Способ получения производных бензопирана или их солей
! „ о,,и
О П И C A Й- И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советскик
Социалистических
Республик
< !784771
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 31. 08. 77 (21) 2517660/23-04 (23) Приоритет— (32) 31. 08, 76 (31) 75688 (33) Люксембург
Опубликовано 3Q11.80. Бюллетень ¹ 44
Дата опубликования описания 02,12.80 (51)М. Кл.З
С 07 D 311/04 //
А 61 К 31/365
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК547.814. .07(088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Пиер Джорджо Феррини (Швейцария) Иностранная фирма
"Циба-Гейги АГ" (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Ri3 -01
Ц,! !
R -С- Y
Изобретение относится к способу получения новых химических соединений новых производных бензопирана формулы I
R - С вЂ” N - rh х> т где R — карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, группа формулы
0 R 0
С - ! — Ph x 10 оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил, Ph — 1,2-фенилен, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой или оксигруппой, 15
Х вЂ” группа формулы -СО-CR„-ÑRäгде R„ — атом водорода, метил, фенил, пиридил или низший алканоил
R — атом водорода, низший алкил, оксигруппа или пиридил или 20
R< и Rд образуют вместе тетраметилен;
R — атом водорода или низший J алкил, или их солей. 25
Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, например противоаллергической активностью.
Способ основан на известной в органической химии реакции взаимодей- 30 ствия амина, например анилина, с щавелевой кислотой или ее производным (1) Целью изобретения является получение новых производных бензопирана, обладающих фармакологическим действием.
Эта цель достигается тем, что соединения формулы II где R3, Ph и Х имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы III
1 где R — карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, хлоркарбонил, оксиметил, низший алкоксиметил нли низший алканолоксиметил;
Y — оксигруппа, низшая алкоксигруппа или атом галогена, или с его солью, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли и/или в случае, когда !! — оксиметил. Выделяют целевой продукт в cv Соли соединений общей формулы tt представляют собой, например, такие гидрогалогениды, как гидрохлориды этих соединений, кроме того, соли со щавелевой кислотой или моноэфиром, или моноамидом этой кислоты. Соединениями формулы ill являются, в частности, щавелевая кислота, симметричные диэфиры или монозфиры щавелевой кислоты, а также в соответствующем случае этерифицированные галогенангидриды щавелевой кислоты, дигалойдангидрид щавельной кислоты, гликолевая кислота или алкоксиуксусная кислота. Взаимодействие соединения формулы ll с эфирохлоридом щавелевой кислоты проводят предпочтительно в присутствии такого конденсирующего средства, которое обладает основными свойствами как третичные органические азотсодержащие основания, например триэтиламин или пиридин, или гидроокисиили карбонат щелочных металлов, на- 25 пример гидроокись натрия или гидроокись калия, или при взаимодействии с щавелевой кислотой в присутствии такого конденсирующего средства, которое вызывает дегидратацию первично g образующейся аммонийной соли, как присоединяющее воду средство, например,. дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии такого изонитрила, как «ретичный бутилизонитрил, или минеральной кислоты, например хлористоводородной кислоты, или ангидрида кислоты. Процесс предпочтительно проводят в среде инертного органического растворителя, в качестве которого преимущественно применяют такие инертные полярные растворители, как N,И-диалкиламид, например -N,N-диметилформамид или й,N-диметилацетамид. Взаимодействие соединения формулы ll c со- 4< единением формулы 111, где R" — карбоксигруппа, низший алкоксиметил или оксиметил и Y — оксигруппа, предпочтительно проводят при 130-160 С. Пример 1. 35 г 7-амино-4-ме- gO тилкумарина и 24,5 триэтиламина помещают в 400 мл диметилформамида. К приготовленной смеси в течение 15 мин прибавляют по каплям раствор, содержау ий 29,5 г монометилового эфира хлЬрангидрида щавелевой кислоты в 100 мл диметилформамида. Реакционную температуру поддерживают на уровне 35ОС посредством внешнего охлаждения. Окрашенную в желтый цвет вязкую суспенэию перемешивают в течение ночи 60 при .комнатной температуре и непосредственно после этого выливают в 2 л ледяной воды. Суспензию отфильтровывают на нутче, после чего полученный осадок перекристаллизовывают из ацетона. В результате получают 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин; т.пл. 248-51 С. Пример 2. 13,2 г 7-амино-4,6-диметилкумарина и 7 г триэтиламина помещают в 250 мл диметилформамида и приготовленную смесь нагревают до 45 С; Почти все переходит в раствор. После этого к смеcè прибавляют по каплям 9,5 г монометилового эфира хлорангидрида щавелевой кислоты в 100 мл диметилформамида. Температуру внутри реакционной смеси поддерживают ниже 45 С посредством внешнего охлаждения реакционного сосуда. В начале прибавления по каплям указанного раствора все переходит в раствор, затем в осадок выделяется небольшое количество твердого вещества.Полученную суспензик перемешивают в TF evve ночи при комнатной температуре. Непосредственно после -того от реакционной смеси отгоняют в вакууме диметилформамид, полученный остаток разбавляют водой и затем производят экстрагирование хлороформом. Хлороформную фазу отделяют, промывают водой, сушат над безводньъ сернокисльм натрием и затем упаривают в вакууме досуха. В результате получают неочищенный 4,6-диметил-7-метоксиоксалиламинокумарин; т. пл. 222-225ОС после герекристаллизации из хлороформа. Пример 3. Аналогичным способом, как описано в примерах 1 и 2 можно получать при использовании в качестве исходного вещества 8,7 г 7-амино-4-метилкумарина 7-этоксиэксалиламино-4-метилкумарин; т.пл. ; 8-220 C. Пример 4. 10,5 г 7-амино-4--.:::етилкумарина растворяют в 6 г триэтиламина и 70 мл диметилформамида и при охлаждении реакционного сосуда :.-:звне к приготовленному раствору прибавляют по каплям при перемешивании 3,=" г оксалилхлорида. Реакционную ..ассу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают ее в ледяную воду, подкисляют 2н раствором соляной кислоты до рН 5,6, после чего производят фильтрование на нутче. Полученный кристаллический продукт суспендируют в этиловом спирте, обрабатывают при нагревании, после чего продукт отфильтровывают на нутче. В результате получают 4-метил-7-(4-метилкумарин-7)-аминооксалиламинокумарин. Этот продукт еще раз обрабатывают диметилформамидом и вновь фильтруют. Полученный продукт плавится при температуре выше 300 С. Пример 5. Аналогичным образом, как описано в примерах 1 и 2, применяя в качестве исходного соединения 6 г 7-амина-З-фенилкумарина, можно получать 7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарина; т.пл. 250-252 C. о 784771 кислоты. После завершения прибавления по каплям указанной смеси ледяную баню удаляют и реакционную смесь 40 перемешивают при комнатной температуре. Как только температура реакционной смеси достигала 20 С ее выливают в 1200 мл ледяной воды, после чего фильтрованием на нутче отделяют 4 выделившийся в осадок продукт. В результате получают смесь, состоящую из б-нитро- и 8-нитро-Р-метилумбеллиферона, т.пл. 223-229 С. Эту смесь нагревают в ацетоне с 123,9 r йодисто того метила в присутствии 139,6 г углекислого калия, причем нагревают в течение 19 ч при температуре кипе= ния реакционной смеси с обратным холодильником. Затем от реакционной смеси отгоняют в вакууме ацетон и 5 полученный после упаривания остаток смешивают с 400 мл воды. Нерастворивче. В результате получают 8-нитро-7-метокси-4-метилкумарин; т.пл. 233ОС. щ Из фильтрата посредством подкисления концентрированной кислотой получают однородный 6-нитро-р-метилумбеллифе рон; т.пл. 243 С. Из 8-нитро-7-метокси-4-метилкумаИсходный материал получают следующим образом. При нагревании растворяют 40 г 2-метокСи-4-ацетиламинобензальдегида и 223,2 r бензилцианида в 525 мл этадола. Затем к приготовленному растВору при температуре 30-35 С, прибавляют по каплям смесь 19,7 мл 50%ього раствора гидроокиси калия и 105 мл этанола. После перемешивания в течение 30 мин при температуре 4045ОС реакционную смесь выдерживают в течение ночи. Затем реакционный раствор разбавляют водой, этиловый спирт отгоняют в вакууме и водную фа зу тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром. Высушенный эфирный раствор упаривают в вакууме досуха и непосредственно после этого полученный в виде остатка маслообразный продукт подвергают перегонке в вакууме при 0,1 мм рт.ст. Нитрил- -вменил-2-метокси-4-ацетиламинокоричной кислоты перегоняют при температуре 62 С. 63 г нитрил-с(-фенил-2-метокси-4-ацетиламиноокоричной кислоты растворяют в 500 мл горячего толуола. При охлаждении до 50 С вновь выделяется в о< .адок некоторое коли .ество нитрила.Затем по порциям 6 раз к массе прибавляют 150 г хлористого алюминия, причем внутреннюю температуру реакциончой смеси повышают до 68 С. Окращенную в темно-зеленый цвет смесь выдерживакт ь течение 6 ч при 80 С.Непосредственно после этого реакционную массу выливают в смесь из 300 г льда и 100 мл концентрированной соляной кислоты, затем в вакууме отгоняют толуол, выделившийся в осадок продукт отфильтровывают на нутче, смешивают с 700 мл 85%-ной уксусной кислоты и 120 мл концентрированной соляной кислоты, после чего смесь выдерживают в течение ночи при температуре кипения. Выделившийся в осадок после охлаждения кристаллический 7-амино-3-фенилкумарин отфильтровывают на нутче, после чего его перекристаллизовывают из =меси этилового спирта и этилового эфира уксусной кислоты. Температура плавления полученного продукта составляет 205-208 С. Пример б. Аналогичным путем, как описано в примерах 1 и 2, при применении в качестве исходного вещества 24,2 г 7-этиламино-4-метилкумарина, можно получать N-этил-7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин; т.пл. 136-138 С. Применяемый в качестве исходного материала 7-этиламино-4-метилкумарин получают из 50 г 3-этиламинофенола в результате нагревания в течение 12 ч с 55,5 r ацетоуксусного эфира и 39,7 r хлористого цинка в 190 мл этилового спирта при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. 35 С целью обработки реакционную смесь выливают в 3000 мл воды в течение 2 ч перемешивают, после чего полученный 7-этиламино-4-метилкумарин отфильтровывают на нутче. После перекристаллизации из этилового спирта продукт имеет т.пл. 154-155 С. Пример 7. Аналогичным путем У описанным в примерах 1 и 2, при применении в качестве исходного вещества 10,6 г 7-метиламино-4-метилкумарина получают М-метил-7-метоксиокса.лиламино-4-метилкумарин; т.пл 164165 С. Исходный материал получают из 67,4 г 3-метиламинофенола по аналогии со способом, описанным в примере 7 для получения 7-этиламино-4-метилкумарина. 7-метиламино-4-метилкумарин; т.пл. 193-194 С. Пример 8. Аналогично описанному в примерах 1 и 2 пособу, применяя в качестве исходного соединения 9,7 г 8-амино-7-метокси-4-метилкумарина, можно получать 8-метоксиоксалиламино-7-метокси-4-метилкумарин, т.пл. 228-229 С. Исходный материал получают следующим образом. При охлаждении реакционного сосуда извне (температура внутриреакционной смеси была ниже 5 С) к раствору 45,5 г р -метилумбеллиферона в 100 мл концентрированной серной кислоты медленно, по каплям прибавляют смесь из 16,3 мл 65%-ной азотной кислоты и 17 мл концентрированной серной шийся материал отфильтровывают на нутрина посредством восстановления нитро784771 группы гипосульфитом натрия получают 8-амино-7-метокси-4-метилкумарин; т.пл. 152-155 С. Пример 9. По аналогии со способом, описанным в примерах 1 и 2, кроме того, можно получить при применении в качестве исходного вещества 6-амино-(Ь-метилумбеллиферрона (получЕн посредством восстановления нитрогруппы) 6-метоксиоксалиламино-7-окси-4-метилкумарин; т.пл. выше 270ОС.. 16 Пример 10. Аналогично описанному в примерах 1-2 способу можно еще получить 4,6-диметил-7-оксалоаминокумарин; т.пл. 250-251 С (= разложением), 7-метоксиоксалиламино-3,4-тетраметиленкумарин; т.пл. 231232 С и 7-оксалоамино-3,4-тетраметио ленкумарин, моногидрат; т.пл. 235ОC (c разложением}. Пример 11. Аналогично описанным в примерах 1-2 способам при 20 использовании в качестве исходного вещества 12 г 2,3-диметил-б-амино-4-оксо-4Н-1-бензопирана получают 2,3-диметил-б-метоксиоксалиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. 242- 2 244о Исходный материал получают следующим образом. К 100 г этилового эфира 2-метилацетоуксусной кислоты и 100 г фенола в 300 мл толуола прибавляют при перемешивании 150 г пятиокиси фосфора. После кратковременного нагревания до 40 С начинается экзотермическая реакция, причем внутриреакционная тем= пература повышается до 40 С. Затем реакционную массу нагревают еще в течение 2 ч до температуры внутри реакционной смеси приблизительно 100 С, после чего массу немного охлаждают (приблизительно 80 С) и после 40 добавления еще 100 r фенола и 100 г пятиокиси фосфора продолжают нагревание еще в течение 2 ч до 100 С. Реакционную смесь разбавляют 300 мл толуола и еще горячую массу выливают в 1500 мл ледяной воды. Посредством прибавления концентрированного раствора гидроокиси натрия подщелачивают и затем насыщают поваренной солью. Затем массу энергично перемешивают в течение 45 мин, органическую фазу отделяют промывают 400 мл 2 н. раст1 вора гидроокиси натрия и затем 600 мл насыщенного раствора поваренной соли . сушат и упаривают досуха. Получейный н виде остатка маслообразный продукт подвергают фракционной перегонке в вакууме, причем собирают фракцию, перегоняющуюся при 1701 С (113 мм рт.ст.}, после чего продукт перекристаллизовынают из смеси изопропилового спирта и петролейнсго эфира. Полученный 2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. 91-3 С, нитрованием в 70 мл концентрированной серной кислоты при температуре ниже 5 С б, 9 мл дымящейся азотной кислоты и полученный указанным способом б-нитро-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран восстанавливают н диметилформамиде водородом в присутствии никеля Ренея. Полученный таким образом б-амино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран плавится при 202 204оС Пример 12. Аналогично описанному в примерах 1 и 2 способу при применении в качестве исходного вещества. 17,2 г 7-амино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопирана получают 7-метоксиоксалиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н вЂ” 1-бензопиран; т.пл. 228-229 С, Исходный материал получают следующим образсэм. 30 г 2-окси-4-ацетиламинопропиофенона нагревают с 14,3 г безводного уксусного натрия в 25,5 мл ангидрида уксусной кислоты н течение б ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, после чего горячую суспензию выливают в воду со льдом, перемешивают в течение 30 мин и затем фильтруют на нутче. 7-Ацетиламино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопиран плавится при 259-261 С. Омыление до получения 7-амино-2,3-диметил-4-оксо-4Н-1-бензопирана,точка пл. которого составляет 224-226ОС, производят посредством нагревания в течение 90 мин при температуре кипения реакционной смеси в концентрированной соляной кислоте. П. р и м е р 13. Аналогично описанному в примерах 1 и 2 способу г ри применении в качестве исходного материала 11 г 7-амино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопирана получают . -метоксиоксалиламино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. ро 2 5.7 Исходный материал получают следующим образом. 35 г 2-окси-4-ацетиламинопропиофенона, 23,.8 г хлористого бензола и .69,i r углекислого калия нагревают в. 3800 мл ацетона в течение 8 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем от реакционной смеси отгоняют в вакууме ацетон и остаток смешинают с 1200 мл воды. Массу тщательно перемешивают, нерастноренный продукт отфильтровывают на нутче, промывают последовательно 5Ъ-ным раствором гидроокиси натрия и водой, и высушивают в вакууме. Затем полученный материал нагренают с 420 мл насыщенного метанольного раствора хлористого водорода в течение 1 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют метиловый спирт н вакууме и полученный остаток смешивают с концентрированным раствором аммиака. Выделившийся в осадок 784771 продукт отфильтровывают на нутче,обрабатывают толуолом и отфильтровывали оставшийся в нерастворенном состоянии 7-амино-2-фенил-3-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. 204-206 С. Пример 14. 8,7 r 7-амино-4 -метилкумарина перемешивают в атмосфере азота в круглодонной колбе с 7,6 г гликолевой кислоты при температуре масляной бани 150-160 С. Приблизительно через 30 мин реакционная масса выкристаллизовывается. Ее разбавляют водой, продукт отфильтровывают на нутче, после чего перекристаллизовывают из 200 мл диметилформамида и 100 мл этилового спирта. В результате получают 7-ок- 35 сиацетамидо-4-метилкумарин; т.пл. 253-254 С. Пример 15. 5,05 г 7-амино-4-метилкумарина перемешивают вместе с 5,55 r метоксиуксусной кислоты 20 и нагревают в течение 35 мин в атмосфере азота до 160 С. Дают остыть, затем растирают с водой и перекрис-. таллизовывают из 125 мл диметилформамида и 75 мл метанола. Получают 7-метоксиацетиламино-4-метилкумарин; т.пл. 248-251 С. Пример 16. В 10 мл зтанола растворяют 0,1 г натрия. Полученный раствор метанолата натрия разбавляют 250 мл диметилформамида и при- ЗО бавляют к нему 4,9 г 7-амино-4-метилкумарина. Перемешивают при температуре 40 С до растворения и затем добавляют 4,5 r диэтилового эфира щавелевой кислоты, перемешивают еще 35 3 ч при 25 С, выливают в 1000 мл ледяной воды, отсасывают и перекристаллизовывают из ацетона. Получают 7-этоксиоксалиламино -4-метилкумарину т.пл. 219-220 С. Пример 17. 2,3 г 7-оксиацетиламино-4-метилкумарина раство- . ряют в 40 мл пиридина при слабом нагревании. Затем осторожно добавля- 4 ют 40 мл ацетангидрида. Перемешивают 5 с половиной часов при комнатной температуре, выливают в 400 мл ледяной воды, отсасывают и перекристаллизовывают из диметилформамида/этанола. 0 Получают 7-ацетоксиацетиламино-4-метилкумарин, т.пл. 264-266ОС. Пример 18. Аналогичным образом, как описано в примерах 1-17, можно получать следующие соединениями 4-метил-7-оксалоаминокумарин; т.плЛ 236-238 С и его натриевую соль (т.пл. выше ЗОООС); 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин; т.пл. 233 С; N-этил-7-оксалоамино-4-метилкума- Щ рин; т.пл. 142 С; Н-метил-7-оксалоамино-4-метилкумарин; т. пл . 162-164 С; 7-окси-4-метил-7-оксалоаминокумарин; т.пл. выше 270 С; 65 б-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 239-241 С; 2,3-диметил-б-оксалоамино-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. выше 260 С; 8-метоксиоксалиламинокумарин, т.пл. 222-223ос; 3-метил-7-оксалоамино-2-фенил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; т.пл. 243 С; 3,4-диметил-7-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 258-260оС 6-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 239-241 С; 3-ацетил-4-окси-7-метоксиоксалиламинокумарин; т.пл. 205-206 С; 7-метокси-4-метил-8--оксалоаминокумарин; т.пл. 214 С; б-метоксиоксалиламино-3- 2-пиридил)-кумарин; т.пл. 240-242 С; 7-метокси-8-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин; т.пл. 216 С; б-оксалоаминокумарин, гидрат; т.пл. 249 С (с разложением). Пример 19. 8,7 r 7-амино-4-метилкумарина перемешивают в круглодонной колбе в атмосфере азота вместе с 7,6 r гликолевой кислоты при температуре масляной бани от 150 до 160оС. Приблизительно через 30 мин реакционная масса становится кристаллической Разбавляют.водой, отсасывают на нутче и перекристаллмэовывают из 200 мя дяиетилфориаиида и 100 мл этанола. Получают 7-окси-ацвтамидо-4-метилкумарин; х.пл. 253"254 С. Пример 20. 17,5 r 7-амино-4-метилкумарина суспендируют— 100 мл дифенилового эфира, прибавляют 9,0 г щавелевой кислоты и нагревают в атмосфере азота 30 мин до 150-160оС. После охлаждения сильно концентрируют под уменьшенным давлением, смешивают с водой и отсасывают на нутче. Сырой продукт экстрагируют 5%-ным воднъич раствором триэтаноламина и экстракт подкисляют 2 н. соляной кислотой. 7-Оксалоамино-4-метилкумарин выделяется в виде кристаллов. Его отсасывают и перекристаллиэовывают из ацетона. Продукт плавится при 236-238 С (с разложением). Соли соединений общей формулы l, в которой R,Я., и/или R означают карбоксигруппу представляют собой соли с основаниями, в первую очередь применяемые в фармацевтике соли, как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например натриевые калиевые, магниевые или кальциевые соли, далее аммонийные соли с аммиаком или с такими аминами, как низшие алкиламины или оксиниэшие алкиламины, например триэтиламины, триметиламин или ди- или три-(2-оксизтил)-амин. Соединения формулы обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они обладают противоаллергическим действием, которое в случае крыс проявляется при дозах 784771 12 приблизительно от 1 до 100 мг/кг при введении через рот при проведении теста на пассивную кожную анафилаксию (РСА-реакция). Кроме того, они вызы,вают торможение иммунологически ин дукцированного освобождения гистамина, например из брюшинных клеток инфестированных в пробирке крыс. Далее они обладают большой активностью в различных моделях по сжатию бронхов, как это может быть показано, например в дозах, приблизительно от 1 до 3 мг/кг внутривенно на вызванном антителами 1 г сжатии бронхов крыс и в дозах, примерно менее 1 мг/кг внутривенно на вызванном антителами 1 E ;-..атии бронхов морских 15 свинок. По этой причине соответствующие настоящему изобретению соединения могут находить применение в качестве замедлителей аллергических реакций, например, при лечении и про- yg филактике таких аллергических =аболеваний, как астма, а именно как вызванная внешними факторами астма, так и врожденная астма и при лечении таких аллергических заболеваний как сенная лихорадка, воспаление конъюктивы, крапивная лихорадка и экзема. Пример 21. 12,3 r 4-метил-7-оксалоаминокумарина суспендируют в 500 мл метанола. К этому прибавляют 7,5 r триэтаноламина и кипятят 3() пока не образуется прозрачный раствбр. Этот раствор концентрируют в вакууме. Выпавшая триэтаноламмониевая соль 4-метил-7-оксалоаминокумарина плавится при 141-142 С. 35 Пример 22. 3 г 7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарина растворяют путем нагревания в 30 мл диметилформамида и прибавляют 10,2 мл обычного раствора едкого натра. К образовавшейся суспензии прибавляют 50 мл воды и перемешивают в течение ночи. Полученную таким образом соль натрия 7-метоксиоксалиламино-3-фенилкумарина промывают на нутче дополнительно промывают и высушивают . Она плао вится при температуре выше 270 С. Пример 23. 15,2 r гликолевой кислоты перемешивают с 23,7 г 7-амино-3-фенилкумарина и нагревают до 180 С в атоме азота. Затем слабо обезгаживают. Реакционную смесь схлаждают и прибавляют небольшого количества воды. Кристаллизация начийается охлаждением и крацованием. Вспученные таким образом кристаллы ,перекристаллизовывают из метанола,/ хлороформа (1:1). 7-Оксиацетамидо-3-фенилкумарин плавится при 232-234 С. Пример 24. Таблетки, содержащие 0,1 г 7-оксалоамино-4-метил- ф() кумарина, получают следующим образом. Состав (для 1000 таблеток), г: 7-Оксалоамино-4-метилкумарин 100 Лактоза 60 65 Пшеничный крахмал Коллоидальная кремневая кислота Стеарат магния Тальк Вода 12 Нужное количество Аналогичным способом также могут быть получены таблетки, содержащие по 100 мг одного из указанных в примерах 1 и 2 соединений общей формулы H p и м е р 25. Пригодный для ингаляции, гриблизительно 2%-ный водный раствор соответствующего настоящему изобретению биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме соли, получают при следующем составе. Состав, мг: Биологически активное вещество, например 4-метил-7-оксалоаминокумарин 2000 Стабилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты Консервирующее средство, например бензалконийхлорида 10 Вода свежедистиллированная До 100 Получение Биологически активное вещество при добавлении эквимолекулярногс количества 2 н. раствора едкого натра растворяют в свежедистил лированной воде. Затем к раствору прибавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный. раствор дополняют до 100 мл, наливают в бутылки и бутылки плоzHo закупоривают. 7-Оксалоамино-4-метилку арин смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидальной кремневой кислотой, и полученную смесь просеивают через сито. Другую часть пшеничного крахмала превращают в клейстер с пятикратным копичеством воды на водяной бане и укаэанную выше порошкообразную смесь перемешивают с приготовленным клейстером до тех пор, пока не образовалась пластичная масса. Пластичную массу продавливают через ситок с отверстиями примерно в 3 мм, высушивают и сухой гранулированный материал еще раз просеивают через сито. Затем к материалу примешивают оставшуюся часть пшеничного крахмала, тальк и стеарат магния, после чего из полученной смеси прессуют таблетки по 0,25 г (с оискои для разламывания). 13 784771 Пример 26. Пригодный для ингаляции приблизительно 2Ъ-ный раствор соответствующего настоящему изобретению биологически активного вещества, растворимого в воде в свободной форме или в форме натриевой соли, получают при следующем составе, мг: Биологически активное вещество, например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин натриевой соли 2000 Стабилизатор, например динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты Консервирующее средство, например бензалконийхлорид 10 Вода свежедистиллированная До 100 Получение. Биологически активное вещество растворяют в свежедистиллированной воде. Затем к приготовленно- 2О му раствору прибавляют стабилизатор и консервирующее средство. После полного растворения всех компонентов полученный раствор доводят до 100 мл, наливают в бутылку и бутылку плотно закупоривают. Аналогичным способом также получают 2%-ные растворы для ингаляции, содержащие другие соединения одного иэ примеров 1-19 в качестве биологически активного вещества. Пример 27. Пригодный для инсуффляции капсулы, содержащие при- Я мерно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного вещества, получают например, при следующем составе, r: Биологически активное ве46 щество, например 7-метоксиоксалиламино-4-метилкумарин 25 Лактоэа тонко перемолотая 25 Получение. Биологически активное вещество и лактозч тщательно переме- 45 шивают. Затем полученный порошок про,сеивают и порциями по 50 мг помещают в 100 желатиновых капсул. Аналогичным способом могут быть .также получены капсулы для инсуффля,ции, содержащие соединения, соответствующие одному из примеров 2, 4, 5, 11 и 13. Пример ?8. Пригодные для 55 инсуффляции капсулы, содержащие приблизительно 25 мг соответствующего изобретению биологически активного вещества, могут быть получены, например, при следующем составе, г: Биологически активное вещество, например 3,4-диметил-7-оксалоаминокумарин 25 Лактоза тонко яеремолотая 25 Получение. Биологически активное вещество и лактозу тщательно перемешивали. Затем полученный порошок просеивали и порциями по 50 мг помещали в 1000 желатиновых капсул. Аналогичным способом могут быть получены также капсулы для инсуффляции, содержащие другие соединения, соответствующие одному из примеров 1-18. Формула изобретения 1. Способ получения производных бензопирана общей формулы 1 1 R3 R-С-N-Ph — Х р где R — карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, группа формулы 3 55 -С-й-Р! — Х оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил, Ph — 1,2-фенилен, незамещенный или замещенный низшим алкилом или низшей алкоксигруппой; Х вЂ” группа формулы -СО-Сй -CR где R атом водорода, метил, фенйл, пиридйл или низший алканоил и и — атом водорода, низший алкил, оксигруппа или пиридил, или R и и образуют вместе тетраметилен, а R — атом водорода или низший.алЪ кил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й-с я тем, что соединение общей формулы !! R9 Н-И-РЬ Х где R>, РЬ и Х имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы lll R "С-Y> I !! где R — карбоксигруппа, низший алкоксикарбонил, хлоркарбонил, оксиметил, низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил, и У вЂ” оксигруппа, низшая алкоксигруппа или атом галогена, или с его солью, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или в случае, когда R — оксиметил, выделяют в свободном виде или в виде соединения формулы I, где R низший алкоксиметил или низший алканоилоксиметил. 2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии органического растворителя. 3. Способ по пп.1 и 2,о т л и ч а ю шийсяя ттеемм,. что взаимбДействие с соединением формулы III, где и — низший алкоксикарбонил и У вЂ” ниэ шая алкоксигруппа или атом хлора, 15 784771 Составитель И. Дьяченко Редаккар .Л. Гераскмсва Техред д:Реверс Корректор и. Муся > Подписное Заказ 8594/67 Тираж 495 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 3-35, Раушская наб,, д. 4/5 Филиал ППП м1!атон т", г. ужгород, ул. Прос.ктная, 4 проводят в присутствии основного средства конденсации. 4. Способ по пп.1 и 2,о т л и ч а ю щ и и с я тем, что взаимоцей. ствие с соединением формулы III где R — карбоксигруппа, низший алкоксиметил или оксиметил, и У вЂ” оксигруппа, проводят при 130-160 С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Belsteins Handbuch "Der Organishen Chemiе", Вег)iп, 1929, т. XI7, с. 281.
