Способ получения эндо=цис=бицикло [3.3.0=октен=6=ола=2 с использованием щелочного гидролиза

 

>780428

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Совз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 23.04.79 (21) 2766743/23-04 (51) М. Кл. С 07 С 35/32 с присоединением заявки—

Государственный комитет (23) Приоритет— по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 07.04.82. Бюллетень №13

I (53) УДК 547.593.2.07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 07.04.82 (72) Авторы изобретения

К. К. Пивницкий, К. Ю. Чернюк и В. И. Мельникова

Институт экспериментальной эндокрииологии и химии гормонов АМН СССР (71) Заявитель

I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНДО-ЦОС-БИЦИКЛО " @ П (3,3,0)-О КТ Е Н-6-ОЛ А-2

1 2

Изобретение относится к способу получения энда-цис-бицикло(3,3,0)-октен-б-ола2-ключевого соединения в синтезе Идезоксипростагландинов — важных физиологически-активных соединений.

Известен способ получения энда-цис-бицикло(3,3,0)-октен-б-ола-2 путем взаимодействия Z,Z-циклооктадиена-1,5 с ацетатом двухвалентной ртути в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты с последующим гидролизом полученной при этом смеси ацетатов экзо- и эндо-quc-бицикло (3,3,0)-октен-б-олов, выход 38% (Ц.

Недостатком способа является низкий выход и необходимость использования токсичной соли ртути.

Наиболее близким к предложенному способу является способ получения эндоцис-бицикло(3,3,0)-октен-б-ола-2 путем взаимодействия Z,Z-циклооктадиена-1,5 с трифторацетатом таллия в абсолютно хлористом метилене при комнатной температуре в течение 16 ч с последующим щелочным гидролизом полученной при этом с выходом

52% смеси бициклических ненасыщенных трифторацетатов, их окислением СгОз в пиридине в соответствующие кетоны и восстановлением последних ХаВН, до получения смеси эндо-цис-бицикло(3,3,0)-окреп-б-ола-2 и эндо-цис-бицикло-(3,3,0)-октен-7-ол а-2, из которой целевой продукт выделяют хроматографией (2).

Недостатком способа является низкий выход, трудность разделения изомерных

6 соединений и необходимость применения токсичной соли таллия.

Целью изобретения является повышение выхода и улучшение технологии процесса.

Цель достигается при реализации способа получения эндо-цис-бицикло(3,3,0)-октен6-ола-2 с использованием щелочного гидролиза, отличительная особенность которого состоит в том, что диацетат эндо,эндо-цисбицикло (3,3,0)-акта ндиола-2,6 подвергают парциальному пиролизу путем пропускания его паров из испарителя снизу вверх через вертикально расположенную пустую квар20 цевую трубку в вакууме 14 — 38 мм рт. ст при 580 †6 С с одновременным фракционироэанием пиролизата, возвратом непирслизованного диацетата в испаритель, отгон.кой образующегося при этом ацетата эндо25 quc-бицикло(3,3,0)-октен-б-ола-2 и, последующим его гидролизом в водно-метанольном растворе едкого натра.

Выход эндо-цис-бицнкло (3,3,0); — октен-бола-2, считая на загруженный диацетат

З0 эндо,эндо- цис — бицикло(3,3,0)- октадиола780428

2,6, составляет 49 — 67%, выход на превра-. щенный равен 56,7 — 73,5%.

Парциальный пиролиз диацетата энцо, эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октандиола-2,6 осуществляют в изображенной на чертеже установке, путем пропускания его паров снизу вверх через вертикально расположенную пустую кварцевую трубку в вакууме 14—

38 мм рт. ст при 580 — 600 С. При этом дпацетат частично превращается в ацстат эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октен-б-ола-2 t. образующаяся смесь обоих соединений поступает в дефлегматор, после фракционировайия в" котором енацетат отгоняется в приемник, а диацетат по байпасу возвр".:ùàþò в испаритель. Получаемый таким ооразом ацетат эндо-quc-бицикло (3,3,0)-октен-6-ол а2 легко отделяется вакуумной перегонкой от небольших количеств исходного днацетата и продукта его полного пиролиза — uuc- И0 бицикло (3,3,0)-октадиена-2,6.

Пример 1. Получение диацетата эндо-, эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октандиол а-2,6 (3).

К раствору 1,07 r(0,,006 моль) хлористого палладия и 0,51 r (0,012 моль) хлористого лития в 250 мл безводной . ксуснс.й кислоты прибавляют при 20 — 25 С 32,45 г (0,3 моль) Z,Z-циклооктадиена-1,5 II затем 155,2 r (0,35 моль) тетраацетата свинца.

Суспензию перемешивают в темноте до образования раствора (50 ч). Непрореагировавший тетраацетат свинца разлагают добавлением в реакционную смесь 0,5 мл глицерина, упаривают на роторном испарителе

-150 мл растворителя, остаток разбавляют водой до общего объема 800 мл и экстрагируют эфиром. Экракт промывают 50%-ным водным раствором NaOH (до рН 7), насы щенным раствором . NaC1, сушат над

Na>SO4, растворитель упаривают на ротор- 40 ном испарителе, остаток перегоняют в вакууме. Получают 50,86 г (75 / ) диацетата эндо,эндо-цис-бицикло (3,3,0) — октандиола2,6, Т. кип. 97 — 98 С/4 мм, рт. ст. Т. л. 38— 40 С. PK-спектр (v, см - ): 1250, 1725; 45

ПМР-спектр Я,мд., СС14); 1,25 — 1,87 м (8Н, 2 — СН2СН вЂ” ), 1,92 с (6Н, 2 = — ОСОСНЗ);

2,63 м (2Н, 2 — СН вЂ” ), 4,96 м (2Н, 2 = (:НОСОСН ); масс-спектр (m/е/% ): М+ (206) отсутствует, 184(1), 166(6), 124(91), 106(100), 95(39), 80(37), 67(22).

Водный слой после экстракции фильтруют, выделяют 0,6 r (93% ) металлического палладия.

Пример 2. Парциальный пйролиз ди ацетата эндо, эндо-guc-бицикло (3,3,0)-ок гандиола-2,6.

Процесс осуществляют в изображенной яа чертеже установке. Погруженная в на гревательную баню 1 трехгорлая колба-ис- 60 паритель 2 соединена с кварцевой трубкой

3, помещенной в трубчатую электропечь 4.

Насадка 5 соединяет кварцевую трубку 3 с дефлегматором 6, который через алонж 7 соединен с приемником 8, погруженным в 66 охлаждающую баню 9. Байпас 10 (тефлоновая трубка с внутренним диаметром 1 мм) соединяет дефлегматор 6 с испарителем 2.

Для этого в насадке 5 имеется соответствующего диаметра отросток 11, а колба-испаритель 2 снабжена капилляром 12. Для подачи инертного газа (Ar) колба 2 имеет капилляр 13. Для контроля фракционирования установка снабжена термометрами 14 и 15. Контроль температуры электропечи осуществляют с помощью термопары (хромель-копель). Нагревательная баня 1 содержит сплав Вуда, охлаждающая баня

9 — лед. Колба-испаритель 2, насадка 5 и дефлегматор 6 изготовлены из стекла марки «Пирекс». Стеклянные детали установки соединены между собой стандартными шлифами (НШ-14). Колба-испаритель 2 и приемник 8 имеют объем 100 мл. Кварцевая трубка 3 имеет внутренний диаметр 25 мм, длину 300 мм. Протяженность обогреваемой электропечью 4 зоны составляет 250 мм.

Дефлегматор 6 елочный, средней плотности, имеет внутренний диаметр 15 мм, длину

250 мм. Нагревательный элемент бани 1 и электропечь 4 подключены к сети переменного тока через ЛЛТР.

2!,63 г диацетата эндо,"-: ..-,,о-цп".-бпцпкло (3,3,0)-октан-диола-2,6 помещают в колбу-испаритель 2 и нагревают до кипения при

38 мм рт. ст. и температуре печи 250 С.

После начала конденсации паров диацетата в нижней части дефлегматора 6 и возврата конденсата по байпасу 10 з нспаритель 2 начинают пиролиз, повышая температуру печи 4 до 600 С. Ооразующийся пиролизат фракционируют в дефлегматоре

6. При этом неразложившийся диацетат (Т. кип. 190 — 195 С, термометр 14) возвращается по байпасу 10 в испаритель 2, а смесь, содержащая енацетат, уксусную кислоту и незначительные количества исходного диацетата и цис-бицикло(3,3,0)-октадибна -2,6 отгоняют при 115 — 120 С (тсрмометр 15) н приемник 8. Непрерывность процесса и постоянство массопотока в установке обеспечивают постепенным повышением температуры бани 1 (225 — 250 С) по мере уменьшения количества диацетата в колбе-испарителе 2, Пиролиз заканчивают через 4 ч, установку охлаждают, промывают пентаном. Смывы объединяют с разбавленным пентаном пиролизатом (всего пентана

300 мл), промывают 50%-ным раствором

NaOH (до рН 7), насыщенным раствором

NaC1, сушат над NaqSO4, растворитель упаривают на роторном испарителе; — остаток перегоняют в вакууме. Получают 13,64 г ацетата эндо-цис-бицикло(3,3,0)-октен-6 ола-2.

Т: кип. 52 С/1 мм рт. ст, noÐ4 1,4770; ИКспектр (v см- ): 1250, 1725; ПМР-спектр (Ь, м. д., СС14): 1,25 — 1,81 м (4Н, — СН2СН2 — ), 1,89 с (ЗН, ОСОСН:), 2,10—

2,31 м (2Н, — СН2 — ), 2,62 — 3,28 м (2Н, !

780428

СН = СН вЂ” ); масс-спектр (m/е %): 156 (0,4, М+), 123 (1,6), 106 (100), 91 (41), 78 (4);

2,23 r uuc-бицикло (3,3,0)-октадиена-2,6, Т. кип. 61 С/70 мм рт. ст, п Р4. 1,4888; ПМРспектр (6, м. д., СС14): 1,88 — 2,77 м (4Н, 2 — СН вЂ” ), 311 — 348 м (2Н, 2 — СН вЂ” ), 5,44 м (4Н, 2 — СН =. СН вЂ” ); масс-спектр (т/е/%)": 166 (100, М+), 91 (90), 78 (44), 65 (4), 57 (3).

Количество невступившего в реакцию исходного диацетата составляет 2,39 г (8,6%), T. кип 94 — 9T С/2 мм рт. ст.

Выход ацетата эндо-цис-бицикло (3,3,0)октен-6-ола-2, считая на превращенныйдиацетат, составляет 73,5%, выход на загруженный равен 67 %.

Пример 3. Ацетат эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октен-6-ол-2.

21,88 r диацетата энда, эндо-цис-бицикло(3,3,0)-октандиола-2,6 пиролизуют в описанной выше установке при 580 С и 14 мм рт, ст. После окончания пиролиза установку промывают пентаном, смывы объединяют с пиролизатом и перегоняют в вакуу- ме. Получают 7,89 г ацетата эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октен-6-ола-2, Т. кип. 205 С/

/16 мм рт. ст., Возвращают 2,87 г (13%) исходного диацетата. Выход ацетата эндоцис-бицикло (3,3,0)-октен-6-ола-2, считая на превращенный диацетат, составляет 56,7%, выход на загруженный равен 49%.

Пример 4. Эндо-quc-бицикло (3,3,0)октен-6-ола-2.

25 r ацетата эндо-quc-бицикло (3,3,0)-октен-6-ола-2 обрабатывают 250 мл 10%-ного раствора NaOH.

В смеси вода-метанол (1: 2) в течение

2 ч при 20 — 25 С, затем реакционную смесь нейтрализуют 15% -ным водным раствором

HCI и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором NaCI, сушат над Na2SO4, растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,82 r (95%) эндо -цис- бицикло(3,3,0)-октен- 6 - ола - 2, Т. кип. 56 С/2 мм рт. ст, п 4 1,5105, ИКспектр (v, см- ) 3360; ПМР-спектр (б, м. д., СС14): 1,22 — 2,82 м (7Н, 3 — СНр —, — СН вЂ” ), 3,03 м (1Н, — СН вЂ” ), 3,89 — 4,42 м (1Н, — СНОН), 4,28 с (1Н, ОН), 5,31—

5,68 м (2Н, СН = СН); масс-спектр (т/е/%):.

124 (117, М+), 106 (100), 91 (83), 78 (78,5), 67 (27,7), Пример 5. Эндо-quc-бицикло (3,3,0)-октен-6-ол-2.

17,25 r диацетата эндо-цис-6ицикло (3,3,0)-октен-6-ола-2 пиролизуют в описанJ

Способ получения эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октен-6-ола-2 с использованием щелочного гидролиза, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и

ЗО улучшения технологии процесса, диацетат эндо,эндо -цис- бицикло (3,3,0)- октандиола2,6 подвергают парциальному пиролизу путем пропускания его паров из испарителя снизу вверх через вертикально расположенную пустую кварцевую трубку в вакууме

14 — 38 мм рт, ст при 580 — 600 С с одновременным фр акционированием пиролизата, возвратом непиролизованного диацетата в испаритель, отгонкой образующегося при

4О этом ацетата эндо-цис-бицикло (3,3,0)-октен6-ола-2 и последующим его гидролизом в водно-метанольном растворе едкого натра.

45 бО бб ной выше установке при 600 С и 38 мм рт. ст. После окончания пиролиза установку промывают 50 мл пентана, смывы объединяют с пиролизатом, нейтрализуют

50%-ным водным раствором NaOH, добавляют 125 мл 10%-ного раствора NaOH в смеси вода-метанол (1: 2) и выдерживают

2 ч при 25 С. Затем реакционную смесь нейтрализуют 15%-ным водным раствором

HCl (40 мл), добавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором NaCI, сушат над Na2SO4, растворитель упаривают на роторном испарителе, остаток перегоняют в вакууме. Получают 5,72 г (61%) эндо-цисбицикло. (3,3,0)-октен-6-ола-2, Т. кип. 96—

98 С/20 мм, n Ð4 1,5120.

Предложенный способ при более высоком выходе не требует использования токсичных реагентов и позволяет получать целевой продукт с достаточной степенью чистоты обычной вакуумной перегонкой.

Формула изобретения

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Cyclisation oxyd ante du cis, cis

Cyclooctadiene-1,5, М. Julia, Е. Colomer, An.

guim., 67, 199 — 206 (1971).

2. Transannular Cyclization of Cycloocta1,5-diene Induced by Thallium (Ш)

Trifluoracetate» Y. Yamada и др., Tetrahedron Sett., 2407 — 2408 (1977) — прототип.

3. «Conversion of Cycloocta-1,5-diene

into 2,6-Diacetoxy bicyclo (3,3,0) ocfane by

Palladium (II) chloride — Lend Tetra — Acetate in acetic acid; Х-Ray Determination of

Structure of the Product», R. М. Henry и др.

Chem. Comm., 112 — 113 (1974).

780428

»

Составитель В. Хохлов

Редактор П. Горькова Техред И. Заболотнова Корректор С, Файн

Заказ 384 274 Изд. 4 131 Тираж 448 Подписное

HIIO «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил, пред, «Патент>