-оксиметил-1,2,3,4,-тетрагидроизохмнолил-2-карботиоамид-(S) может быть получен следующим способом.

К раствору 5,3 г 3-оксиметил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолина- {5) в 100 мп этанола добавляют 6|9 r 3-атил-5изотиоцианатизохинолина, реакционную

776560

Формула изобретения

QY, ВНИИПИ Заказ 7795/70 Тираж 495 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 смесь выдерживают B течение 20 ч при температуре около 20 С, после чего о отгоняют досуха при пониженном давлении (20 мм рт .ст.) и температуре

40 С. Остаток размельчают в окиси о изопропила, получая такм способом

12,1 г N-(3-этил-5-изохинолил)-3-оксиметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карботиоамида-(S) в виде коричневого твердого вещества, которое используют . в дальнейшем непосредс венно без очистки °

3-Этил-5-иэотиоцианатизохинолин получен следующим образом.

К раствору 4,0 г триэтиламина 16 мл сероуглерода в 15 мл пиридина добавляют по каплям при перемешивании при 15 температуре около -10оC раствор 7,0 r

5-амино-3-этилизохинолина в 30 мл пиридина. Реакционную смесь выдерживают в течение 4 ч при указанной температуре, после чего добавляют к ней по кап-щ ( лям раствор 8,5 r N,N-дициклогексилкарбодиимида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение

3 ч, при этом температура ее постепенно повышается с -10 до +20оС, после чего ее оставляют на 20„ч при температуре около 20 С. Растворитель ото гоняют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С, остаток извлекают 150 мл хлористого метилена, нерастворимый остаток отделяют фильтрованием и промывают 15 мл хлорис-того метилена, после чего фильтрат отгоняют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С ° Твердый остаток измельчают.в 150 мп . 35 окиси изопропила, нерастворимую фракцию отделяют фильтрованием, фильтрат отгоняют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 40 С.

Остаток представляет собой смолооб-,щ разное вещество желтого цвета и весит

6,9 r, он состоит из 3-этил-5-изотиоцианатизохинолина, имеет т .пл . 5556 С, после перекристаллизации из петролейного эфира.

Проводя те же операции и исходя из соответствующих исходных веществ, можно получить таким способом.

Пример 2. 3- ((3-Метил-5-иэохинолил)-имино) -1,5,10,10а-тетрагидротиаэоло (3,4-bJ иэохинолин-(5) т.пл. 181 С °

Пример 3. 3- ((3-Метил-5-изохинолил)-имино -1„5,10,10à-тетрагидротиазолило (3,4-Ь)изохинолин-(R,S) с т.пл. 159 С.

Пример 4 ° 3 ((3-Бутил-5-изохинолил)имино)-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло{3,4-Ь изохинолин-(S) с т.пл.

82ос.

Пример 5. 3- ((3-Пропил-5-изохинолил) -имино)-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-Ь ) изохинолил-(S) с т.пл. 95-96оС.

Пример 6. 3- ((3-Октил-5-изохинолил)-имино -1,5,10,10а-тетрагидротиазоло(3,4-Ь)изохинолин-(5) с т.пл.

112оС (нейтральный фумарат).

1. Способ получения 3- (3-алкил-5-изохинолил)-имино -1,5,10,10а-тетрагидротиазоло (3,4-Ь -изохинолинов общей формулы 1 в которой R-алкил с числом атомов углерода от 1 до 10, в виде отдельных иэомеров или их смеси, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что циклизуют при нагревании в кислой среде соединение общей формулы II в которой. R имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт в виде отдельных изомеров или их смеси, в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей.

2, Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что нагревание проводят до .температуры 65-100 С в присутствии неорганической кислоты с концентрацией от 4 до В н.

Приоритет по признакам

20.01.77 при R-метил.

23.12.77 при R-алкил с числом атомов углерода от 2 до 10.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1 . Акцептованная заявка Франции

Ю 2320098, кл. С 07 0 513/04, опублик. 04.03.77.

2. Гетероциклические соединения.

Под ред. P.Ýëüäåðôèëäà, том. 5, М., 1961, с. 537.